Chronická autoimunitná tyreoiditída a systémové ochorenia spojiva


Chronic autoimmune thyroiditis and connective tissue system diseases

Autoimmune thyroiditis is often related to non-specific autoimmune organ diseases such as Rheumatoid Arthritis, Sjögren’s syndrome, systemic sclerosis, Systemic Lupus Erythematosus or polymyalgia rheumatica. Etiology of autoimmune diseases has not been clearly discovered yet. In many aspects, mechanisms leading to organ-specific autoimmune diseases are identic with mechanisms causing organ-nonspecific autoimmune disease. In many cases genetic disposal combined with specific antigens can be seen. Another possible factor in terms of endogenesis is genus. External factors are important too, such as undergoing infection, stress situations, exposion to ultraviolet radiation. Authors of this work summarize facts about chronic autoimmune thyroiditis and system connective tissue disease. The most literature supports more frequent appearance of these diseases, while the thyroiditis can appear both in clinical form with typical symptoms and in subclinical form.

Key words:
chronic autoimmune thyroiditis – system connective tissue disease – subclinical hypothyreoism


Autoři: Ž. Macejová ;  K. Benhatchi ;  I. Lazúrová
Působiště autorů: I. interná klinika Lekárskej fakulty UPJŠ a FN L. Pasteura, Košice, Slovenská republika, prednosta prof. MUDr. Ivica Lazúrová, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2006; 52(9): 801-804
Kategorie: Přehledný referát

Souhrn

Autoimunitné tyreoidálne syndrómy sú často spojené so súčasným výskytom orgánovo-nešpecifických autoimunitných ochorení ako reumatoidná artritída, Sjögrenov syndróm, systémová skleróza, systémový lupus erythematosus a polymyalgia rheumatica. Etiológia autoimunitných ochorení k dnešnému dňu nebola jednoznačne objasnená. Mechanizmy vedúce k vzniku orgánovo-špecifickej autoimunitnej choroby sú v mnohom identické s mechanizmami, ktoré spôsobujú orgánovo-nešpecifické autoimunitné ochorenia. Často ide o genetickú predispozíciu spolu s asociáciou s určitými antigénmi HLA triedy. Ďalším možným endogénnym faktorom je pohlavie. Dôležité sú však aj vonkajšie vplyvy, medzi ktoré patrí prekonanie infekcie, stresové situácie, ÚV žiarenie. Autori podávajú súhrn literárnych údajov zaoberajúcich sa súčasným výskytom chronickej autoimunitnej tyreoiditídy a systémových ochorení spojiva. Väčšina literárnych údajov dokumentuje častejší výskyt týchto ochorení, pričom postihnutie štítnej žľazy môže prebiehať ako klinicky manifestné ochorenie, alebo ako subklinická forma ochorenia.

Kľúčové slová:
chronická autoimunitná tyreoiditída - systémové ochorenia spojiva - subklinická hypotyreóza

Úvod

Chronická autoimunitná tyreoiditída (AIT), nazývaná tiež Hashimotova tyreoiditída, je najčastejšie sa vyskytujúcim druhom tyreoiditídy [1] a je to ochorenie, ktoré je u ľudí najviac skúmané z hľadiska orgánovo špecifickej autoimunity. Je charakterizovaná difúznou lymfocytovou infiltráciou štítnej žľazy, prítomnosťou antityroidálnych protilátok v sére, klinickým nálezom strumy alebo atrofickej štítnej žľazy a tyroidálnou dysfunkciou rôzneho stupňa. Hoci patogenetické mechanizmy stále nie sú presne definované, imúnne postihnutie štítnej žľazy je demonštrované mnohými nálezmi vrátane včasnej aktivácie CD4 T-lymfocytov špecifických pre tyroidálny antigén, expresiou proteínov hlavného histokompatibilného komplexu MHC triedy II indukovanou interferónom γ a pod.

