Erektilní dysfunkce –  patofyziologické mechanizmy vzniku


Pathophysiology of erectile dysfunction

The aim of this article is to present an overview of the current opinions on the pathophysiology of erectile dysfunction. Advances in gene discovery have contributed greatly towards a working knowledge of smooth muscle relaxation/ contraction pathways. The understanding of the nitric oxide pathway has aided in advancing not only in the molecular understanding of the tumescence but also aided greatly in the therapy of erectile dysfunction. Multiple regulatory systems are involved in normal erectile function. Disruption of psychological, neurological, hormonal, vascular, and cavernosal factors, individually or in combination, can induce erectile dysfunction.

Key words:
erectile dysfunction, pathophysiology, signal pathways, regulatory mechanisms


Autoři: M. Petrík;  A. Čermák
Působiště autorů: Urologická klinika FN Brno a LF MU
Vyšlo v časopise: Urol List 2014; 12(1): 6-10

Souhrn

Cílem tohoto sdělení je prezentovat přehled současných názorů na patofyziologii erektilní dysfunkce. Pokroky v objevování funkce jednotlivých genů přispěly k porozumění fyziologie relaxace a kontrakce hladkého svalstva. Pochopení funkce signální cesty oxidu dusnatého kromě objasnění fyziologie tumescence také posunulo možnosti terapie erektilní dysfunkce. Ve fyziologickém procesu erekce je zahrnuta celá řada regulačních mechanizmů. Porucha psychologických, neurologických, vaskulárních nebo kavernózních faktorů izolovaně nebo v kombinaci tak může vést k erektilní dysfunkci.

Klíčová slova:
erektilní dysfunkce, patofyziologie, signální cesty, regulační mechanizmy

Úvod

Erekce byla odjakživa považována za jakési měřítko mužnosti. Její selhání má významný negativní dopad na kvalitu společného života muže a ženy. Rostoucí incidence erektilní dysfunkce (ED) v závislosti na věku byla zaznamenána již v roce 1948 [1]. Dle studie MMAS (The Massachusetts male aging study) postihuje ED téměř polovinu mužů ve věku 40– 70 let, přičemž procento postižených roste s věkem [2]. S moderním životním stylem a prodlužující se délkou života roste mezi pacienty požadavek na zachování sexuálních funkcí i ve vyšším věku. Jeho splnění může být ale vzhledem k velkému množství různých patologických vlivů působících současně mnohdy obtížné.

Definice

Erekce je definována jako neuro‑vaskulárně‑tkáňový fenomén pod hormonální kontrolou. Zahrnuje arteriální dilataci, dilataci hladkého trabekulárního svalstva a aktivaci korporálního venookluzního mechanizmu [3]. ED je definována jako neschopnost dosáhnout a udržet erekci dostatečnou k provedení uspokojivého sexuálního styku (obtíže by měly přetrvávat minimálně po dobu šesti měsíců) [4].

Již několik let pozorujeme, že kvalita erekce je také zrcadlem mužského zdraví. Dle Salonia et al může být závažnost ED, objektivně interpretované IIEF (international index of erectile function) dotazníkem, považována za spolehlivý znak zdravotního stavu jedince, a to nezávisle na její etiologii [5]. Seznam příčin způsobujících poruchu erekce představuje v podstatě výčet chorob, z nichž většinu známe jako nemoci civilizační. Při ED jde většinou o kombinaci několika faktorů, faktem ale zůstává, že přesný mechanizmus mnohých z nich zůstává dosud nejasný a vyžaduje další zkoumání.

Fyziologie erekce

Klíčovou roli v procesu erekce sehrává penilní erektilní tkáň, obzvláště hladká svalovina kavernozního tělesa, hladká svalovina arteriol a arteriální stěny. Tyto struktury jsou mimo erekci tonicky kontrahovány, umožňují perfuzi nutnou k nutrici. Arteriální přítok penisu zajišťuje arterie pudenda interna vedoucí na perineum přes Alcockův kanál spolu s nervy a rozděluje se na terminální větve. Toto anatomické uspořádání je potenciálním místem léze při kompresivních poraněních v oblasti hráze.

