Cílená terapie při léčbě karcinomu z renálních buněk –  posun od molekulárních agens ke specifické imunoterapii


Targeted therapy in renal cell carcinoma –  moving from molecular agents to specific immunotherapy

Non‑ specific immunotherapy has been for a long time a standard treatment option for patients with metastatic renal cell carcinoma, but was redeemed by specific targeted molecular therapies, namely the VEGF and mTOR inhibitors. After moving treatment of mRCC to specific molecular agents with a well defined mode of action, immunotherapy still needs this further development to increase its accuracy. Nowadays, an evolution from a rather non‑specific cytokine treatment to sophisticated targeted approaches in specific immunotherapy led to a re‑launche of immunotherapy in clinical studies. Recent stepsin the developments of immunotherapy strategies are discussed in this review with a special focus on peptide vaccination which aims at a tumor targeting by specific T lymphocytes. In addition, different combinatory strategies with immunomodulating agents like cyclophosphamide or sunitinib are outlined and the effects of immune checkpoint modulators as anti‑CTLA‑ 4 or PD1 antibodies are discussed.

Key words:
renal cell carcinoma, tyrosine kinase inhibitor, immune therapy, vaccination, IMA-901


Autoři: J. Bedke;  A. Stenzl
Působiště autorů: Dept. of Urology;  Eberhard Karls University Tübingen
Vyšlo v časopise: Urol List 2014; 12(1): 39-45

Souhrn

Standardní léčbou metastazujícího karcinomu z renálních buněk byla po dlouhou dobu nespecifická imunoterapie, později však byla nahrazena specifickými cílenými molekulárními terapiemi, jako jsou VEGF a inhibitory mTOR. Navzdory posunu léčby mRCC ke specifickým molekulárním agens s jasně definovaným mechanizmem účinku vyžaduje imunoterapie další výzkum, který pomůže podpořit přesnost těchto preparátů. Díky posunu od nespecifické léčby cytokiny k sofistikovaným cíleným terapiím se imunoterapie opět stala předmětem zájmu klinických studií. Autoři tohoto přehledu prezentují nejnovější pokroky v imunoterapii se speciálním zaměřením na peptidovou vakcínu, která cílí tumor prostřednictvím specifických T lymfocytů. Dále popisují různé kombinace s imunomodulátory, jako např. cyklofosfamid nebo sunitinib, a účinnost modulátorů imunitních kontrolních mechanizmů, jako jsou např. protilátky anti‑CTLA‑ 4 nebo PD1.

Klíčová slova:
karcinom z renálních buněk, inhibitor tyrosinkinázy, imunoterapie, vakcinace, IMA-901

Úvod

Případy vzácně se vyskytující regrese RCC stojí za předpokladem, že RCC je imunogenní nádor [1]. Karcinom z renálních buněk vykazuje ve srovnání s nekarcinomatózní tkání vyšší expresi molekul HLA I. i II. třídy [2,3]. Tkáň RCC je často infiltrována imunitními buňkami, zejména funkčními T lymfocyty [4,5]. Strategie využívající adaptivní imunitní systém byly považovány za slibnou terapeutickou volbu. V uplynulých 25 letech byla běžně indikována nespecifická imunoterapie v podobě cytokinu interleukinu‑ 2 (IL‑2) a/ nebo interferonu‑alfa (IFNα). Patrný klinický benefit (tj. stabilizace onemocnění nebo jeho remise) byl zaznamenán až u jedné třetiny pacientů. K dlouhodobému kompletnímu vymizení onemocnění (CR) docházelo pouze výjimečně a bylo popsáno několik případů [8]. Vzhledem k pouze okrajovému zlepšení mediánu doby přežití se nespecifická imunoterapie v současné době užívá pouze minimálně [6,7]. Retrospektivní analýzy ukazují u pacientů léčených pomocí vysokých dávek IL‑2 vysoký obsah anhydrázy kyseliny uhličité (CA IX) a možnost klasifikace patologického rizika na základě rozsahu alveolární morfologie pro předpověď CR [8,9]. Tyto parametry byly prospektivně hodnoceny ve studii SELECT, která však predikční hodnotu těchto předpokládaných bio­markerů nepotvrdila. U pacientů s mRCC podstupujících cytokinovou léčbu byl navíc zjištěn větší výskyt regulačních T lymfocytů (Tregs) a menší výskyt cirkulujících myeloidních a plazmacytoidních dendritických buněk, což může částečně vysvětlovat limitace této léčby [10,11].