Autoimunitné tyreoidálne syndrómy sú často spojené s orgánovo-nešpecifickými autoimunitnými ochoreniami ako reumatoidná artritída (RA), Sjögrenov syndróm, systémová skleróza, systémový lupus erythematosus (SLE), polymyalgia rheumatica a polychondritída. Tieto choroby sa často spájajú a majú úzku väzbu na antigén HLA B8 a haplotypy DR3. Prítomnosť reumatoidného faktora a protilátok proti ds-DNA bývajú časté pri autoimunitnej tyreoiditíde. Vývoj autoimunitných chorôb štítnej žľazy sa zistil u pacientov s SLE, ktorý bol zároveň spojený s prítomnosťou protilátok proti štítnej žľaze. Na druhej strane sama Hashimotova tyreoiditída môže mať v klinickom obraze zápalovú polyartritídu, ktorá neodpovedá na substitučnú liečbu hormónmi štítnej žľazy [2].

V tab. 1 sú uvedené reumatické ochorenia s definovaným a možným vzťahom k AIT.

Tab. 1. Asociácia medzi reumatickými chorobami a AIT.
Asociácia medzi reumatickými chorobami a AIT.

Sjögrenov syndróm

Sjögrenov syndróm je pravdepodobne najčastejšia reumatická choroba spojená s AIT. V retrospektívnej štúdii u 218 chorých s AIT Gasches et al zistili, že 13,7 % malo jednu alebo viac autoimunitných chorôb, z ktorých najčastejší bol Sjögrenov syndróm a SLE [3]. Okrem toho sa v ďalšej štúdii zistilo, že pacienti s mnohopočetným autoimunitným syndrómom definovaným prítomnosťou najmenej dvoch autoimunitných chorôb mali najčastejšie ochorenie AIT (56-91 %) a na druhom mieste bol Sjögrenov syndróm [4].

Prejavy Sjögrenovho syndrómu možno nájsť asi u 24 % chorých s AIT, a to prevažne pri Graves-Basedovovej chorobe - až 20 %, AIT - 27 % a primárnom myxedéme - 29 %. Tieto údaje boli potvrdené viacerými autormi [5]. Punzi et al [6] sledovali frekvenciu tyroidálnych chorôb u 121 pacientov s primárnym Sjögrenovým syndrómom, u 74 pacientov s RA a u 404 kontrol. V porovnaní s kontrolami, pacienti so Sjögrenovým syndrómom mali najčastejšie antimikrozomálne protilátky (9 % vs 17,6 %, čo bolo štatisticky významné - P < 0,05). Obe skupiny - Sjögrenov syndróm a RA - mali signifikantne vyšší výskyt protilátok proti tyreoglobulínu (ATG), tj. 1 % vs 13,4 % a 10,9 %. V inej štúdii [7] autori vyšetrovali 53 pacientov s primárnym Sjögrenovým syndrómom, 30 s RA, 12 so sekundárnym Sjögrenovým syndrómom, a 53 kontrolných osôb. Nezistili signifikantné rozdiely vo výskyte ATG a TPO autoprotilátok medzi jednotlivými skupinami a kontrolným súborom. Iba dvaja pacienti so Sjögrenovým syndrómom mali klinickú hypotyreózu spojenú s AIT.

Viaceré ďalšie štúdie však potvrdili tesnejšie vzťahy medzi Sjögrenovým syndrómom a AIT, čo ukazuje na možnosť spoločného patogenetického mechanizmu. Významnú úlohu zohráva HLA B8 a DR3, čo podporuje vysoká frekvencia haplotypov u oboch ochorení. Vzťah medzi oboma chorobami je podľa niektorých autorov tak úzky, že v niektorých prípadoch je veľmi ťažké zistiť, či postihnutie očí a slinných žliaz pri Sjögrenovom syndróme reprezentuje extratyroidálne manifestácie AIT alebo naopak, či AIT by mohla byť extra-exokrinnou manifestáciou Sjögrenovho syndrómu.