Inervace penisu se skládá z autonomní a somatické složky. Somatické nervy jsou primárně odpovědné za senzitivitu a inervaci ischiokavernózního a bulbospongiózního svalstva. Autonomní inervace formuje kavernózní nervy a reguluje neurovaskulární děje erekce. Parasympatickou inervaci genitální oblasti tvoří tzv. „nervi errigentes“ (původně z 2., 3. a 4. sakrálního míšního segmentu) a „nervi pudendales“. Parasympatikus vede hlavní excitační signál pro erektilní tkáň. Nervy se v pánevním plexu spojují s postganglionickými noradrenergními, noncholinergními nervovými vlákny a dále jako kavernózní nervy přecházejí do corpora cavernosa. Hlavním mediátorem tohoto systému je oxid dusnatý (NO). Ten vede k aktivaci guanylát cyklázy a stimuluje produkci cyklického guanosinu monofosfátu (cGMP), výsledkem je aktivace cGMP‑ proteinkinázy a následně relaxace hladké svaloviny. Sympatická inervace je přiváděna thorakolumbálními nervy a přes hypogastrické nervy se rozděluje do pánevního plexu. Tonus sympatiku vede ke zvýšenému tonu hladké svaloviny helicinních arterií a trabekul. Výsledná redukce arteriálního přítoku vede ke kolapsu lakunárních prostor a zvýšenému odtoku venózní krve. Kontrakce kavernózní hladké svaloviny jako odpověď na norepinefrin je umožněna alfa 1‑adrenergními receptory. Alfa 2‑adrenergní receptory na adrenergních nervech inhibují neurotransmisi a zajišťují samoregulační negativní zpětnou vazbu pro vylučovaný norepinefrin.

Rozlišujeme tzv. reflexní a psychogenní erekci. Obě ale fungují pravděpodobně synergicky. Reflexní erekce je následkem kožní iritace genitální oblasti. Následně jsou zasílány aferentní impulzy přes pudendální nervy a nervus dorsalis penis do S2– S4, na stejné úrovni vedou taktéž cesty eferentní. Psychogenní erekce vyžaduje kortikální aktivaci erektogenní cesty. Za erekci odpovídají pravý okcipitální lalok, pravý putamen a pravý temporální lalok, které jsou aktivované vizuálně evokovaným sexuálním vzrušením. Klíčovou roli sehrává hypotalamus a limbický systém. Inhibiční vliv má nucleus pontoglobularis a serotonin jako transmiter. Vzniklé signály jsou vedeny z mozku přes spinální centra k penisu. Dopaminergní a adrenergní receptory vykazují vliv pozitivní a serotoninergní receptory vliv negativní [7].

Následkem sexuální stimulace dochází k vyplavení neurotransmiterů z kavernózních nervů (NO), což má za následek relaxaci hladké svaloviny a následující procesy: 1. dilataci arteriol a arterií a následnou zvýšenou perfuzi penisem v systole a diastole; 2. plnění sinusoid přitékající krví; 3. komprese subtunikálního venulárního plexu mezi tunica albuginea a hladké trabekulární stěny vede k poklesu odtoku venózní krve (tento proces je známý jako korporální venookluzní mechanizmus); 4. natažení tuniky dle její kapacity vede k uzávěru emisárních vén mezi její vnitřní cirkulární a vnější longitudinální vrstvy, což má za následek další pokles odtoku venózní krve; 5. následný nárůst PO2 a intrakavernózního tlaku vede ke vztyčení penisu do plné erektilní fáze; 6. další nárůst tlaku s kontrakcí ischiokavernózního svalu (rigidní‑ erektilní fáze).

Během erekce je tlak v corpus spongiosum a glandu v porovnání s corpus cavernosum pouze třetinový. Při plné erektilní fázi částečná komprese hluboké dorzální a cirkumflexní cévy mezi Buckovu fascii a zvětšená corpora cavernosa přispívají ke glandulární tumescenci. V rigidní erektilní fázi ischiokavernózní a bulbokavernózní svaly komprimují spongiózní a penilní vény, tento mechanizmus vede dále k nárůstu tlaku v glandu a corpus spongiosum (schéma 1) [6,7].

Schéma 1. Přenos signálu na hladkou svalovinu penisu. Čerpáno a modifikováno dle [25].
Schéma 1. Přenos signálu na hladkou svalovinu penisu. Čerpáno a modifikováno dle [25].