Cílené terapie

Zatímco nadšení pro nespecifické imunoterapie značně ochablo, objev genu Von‑ Hippel‑ Lindau (VHL) a souvisejících molekulárních drah a mechanizmů odstartoval novou éru tzv. „cílených terapií“ [12]. Počínaje rokem 2005 se pro klinickou léčbu mRCC začaly běžně užívat nejrůznější inhibitory tyrosinkinázy (TK), které cílí receptor VEGF, a inhibitory mTOR (cíl pro rapamycin u savců) [13]. Tyto nové preparáty významně prodlužují medián doby přežití bez progrese (PFS) a celkovou dobu přežití (OS) a významně předčí výsledky zaznamenané při cytokinové terapii. Signifikantní dlouhodobé prodloužení doby přežití však zatím zaznamenáno nebylo. Negativní vliv na prodloužení OS má rovněž výskyt vedlejších účinků léčby, které jsou příčinou přerušení léčby až u 38 % pacientů [12,14]. Vzhledem k omezenému zlepšení, jež poskytují inhibitory TK a mTOR v dlouhodobém horizontu, je nezbytné hledat nové strategie, které umožní dále zlepšovat dobu přežití specifickou pro karcinom (CSS).

Zajímavým zjištěním je skutečnost, že vedle inhibice angiogeneze a proliferace nádorových buněk vykazují cílové preparáty rovněž imunomodulační účinek stimulující imunitní systém k silnější protinádorové odpovědi [15]. Kupříkladu u pacientů s mRCC léčených pomocí sunitinibu byl prokázán menší výskyt Tregs a supresorových buněk derivovaných z myeloidních buněk (MDSCs) v periferní krvi [16,17]. Sunitinib může současně podporovat T helpery k imunitní odpovědi Th1- typu [16]. Naopak sorafenib vyvolává (in vitro také u imunizovaných myší) imunosupresivní účinek a redukuje indukci antigenně specifických T lymfocytů [15,18]. Antagonisté mTOR navíc inhibují aktivaci transkripce genu IL‑2 (dependentní na calcineurinu) v odpovědi na aktivaci receptoru T lymfocytů [19]. Kombinace kompatibilních cílených preparátů s imunoterapií se tedy jeví jako slibná terapeutická modalita zejména v případě, že je možné nespecifickou stimulaci imunitního systému nasměrovat více specificky, účinně a s trvalým účinkem proti nádorovým buňkám.

Specifická imunoterapie

Cytokinové terapie s aplikací IL‑2 a IFNα nespecificky aktivují imunitní systém. Tento typ imunoterapie nemá jasně definovaný mechanizmus účinku a nevyvolává specifickou odpověď T lymfocytů cílenou na s tumorem asociované antigeny (TAA). Z tohoto důvodu nemáme k dispozici žádné specifické bio­markery ani testy pro monitorování imunitní odpovědi T lymfocytů zacílených na tumor, pomocí kterých by bylo možné monitorovat odpověď na léčbu. Co je však podstatné, účinnost tohoto typu imunoterapie je vzhledem k její nespecifické povaze značně omezená, zatímco vedlejší účinky jsou signifikantní. Bylo by tedy nanejvýš žádoucí aktivovat efektorové T lymfocyty, zvláště cytotoxické T lymfocyty CD8+, proti nádorové, ovšem nikoli zdravé tkáni, při současném vyvolání dlouhodobé zapamatovatelné odpovědi proti buňkám tumoru. Tohoto efektu lze docílit pouze nasměrováním těchto T lymfocytů proti strukturám, k jejichž expresi (nebo nadměrné expresi) dochází specificky v nádorových buňkách.