Reumatoidná artritída

V minulosti sa dosť spochybňovala asociácia medzi RA a AIT, nedávne štúdie však tento vzťah dostatočne potvrdili. Silman et al [8] našli vysokú frekvenciu AIT a antityroidálnych autoprotilátok nielen u pacientov s RA, ale aj u ich príbuzných. 6 % pacientov malo ochorenie štítnej žľazy a 5 % mužov a 15 % žien malo pozitívne anti-TPO protilátky. V gréckej štúdii zo 101 chorých s RA malo až 12,9 % pozitívne autoprotilátky proti TPO, zatiaľ čo v kontrolnom súbore bol ich výskyt 8,6 % [9]. Nedávna štúdia z Brazílie u 25 pacientov s RA našla až u 32 % pacientov pozitivitu ATG a/alebo TPO a len v 4 % u kontrol [10].

Deighton et al zistili vyššiu prevalenciu RA u osôb s ochorením štítnej žľazy v porovnaní s osobami bez anamnézy tyroidálneho ochorenia [11]. V štúdii Prahalada sa zase zistilo, že príbuzní pacientov s juvenilnou RA mali najmenej v 12,6 % iné autoimunitné ochorenia, zatiaľ čo v kontrolnom súbore sa vyskytovali približne v 4 % [9]. Všetky tieto údaje podporujú asociáciu medzi RA a AIT, ktorá však nie je až taká tesná ako je to napr. pri SLE. Jedným z vysvetlení možného vzťahu medzi AIT a RA je prítomnosť polymorfizmu CTLA-4 génu pri RA, ktorý môže zodpovedať za prítomnosť AIT pri reumatoidnej artritíde.

Častejší výskyt tyreoidálnych dysfunkcií bol pozorovaný aj u pacientiek s ankylozujúcou spondylitídou (AS). Autori Lange et al [12] vo svojej práci vyšetrili 22 žien s ankylozujúcou spondylitídou (AS) a 22 zdravých žien. Pacientky s AS mali signifikantne vyšší titer antityreoidálnych protilátok, zväčšenie štítnej žľazy dokumentované USG vyšetrením a nižšie bazálne hodnoty fT4, fT3. Rovnaké pozorovania častejšieho výskytu antityreoidálnych protilátok a dysfunkcií štítnej žľazy zaznamenali ďalší autori aj pri psoriatickej artritíde [13].

Systémový lupus erythematodes

Hoci sa donedávna predpokladalo, že pri SLE je riziko AIT len malé alebo vôbec žiadne v porovnaní s kontrolnou populáciou, posledné štúdie však potvrdili, že asociácia uvedených ochorení je veľmi pravdepodobná. V štúdii Pyne a Isenberga [14] sa našla prevalencia hypotyreózy u SLE vyššia než v normálnej populácii , tj. 5,7 % v.s. 1 %. Pritom hypertyreóza nebola signifikantne častejšia. Chan et al [15] dokonca uvádzajú, že 13 % pacientov s SLE a 6,3 % pacientov s RA majú subklinickú hypotyreózu. Pozitivita TPO protilátok bola nájdená u 23,2 % pacientov s SLE a u 10,9 % pacientov s RA. Všetci pacienti boli ženského pohlavia.

Primárnym diagnostickým markerom pre SLE je stanovenie ANA, pričom ich nízke titre sú častým nálezom u osôb bez signifikantných reumatických ochorení a ich frekvencia stúpa s vekom. Vzťah medzi orgánovo špecifickou (AIT) a orgánovo nešpecifickou autoimunitou (SLE) je v súčasnosti predmetom intenzívneho výskumu. Hlavným predisponujúcim faktorom a možným mechanizmom tejto asociácie je pozitivita antigénu HLA DR3. V jednej zo štúdií až 51 % pacientov s SLE malo pozitívne anti-TPO a/alebo ATG-protilátky, zatiaľ čo v kontrolnej skupine ich malo len 27 % a dvojnásobný počet pacientov so SLE oproti kontrolnej skupine malo prítomnú subklinickú hypotyreózu [16].

V inej štúdii [9] u 300 pacientov s SLE sa vyskytovala hypotyreóza v 5,7 %, ale iba 1,7 % malo hypertyreózu, nebol však prítomný kontrolný súbor. Autori uvádzajú, že je vhodné odporúčať skríning ochorenia štítnej žľazy u pacientov s SLE.