Rozdělení příčin erektilní dysfunkce dle Pacíka a Holtgrewea [7]

  • vaskulogenní
  • neurogenní
  • endokrinní
  • diabetické
  • psychogenní
  • medikamentózní
  • ostatní

Vaskulogenní příčiny ED

Vaskulogenně podmíněné ED představují asi největší skupinu organických příčin.Dle ně­kte­rých dat dosahují až 75 %. Samotná hypertenze je spojená s vyšším rizikem ED, sama ale nemá za následek zhoršení erektilních funkcí. Ty jsou následkem jejích komplikací (ischemická choroba srdeční, arterioskleróza, poškození renálních funkcí atd.). Kardiovaskulární onemocnění a erektilní dysfunkce jsou obě následkem dysfunkce endotelu a sdílejí společné rizikové faktory jako hypertenze, hypercholesterolemie, diabetes a kouření [8]. Erektilní dysfunkce se v konečném důsledku projeví jako následek nerovnováhy mezi dostatečnou perfuzí (při ateroskleroticky/ traumaticky změněných cévách nebo následkem poklesu perfuzního tlaku při antihypertenzní terapii) a neschopností zadržet krev v kavernózních tělesech. Tyto mechanizmy tak prodlužují čas k dosažení maximální erekce a snižují rigiditu penisu [9].

Venookluzní dysfunkce může být výsledkem degenerativních změn tuniky, fibroelastických strukturálních alterací, insuficietní relaxace trabekukulárního hladkého svalstva a venózních shuntů. Degenerativní změny (Morbus Peyronie, věk, diabetes) nebo traumatické poranění tuniky může zhoršit kompresi subtunikálních a emisárních vén. Insuficience relaxace trabekulárního hladkého svalstva vede následkem strukturálních změn k nedostatečné expanzi sinusoid.

Strukturální změny jednotlivých penil­ních struktur ve vztahu k ED dle Campbell – Walsh Urology (schéma 2) [10]:

  1. nárůst vaskulární rezistence,
  2. zúžení lumina kavernózní arterie,
  3. zvýšení tonu hladkého svalstva,
  4. alterace draslíkových kanálů a gap junctions,
  5. snížení množství hladkého svalstva,
  6. fibróza erektilní tkáně,
  7. poškození venookluzního mechanizmu, zhoršení na endotelu závislé relaxace,
  8. alterace elastických a kolagenních vláken tuniky,
  9. změny neurotransmiterů, pokles nNOS a eNOS.

Schéma 2. Patofyziologie ED při kardiovaskulárních onemocněních. Čerpáno a modifikováno dle [26].
Schéma 2. Patofyziologie ED při kardiovaskulárních onemocněních. Čerpáno a modifikováno dle [26].

Neurogenní příčiny ED

Asi 10– 19 % ED je považováno za neurogenní. Erekce je neurovaskulární děj, proto přítomnost neurologické léze nevylučuje možný podíl ostatních složek. Na druhé straně, léze nervové soustavy následkem degenerativního onemocnění, traumatu, tumoru, krvácení nebo chronického procesu na jakékoli úrovni nervového systému (mozek, mícha, periferní nervy) může k ED vést. K neurogenní ED dochází v případě neschopnosti stimulovaných autonomních nervů vyvolat relaxaci hladké korporální svaloviny, která by vedla k erekci. U Parkinsonovy nemoci dosahuje ED 60 %, u roztroušené sklerózy 98 %, u míšního poranění 20– 95 %, u diabetické neuropatie dosahuje prevalence až do 100 % [11]. U pacientů s Parkinsonovou nemocí je zvažován jako možný patofyziologický mechanizmus dysbalance dopaminergního systému [12]. Významnou roli v supraspinální regulaci erekce sehrává temporální lalok a hypotalamo- hypofyzární systém. Jejich léze může mít za následek snížení sexuální touhy. U traumatické léze míchy záleží na její výšce. U pacientů s lézí v cervikálních a horních hrudních segmentech je zachována tzv. reflexní erekce. Tito pacienti ale nejsou schopni udržet erekci dostatečnou k penetraci, a proto většinou nejsou schopni sexuálního styku. K lézi periferních nervů dochází jednak ve smyslu polyneuropatií (nejčastěji diabetická) nebo následkem traumatu či iatrogenního poškození. Při iatrogenních lézích se jedná zejména o radikální onkologické operace v oblasti prostaty a rekta. Dochází k poranění kavernózních nervů a k neuropraxii s následnou ztrátou erekce a noční tumescence. Ischemie kavernózního tělesa vede k apoptóze hladké svaloviny s fibrotizací tkáně (za přispění reaktantů akutní fáze: prostaglandinu, TGFb, iNOS) a dysrupci venookluzního mechanizmu. Následkem těchto procesů je další kavernózní ischemie, a tak se tvoří začarovaný kruh. Upřesnění anatomie pánevních a kavernózních nervů Walshem vedlo k převratné modifikaci operačních postupů a snížení pooperačních erektilních dysfunkcí [13].