S tumorem asociované antigeny

Je známou skutečností, že TAA exprimované nádorovými buňkami mohou být specificky rozpoznány receptorem (TCR) cytotoxických CD8+ T lymfocytů. TCR se mohou specificky vázat na krátké peptidy zahrnující obvykle 8– 10 aminokyselin derivovaných z intracelulárních proteinů a mohou se nacházet na buněčném povrchu molekul lidského leukocytárního antigenu (HLA). Zpracovávání buněčných antigenů vede k obnažení těchto HLA‑omezených peptidů derivovaných z TAA označovaných rovněž jako tumor‑ asociované peptidy (TUMAP). Pro vytvoření TUMAP jsou nezbytné následující dva hlavní kroky: 1. štěpení proteinů v nádorové buňce prostřednictvím specifických proteáz musí vytvořit samotný peptid nebo o něco delší prekurzor a 2. tento peptid musí obsahovat tzv. „HLA peptidový motiv“ pro navázání do žlábku příslušných alel HLA 1. třídy (schéma 1) [20]. Tyto komplexy HLA‑peptidů tedy představují vhodný cíl, proti němuž se může hostitelský imunitní systém aktivovat s cílem eliminovat nádorové buňky.

Schéma 1. Prezentace tumor-asociovaných antigenů.
Schéma 1. Prezentace tumor-asociovaných antigenů.

Při vyvíjení protinádorových vakcín má tedy volba cílových TAA klíčový význam. Specificita antigenů zárodečné buněčné linie tumoru (CTA) je zapříčiněna tím, že jsou exprimovány v zárodečných buňkách a trofoblastické tkáni, ovšem nikoli v normální tkáni dospělých (s výjimkou ně­kte­rých typů tumorů). Antigen zárodečné buněčné linie tumoru MAGE‑ 1 byl prvním TAA identifikovaným jako cíl lidských T lymfocytů CD8+ T a potvrdil teorii o rozpoznání specifického tumoru [21]. Nadměrně exprimované antigeny jsou přítomny i v benigní tkáni, ovšem jsou zastoupeny v signifikantně větším množství v nádorových buňkách.

V karcinomech z renálních buněk jsou těmito TAA anhydráza kyseliny uhličité IX (CA IX) a apolipoprotein L1. Tyto látky jsou zajímavé, protože pomocí analytických metod bylo prokázáno, že jsou obsaženy v epitopech T lymfocytů derivovaných z TAA v nádorové tkáni [22]. Další skupina antigenů vzniká v důsledku mutací proteinů. Tyto antigeny jsou obzvláště zajímavé pro účely specifické imunoterapie, protože jsou exprimovány pouze a výlučně nádorovými buňkami. Mutace v sekvenci proteinů v tumoru umožňuje vazbu peptidu na HLA (sekvence „divokého typu“ toto neumožňuje) nebo nová sekvence aminokyselin vyvolá odpověď T lymfocytů „specifickou pro mutace“.

Obrovská výhoda těchto mutovaných antigenů spočívá v jejich skutečné specificitě pro tumor a skutečnosti, že potenciálně nespouštějí žádnou periferní toleranci, a v jejich častém výskytu v driver‑ genech, což snižuje riziko úniku před kontrolou imunitní odpovědi v důsledku absence jejich exprese [23]. Dále lze předpokládat, že specifické T lymfocyty nejsou vystaveny delecím během vývoje brzlíku ani nepodléhají centrální toleranci. Jedinečnost mutací TAA může být rovněž vnímána jako nevýhoda, neboť musí být identifikovány u každého pacienta s mRCC. Nejnovější pokroky v technologii připravují cestu imunoterapii „na míru“, jež můžeme očekávat v dohledné budoucnosti.

Imunoterapie využívající autologní nádorové buňky

Na základě skutečnosti, že imunitní systém, tj. cytotoxické T lymfocyty CD8+ T, lze namířit specificky proti TAA, byly testovány různé vakcíny obsahující buňky s profesionálně připravenými antigeny (tj. dendritické buňky (DC)) s alogenními nebo autologními lyzáty derivovanými z buněk tumoru nebo RNA se současnou aplikací IL‑2, nebo bez ní [24,25].