Ďalším možným mechanizmom, ktorý sa v literatúre diskutuje, je vplyv zvýšených hladín prolaktínu (PRL), ktorý je častým nálezom pri SLE, rovnako ako aj u pacientov s RA. Vo viacerých štúdiách boli hladiny PRL signifikantne vyššie u chorých s RA a SLE než u kontrolnej skupiny [17,18]. Prítomnosť antityroidálnych protilátok v štúdii Kramera et al bola signifikantne vyššia u pacientov s hyperprolaktinémiou oproti chorým s normálnym PRL. Výsledky ukazujú na možnú asociáciu PRL a autoimunity [18]. Nie je však stále dostatok dôkazov o tom, že u pacientov s tyreopatiou a bez prejavov systémového ochorenia by bolo potrebné testovať výskyt ANA. Napriek tomu výskyt ANA u chorých s AIT je signifikantne vyšší oproti bežnej populácii. V štúdii Moritu et al [19] boli prítomné ANA u 26 % pacientov s AIT, zatiaľ čo v kontrolnej skupine boli prítomné iba v 8 %. Žiaden z uvedených pacientov však nemal prítomné protilátky proti dsDNA, ENA, SS-A a SS-B. Ďalšími častými protilátkami sú protilátky proti kardiolipínu, vyskytujúce sa pri primárnom antifosfolipidovom syndróme ako aj pri SLE. V štúdii Paggiho et al [20] boli nájdené až u 55 % chorých s AIT.

Sklerodermia

Štúdie Beckera a Gashesa [21,22] uvádzajú v súbore 506 a 218 chorých s AIT iba v jednom prípade výskyt sklerodermie, na základe čoho sa minimalizoval význam sledovania asociácie týchto dvoch ochorení. Avšak Kahl [23] v prospektívnej štúdii zistil, že až 23 % klinicky eutyreóznych pacientov so sklerodermiou mali abnormálne tyroidálne funkčné testy. Z nich bolo 10 % pacientov hypotyreóznych a z nich 4 mali pozitívne antityroidálne protilátky. Tieto nálezy podporila aj štúdia Gordona [24], ktorá našla u pacientov so sklerodermiou v 14 % fibrózu štítnej žľazy a v 25 % hypotyreózu. Mnohé ďalšie štúdie potvrdili častejšiu asociáciu sklerodermie a tyreopatií a ukazujú na zvýšenú frekvenciu klinickej a subklinickej hypotyreózy u chorých so sklerodermiou, čo by mohlo svedčiť pre ich spoločný autoimunitný pôvod. Týmto sa zaoberala talianska štúdia analyzujúca frekvenciu antityroidálnych protilátok a genetickú asociáciu s antigénmi HLA triedy II u 85 pacientov so sklerodermiou. Pozitivita ATG bola v 12 % a TPO v 19 %. Pacienti s anti-TPO protilátkami mali vyššiu frekvenciu výskytu HLA DR15 než pacienti bez protilátok, na základe čoho usudzujú, že HLA DR15 môže byť imunogénnym markerom pre tvorbu protilátok proti TPO [25].

Polymyalgia rheumatica a vaskulitídy

Hoci polymyalgia rheumatica (PMR) a veľkobunková arteritída (GCA) sú známe už niekoľko desiatok rokov, nie je stále známa ich potenciálna asociácia s AIT. Spomedzi 250 pacientov s AIT našli Dent a Edwards [26] 2,8 % pacientov s PMR a GCA. Nezistila sa teda vyššia prevalencia týchto ochorení než u bežnej populácie. Z hľadiska asociácie AIT s vaskulitídami sú doposiaľ publikované údaje len sporadické a nie sú dostačujúce na to, aby bol ujasnený vzťah medzi ochoreniami. Je potrebné však upozorniť na to, že niektoré séra pozitívne na antityroidálne protilátky dávajú skríženú reaktivitu na ANCA a taktiež môže byť prítomná skrížená reakcia medzi TPO a myeloperoxidázovou molekulou. Pri AIT boli popísané aj antifosfolipidové a antikardiolipínové protilátky, ale tieto sú zriedkavo spojené s pravým antifosfolipidovým syndrómom.