Psychogenní erektilní dysfunkce

U ED se uplatňuje často kombinace mnohých patologických vlivů. Zastoupení psychogenní a organické složky je rozdílné u pacientů různých věkových kategorií. Pacienti s výraznou psychogenní složkou jsou většinou mladšího věku. U starších ročníků na významu získává složka organická, zejména onemocnění kardiovaskulárního systému [14]. Funkční klasifikace impotence dle Carriera z roku 1993 poukazuje na fakt, že většina erektilních dysfunkcí má psychogenní složku různého zastoupení. Systémové onemocnění nebo vedlejší účinky chronické medikace mohou působit současně nebo jako spouštěč [15].

Byly navrženy dva možné patofyziologické mechanizmy působící při psychogenních poruchách. První je přímá inhibice míšního centra erekce psychogenní dysfunkcí jako forma suprasakrální inhibice. Za druhé nárůst periferních hladin katecholaminů, které vedou k nárůstu tonu penilního hladkého svalstva [16].

Hormonální změny a ED

K ED dochází také při dysbalanci v endokrinním systému. Hormonální příčiny ED představují jen malou skupinu z celkové množiny ED. Pokud je ED podmíněna hormonálně, jde téměř vždy o hypogonadiz­mus. Vztah testosteronu a jeho vliv na vývoj pohlavní soustavy, libido a sexuální chování je poměrně dobře prostudován, zcela jasný ale není jeho vztah k riziku vzniku ED. S věkem dochází k poklesu sérových hladin testosteronu, což koreluje se zvýšenou prevalencí ED. Také u pacientů s hypogonadizmem je možno pozorovat významný pokles frekvence a rigidity erekce [17]. Zdá se ale, že postačují i relativně nízké hladiny testosteronu k sexuálnímu zájmu a vzrušení. Testosteron působí centrálně i periferně ve vztahu k regulaci tvorby a degradaci cGMP a synchronizuje obě části systému [18].

Hyperprolaktinemie vyvolávající hypogonadizmus interferuje se sekrecí GnRH z hypotalamu. Následné snížení hladin testosteronu je tak pravděpodobně příčinou vzniklé ED [19].

Zvýšenou prevalenci ED je možno pozorovat také při hypothyreoidizmu (elevace prolaktinu a pokles testosteronu) a hyperthyreoidizmu (vede k nárůstu vazebního globulinu s výsledným poklesem hladiny volného testosteronu).

Diabetes mellitus

V rámci diabetu je postižení neuronální a vaskulární složky srovnatelně významné. Hyperglykemie vede k mikrovaskulárním změnám. Ve studii MMAS silně korelovala prevalence ED právě s kontrolou glykemie, trváním nemoci a množstvím diabetických komplikací. Jsou diskutovány následné možné mechanizmy vedoucí k ED: 1. elevace tzv. AGEs (advanced glycation end products) a s tím spojený nárůst volných radikálů kyslíku; 2. zhoršená tvorba NO; 3. nárůst vazebních míst receptorů endotelinu B; 4. ultrastrukturální změny –  těmito změnami se myslí ztráta pružnosti fibroelastické struktury penisu jako důsledek poškození syntézy kolagenu či elastinu, narušená buněčná struktura tkáně nebo změna v reaktivitě hladké svaloviny corpus cavernosum a endoteliálních buněk lakunárních prostor; 5. upregulace cesty RhoA/ Rho kinázy; 6. NO- závislá selektivní degenerace nitrergických nervů; 7. snížení aktivity cGMP- závislé kinázy- 1 (PKG- 1); 8. diabetická neuropatie; 9. vaskulární změny. Trvání diabetu je negativně spojeno se schopností cholinergních nervů syntetizovat acetylcholin. Také proto trpí pacienti s dlouhotrvajícím diabetem častěji penilní autonomní neuropatií. Dochází k funkčnímu poškození neurogenní relaxace hladké svaloviny penisu pro nižší akumulaci a produkci acetylcholinu korporálních tělesech. Vzhledem k velkému množství faktorů musí být léčba komplexní a zaměřená v první řadě na kompenzaci diabetu a jeho komplikací [7,20].