Vakcína Reniale® z lyzátu autologních nádorových buněk (Liponova, Hanover, Německo) byla hodnocena v rámci adjuvantní terapie u pacientů s RCC s vysokým rizikem po nefrektomii. Ve srovnání s pouhým sledováním došlo k významnému zlepšení PFS po pěti letech (77,4 % vs 67,8 %), vakcína však nebyla schválena EMA z řady důvodů, včetně problémů v metodologii studie [26,27]. Jiná studie III. fáze, jež hodnotí účinnost vakcíny Vitespen, autologního z tumoru derivovaného proteinu teplotního šoku Gp96 (Oncophage®, Antigenics Inc., Lexington, MA), nedosáhla primárního výsledného parametru –  prodloužení PFS, navzdory náznakům účinku v retrospektivních skupinách [28].

Další účinnou strategií imunoterapie tumoru je adoptivní transfer T lymfocytů. Bylo prokázáno, že ve tkáni RCC jsou často přítomny tumor‑ infiltrující lymfocyty (TIL) [4]. Přítomnost TIL svědčí o tom, že imunitní systém pacienta byl aktivován pro boj s tumorem. Cílem adoptivního transferu in vitro vybraných a/ nebo protinádorových T lymfocytů je vyprovokovat reakci graft vs hostitel. Transplantované T lymfocyty útočí na tumor, který bude rozpoznán, např. jako cizorodá tkáň. Výsledky tohoto přístupu u pacientů s RCC jsou omezené, studie I./ II. fáze neprokázaly žádné zlepšení celkové doby přežití [29]. Preklinické údaje ukazují slibné výsledky genetického přeprogramování T lymfocytů [30].

Imunitní bio­markery

Pro výše uváděné přístupy je charakteristické užívání směsi nedefinovaných proteinů, které mohou potenciálně zahrnovat řadu nedefinovaných TAA s několika alelami HLA. Limitace těchto vakcín spočívá v tom, že TAA zpracované a obnažené na povrchu APC se u jednotlivých pacientů liší, a není proto známo, proti kterým TAA mohou být T lymfocyty aktivovány. Vzhledem k tomu, že TAA nejsou známy, je monitorování imunogenicity vakcíny velmi obtížné a obvykle nedostatečné. To je nepříjemné, protože měření T lymfocytů nebo dokonce protilátek má zásadní význam pro hodnocení účinku vakcíny na imunitní systém, srovnávání různých klinických přístupů a doufejme, že v brzké budoucnosti i pro predikci úspěšnosti léčby. Abychom mohli docílit těchto ambiciózních cílů, mělo by být in vitro monitorování imunoterapie jednoznačné, reprodukovatelné a senzitivní, žádný ze v současné době dostupných testů však nelze považovat za zlatý standard. Imunologický program Asociace pro léčbu karcinomu pomocí imunoterapie (Association for immunotherapy of cancer –  CIP/ CIMT) je mezinárodní projekt zabývající se zdokonalováním metod pro in vitro monitorování T lymfocytů [31]. Tento projekt a ně­kte­ré další snad umožní srovnávání jednotlivých vakcín a urychlí pokrok v této oblasti [32,33]. Několik studií dosud prokázalo souvislost mezi imunogenicitou vakcíny (měřeno krevním testem) a klinickým účinkem [34,35].

Protinádorové vakcíny obsahující jediný antigen

Několik nejnovějších strategií využívá jediný definovaný TAA. Studie TRIST (TROVAX renal immunotherapy survival trial) III. fáze hodnotí upravený virus vakcinie Ankara navržený pro zavedení nádorového antigenu 5T4 (MVA‑ 5T4; TroVax™, Oxford BioMedica, Velká Británie) v kombinaci se sunitinibem plus interleukinem‑ 2 nebo interferonem‑ a. Primárního výsledného parametru v podobě OS však nebylo dosaženo (medián 20,1 vs 19,2 měsíců; TROVAX vs placebo) [36,37].

Peptidové vakcíny obsahující několik antigenů

Užívání vakcín obsahujících syntetické peptidy s TAA‑ derivovanými epitopy T lymfocytů, tj. TUMAPs, u pacientů s RCC má několik výhod: zaprvé, výroba syntetických peptidů je poměrně snadná a cenově výhodná, syntetické peptidy jsou navíc velmi stabilní, což umožňuje jejich dlouhodobé skladování. A zadruhé, jak ukazuje několik studií testujících vakcinaci syntetických peptidů u různých forem tumorů, je tato léčba bezpečná [34,38]. Navíc je možné monitorovat TUMAP‑ specifické T lymfocyty in vitro, protože cílové struktury rozpoznané T lymfocyty jsou dobře definované. A v neposlední řadě –  kombinace několika peptidů s různými TAA prakticky umožňují pokrýt široké spektrum antigenů, díky čemuž se snižuje riziko úniku imunitní kontrole.