Záver

Etiológia autoimunitných ochorení k dnešnému dňu nebola jednoznačne objasnená. Mechanizmy vedúce k vzniku orgánovo-špecifickej autoimunitnej choroby sú v mnohom identické s mechanizmami, ktoré spôsobujú orgánovo-nešpecifické autoimunitné ochorenia. Často ide o genetickú predispozíciu spolu s asociáciou s určitými antigénmi HLA triedy. Ďalším možným endogénnym faktorom je pohlavie, autoimunitné ochorenia sa častejšie vyskytujú u žien. Dôvod vyššej prevalencie u žien nie je známy, no je veľmi pravdepodobné, že hormóny a iné pohlavné faktory zohrávajú dôležitú úlohu. Existuje pohlavný dimorfizmus imunitnej odpovede u žien a u mužov. Všeobecne možno povedať, že imunitný systém ľudského jedinca ženského pohlavia je komplikovanejší [27]. Existujú tiež údaje, že zdravé mladé ženy majú viac autoprotilátok ako zdraví mladí muži [28]. Dôležité sú však aj vonkajšie vplyvy, medzi ktoré patrí prekonanie infekcie, stresové situácie, ÚV žiarenie.

Literárne údaje svedčia o častejšom spojení autoimunitných tyreoidálnych syndrómov s orgánovo-nešpecifickými reumatickými autoimunitnými ochoreniami. V súčasnosti existujú tri základné hypotézy vysvetľujúce reumatické manifestácie pri autoimunitnej tyreoiditíde. Prvá hypotéza predpokladá existenciu spoločného autoantigénu, ktorý sa vyskytuje v tkanive štítnej žľazy ako aj v spojivovom tkanive. Druhá hypotéza sa zakladá na koexistencii autoimunitnej tyreoiditídy s niektorými systémovými chorobami spojiva v subklinickom štádiu. Tretia hypotéza sa zakladá na tzv. „pyramídovom efekte“ choroby. Pozorovania, že mnohé reumatické manifestácie sú spojené s prítomnosťou hyper- alebo hypotyreózou a že pacienti so subklinickou hypotyreózou majú tieto manifestácie menej často, viedli k názoru, že ide vo všeobecnosti o pozvoľný postup autoimunitného procesu. Táto teória predpokladá „pyramídový efekt“ autoimunitnej tyreoiditídy, kde pacienti prechádzajú miernou tyreoiditídou, cez subklinické štádium do manifestnej formy ochorenia.

MUDr. Želmíra Macejová, Ph.D.

www.medic.upjs.sk

e-mail: macejova@hotmail.com; macejova@central.medic.upjs.sk

Doručeno do redakce: 16. 2. 2006

Přijato po recenzi: 5. 5. 2006


Zdroje

1. Tajtáková M, Langer P, Fodor G et al. Epidemiological profile of thyroid volume and disorders in Slovakia. Vnitř Lék 2000; 46: 743-744.

2. Rovenský J, Payer J, Rybár I et al. Reumatologické prejavy u pacientov s endokrinnými chorobami. In: Rovenský J, Pavelka K. Klinická Reumatológia. Martin: Osveta 2000: 615-628.

3. Gashes F, Delaire L, Nadalon S et al. Fréquence des maladie auto-immunes chez 218 patients atteints de pathologie thyroidiennes auto-immunes. Rev Med Interne 1988; 19: 173-179.

4. Gordon T, Isemberg D. The endocrinologic associations of the autoimmune rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum 1987; 17: 58-70.

5. Coll J, Anglada J, Tomas S et al. High prevalance of subclinical Sjögrens syndrome features in patients with autoimmune thyroid disease. J Rheumatol 1997; 24: 1719-1724.

6. Punzi L, Michelotto M, Pianon M et al. Clinical, laboratory and immunogenetic aspects of arthritis associated with chronic lymfocytic thyroiditis. Clin Exp Rheumatol 1997; 15: 373-380.