Medikamentózní ED

Medikamenty mohou ovlivnit vaskulární, neurologickou či psychogenní složku a mít za následek vznik ED. Nutno ale pomýšlet na to, že často je samotné primární onemocnění závažnějším rizikovým faktorem pro vznik ED než samotná medikace. Následné skupiny léků jsou nejčastěji udávané ve spojení s vyšším rizikem ED. Antihypertenziva (thiazidová diuretika, centrálně působící alfa‑2mimetika, beta­blokátory, ACEi), psychotropní látky (SSRI, antipsychotika, MAO inhibitory, anxiolytika, antidepresiva). Dalšími skupinami léků jsou antiflogistika, antimigrenotika, antiandrogeny (LHRH antagonisté, antagonisté androgenních receptorů, inhibitory 5‑alfa reduktázy), opiáty, alkohol, marihuana, amfetaminy, heroin, kokain a ně­kte­rá antihyperlipidemika [21].

Jiné

ED udává 50– 70 % pacientů s chronickým renálním selháváním. Její závažnost koreluje se stupněm postižení renálních funkcí. ED vzniká u této skupiny pacientů jako následek uremické neuropatie, endokrinních poruch, poškození tkáně následkem chronického renálního selhání a četné chronické medikace. Anémie a plicní hypoventilace vede k hypoxii, poklesu tvorby NO a nárůstu syntézy kolagenu. Fibróza a nedokonalá relaxace hladkého svalstva má pak za následek dysfunkce venookluzního mechanizmu.

Také trauma v perineální oblasti, které vede k poškození penilní erektilní tkáně nebo neurovaskulárního sytému, může mít za následek vznik ED [22].

Mnoho studií potvrzuje korelaci mezi ED a LUTS (lower urinary tract symptoms) nezávisle na věku a komorbiditách. Je několik patofyziologických mechanizmů, které by mohly vysvětlovat jejich vztah. Zaprvé alterace dostupnosti NO, pak hyperaktivita 1‑adrenergních receptorů, ateroskleróza pánevních tepen a sexuální hormony [23]. Pacienti se závažnějšími projevy LUTS mají prokazatelně nižší libido, větší obtíže s udržením erekce a nižší hladinu sexuálního uspokojení. Porucha erektilní funkce může být proto také následkem nedostatku spánku, úzkosti nebo mít psychogenní podklad (tab. 1) [24].

Tab. 1. Dotazník sexuálního zdraví muže – IIEF-5. Čerpáno a modifikováno dle [27].
Dotazník sexuálního zdraví muže – IIEF-5. Čerpáno a modifikováno dle [27].

MUDr. Martin Petrík

Urologická klinika FN Brno a LF MU,

Jihlavská 20, 625 00 Brno

martin.petrik@fnbrno.cz


Zdroje

1. Kinsey AC et al. Sexual behavior in the human male. Philadelphia: W. B. Saunders 1948.

2. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG et al. Impotence and its medical psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151(1): 54– 61.

3. Lue TF, Tanagho EA. Physiology of erection and pharmacological management of impotence. J Urol 1987; 137(5): 829– 836.

4. Lue TF, Giuliano F, Montorsi F et al. Summary of the recommendations on sexual dysfunctions in men. J Sex Med 2004; 1(1): 6– 23.

5. Salonia A, Castagna G, Sacca A et al. Is erectile dysfunction a reliable proxy of general male health status? The case for the International Index of Erectile Function‑ Erectile Function domain. J Sex Med 2012; 9(10): 2708– 2715. doi: 10.1111/ j.1743– 6109.2012.02869.x.

6. Dean RC, Lue TF. Physiology of penile erection and pathophysiology of erectile dysfunction. Urol Clin North Am 2005; 32(4): 379– 395.

7. Pacík D, Holtgrewe HL. Sexuální dysfunkce u mužů a žen –  role urologa. Urol List 2003; 2: 5– 19.

8. Yaman O, Akand M, Gursoy A et al. The effect of diabetes mellitus treatment and good glycemic control on the erectile function in men with diabetes mellitus‑induced erectile dysfunction: a pilot study. J Sex Med 2006; 3(2): 344– 348.

9. Martin‑Morales A, Sanchez‑ Cruz JJ, Saenz de Tejada I et al. Prevalence and independent risk factors for erectile dysfunction in Spain: results of the Epidemiologia de la Disfunction Erectil Masculina Study. J Urol 2001; 166(2): 569– 574.

10. Wein AJ et al. Campbell‑ Walsh Urology. 10. ed. Philadelphia: Elsevier Saunders 2012.

11. Munsat T et al. Neurologic bladder, bowel and sexual dysfunction. World Federation of Neurology. Philadelphia: Elsevier 2001.

12. Chaudhuri KR, Schapira AH. Non‑ motor symp­toms of Parkinson‘s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol 2009; 8(5): 464– 474. doi: 10.1016/ S1474- 4422(09)70068- 7.

13. Walsh PC, Mostwin JL. Radical prostatectomy and cystoprostatectomy with preservation of potency. Results using a new nerve‑ sparing technique. Br J Urol 1984; 56(6): 694– 697.

14. Li D, Jiang X, Zhang X et al. Multicenter pathophysiologic investigation of erectile dysfunction in clinic outpatients in China. Urology 2012; 79(3): 601– 606. doi: 10.1016/ j.urology.2011.11.035.

15. Carrier S, Brock G, Kour NW et al. Pathofysiology of erectile dysfunction. Urology 1993; 42(4): 468– 481.

16. Steers WD. Pharmacologic treatment of erectile dysfunction. Rev Urol 2002; 4 (Suppl 3): S17– S25.

17. Rajfer J. Relationship between testosterone and erectile dysfunction. Rev Urol 2000; 2(2): 122– 128.

18. Pohanka M, Stárka L. Erektilní dysfunkce a jejich léčba. Praha: Maxdorf 2011.

19. Zeitlin SI, Rajfer J. Hyperprolactinemia and erectile dysfunction. Rev Urol 2000; 2(1): 39– 42.

20. Moore CR, Wang R. Pathophysiology and treatment of diabetic erectile dysfunction. Asian J Androl 2006; 8(6): 675– 684.

21. Daneš L. Erektilní dysfunkce. Brno: Akademické nakladateltví CERM 2007.

22. Kleinclauss F, Kleinclauss C, Bittard H. Erectile dysfunction in renal failure patients and renal transplant recipients. Prog Urol 2005; 15(3): 447– 455, discussion: 455– 456.

23. Orabi H, Albersen M, Lue TF. Association of lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: pathophysiological aspects and implications for clinical management. Int J Impot Res 2011; 23(3): 99– 108. doi: 10.1038/ ijir.2011.14.

24. Bruskewitz RC. Quality of life and sexual function in patients with benign prostatic hyperplasia. Rev Urol 2003; 5(2): 72– 80.

25. Přenos signálu na hladkou svalovinu penisu. Available from: http:/ / ukonlinetablets.com/ blog/ wp‑ content/ uploads/ 2009/ 10/ Cellular‑ perspective‑ of‑ the‑ erection‑ pathway.jpg.

26. Traish AM, Galoosian A. Androgens modulate endothelial function and endotelial progenitor cells in erectile physiology; Korean J Urol; 54(11): 721– 731. doi: 10.4111/ kju.2013.54.11.721.

27. Dotazník sexuálního zdraví muže‑  IIEF- 5. Available from: http:/ / zdravi.e15.cz/ clanek/ priloha- lekarske‑listy/ ma- vas- pacient- erektilni- dysfunkci- a- je- to- dulezite- 460493.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 1

2014 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Neutropenie
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Kouba

Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se