7. Tunc R, Gonen MS, Acbay O et al. Autoimmune thyreoiditis and anti-thyreoid antibodies in primary Sjögren syndrome: a case-control study. Ann Rheum Dis 2004; 63: 575-577.

8. Silman AJ, Ollier WER, Bubel MA. Autoimmune thyroid disease and thyroid autoantibodies in rheumatoid arthritis patients and their families. Br J Rheumatol 1989; 28: 18-21.

9. Prahalad S, Shear ES, Thompson SD et al. Increased prevalence of familial autoimmunity in simplex and multiplex families with juvenile rhematoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 1851-1856.

10. Innocencio RM, Romaldini JH, Ward LS. Thyreoid autoantibodies in autoimmune disease. Medicina (B Aires) 2004; 64: 227-230.

11. Deighton CM, Fay A, Walker J. Rheumatoid arthritis in thyroid disease positive and negative same-sexed sibships. Br J Rheumatol 1992; 31: 13-17.

12. Lange U, Boss B, Teichmann J et al. Thyroid disorders in female patients with ankylosing spondylitis. Eur J Med Res 1999; 22: 468-474.

13. Bianchi G, Marchesini G, Zoli M et al. Thyroid involvement in chronic inflammatory rheumatological disorders. Clin Rheumatol 1993; 12: 479-484.

14. Pyne D, Isenberg DA. Autoimmune thyroid disease in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2002; 61: 70-72.

15. Chan AT, Al-Saffar Z, Bucknall RC. Thyroid disease in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 353-354.

16. Weetman AP, Walport M. The association of autoimmune thyroiditis with systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol 1987; 26: 359-361.

17. Macejová Ž, Nagyová I, Trejbal D et al. Vzťah medzi hodnotami prolaktínu a mierou funkčnej neschopnosti hodnotenej dotazníkom HAQ a pacientov s reumatoidnou artritídou. Vnitř Lék 2005; 51: 1260-1265.

18. Kramer CK, Tourinho TF, De Castro WP et al. Association between Systemic lupus erythematosus, Rheuamtoid Arthritis, hyperprolactinemia and thyroid autoantibodies. Archives of Medical Research 2005; 36: 54-58.

19. Morita S, Arima T, Matsuida M. Prevalence of nonthyroid specific autoantibodies in autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1203-1206.

20. Paggi A, Caccavo D, Ferri GM et al. Anti-cardiolipin antibodies in autoimmune thyroid diseases. Clin Endocrinol 1994; 40: 329-333.

21. Becker KL, Ferguson RH, McConahey WM. The connective tissue diseases and symptomes associated with Hashimoto´s thyroiditis. N Engl J Med 1963; 268: 277-280.

22. Gashes F, Delaire L, Nadalon S et al. Fréquence des maladies autoimmune chez 218 patients de pathologies thyroidienne autoimmunes. Ann Méd Int 1998; 19: 173-179.

23. Kahl LE, Medesger Jr TA, Klein I. Prospective evaluation of thyroid function in patients with systemic sclerosis (scleroderma). J Rheumatol 1998; 13: 103-107.

24. Gordon MB, Klein I, Dekker A et al. Thyroid disease in progressive systemic sclerosis: increased frequency of glandular fibrosis and hypothyroidism. Ann Intern Med 1981; 95: 431-435.

25. Molteni M, Barili M, Eisera N et al. Anti-thyroid antibodies in Italian scleroderma patients: association of anti-thyroid peroxidase (anti-TPO) antibodies with HLA-DR 15. Clin Exp Rheumatol 1997; 15: 529-534.

26. Dent RG, Edwards OM. Autoimmune thyroid disease and polymyalgia rheumatica-giant cell arteritis syndrome. Clin Endocrinol (Oxford) 1978; 9: 215-219.

27. Lahita RG. Sex hormones and the immune system - part 1, human data. Bailiers Clinical Rheumatology 1990; 4: 1-12.

28. Yadim G, Sarov B, Naggan L et al. Natural antibodies in the serum of healthy women, a five year follow-up. Clin Exp Immunol 1989; 75: 325-330.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 9

2006 Číslo 9

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se