Peptidy lze navázat ex vivo na autologní DC, což je pak pacientovi aplikováno ve formě infuze nebo podkožní/ transdermální injekce, kde se peptidy vážou na vlastní DC [25]. Při tomto přístupu má zásadní význam optimální aktivace DC a jejich migrace do regionálních lymfatických uzlin, což lze podpořit aplikací imunologických adjuvantních látek a/ nebo imunomodulátorů (schéma 2).

Schéma 2. Specifická aktivace T lymfocytů.
Schéma 2. Specifická aktivace T lymfocytů.

Nejnovějším objevem na tomto principu je vakcína IMA901 obsahující devět TUMAP omezených HLA‑A*02 a jeden peptid pan‑ HLA‑DR II. vazebné třídy. Dvě multicentrické studie I. a II. fáze testují bezpečnost, imunogenicitu a odpověď T lymfocytů v souvislosti s klinickým benefitem vakcíny IMA901 [34]. Po třech měsících sledování došlo v první studii I. fáze (celkem 28 pacientů) u 16 pacientů k progresi, u 11 bylo přítomno stabilní onemocnění a u jednoho pacienta byla zaznamenána částečná odpověď. U žádného z pacientů, u nichž byla provedena analýza bezpečnosti léčby, nebyl zaznamenán výskyt závažných nežádoucích účinků v souvislosti s léčbou. Z celkem 27 pacientů, u nichž bylo možné hodnotit imunitní odpověď, měli jedinci, kteří odpovídali na několik TAA (alespoň 2), mnohem větší šanci na klinický účinek. Nízká hladina regulačních T lymfocytů (CD4+ Foxp3+ Tregs) v krvi před zahájením léčby korelovala s odpovědí mnohočetných T lymfocytů po vakcinaci [34].

U 68 pacientů ve studii II. fáze došlo po minimálně jednom cyklu cytokinové a/ nebo TKI terapie k progresi onemocnění. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k aplikaci IMA901 +/ –  nízké dávky cyklofosfamidu (Cy) před léčbou s cílem snížit hladinu Tregs a podpořit imunologický efekt vakcíny. Míra imunitní odpovědi (64 %) byla srovnatelná jako v první studii a u 26 % pacientů byla zaznamenána odpověď na více než jeden TAA. Ačkoli léčba pomocí Cy nevedla ke zvýšení míry imunitní odpovědi, u pacientů podstupujících před léčbou aplikaci Cy bylo zaznamenáno prodloužení mediánu OS na 23,5 měsíců (vs 14,8 měsíců bez Cy). Analýza imunitní odpovědi u podskupin pacientů, kteří byli/ nebyli léčeni pomocí Cy, prokázala benefit z aplikace Cy pouze u pacientů, u nichž byla zaznamenána imunitní odpověď, což nasvědčuje tomu, že Cy neúčinkuje jako jediné agens, ale spíše účinkuje jako imunomodulátor vakcíny [34]. V této studii byla prokázána pozitivní korelace mezi OS a odpovědí mnohočetných T lymfocytů. Mechanizmus, který by spouštěl odpověď mnohočetných T lymfocytů, však nelze přesně stanovit, protože Cy léčba nezvyšuje periferní imunitní odpověď.

Tato studie jako první prokazuje evidentní souvislost mezi vyvolanou anti‑TUMAP odpovědí T lymfocytů a klinickým účinkem (měřeno jako prodloužení OS u pacientů s mRCC). Navíc dokazuje, že pečlivé monitorování imunitní odpovědi může představovat racionální opodstatnění pro modifikaci léčby s cílem zlepšení účinku.

Překážky peptidové vakcinace

V problematice peptidové vakcinace existuje v současné době několik překážek: který TAA cílit a v jakém formátu (dlouhé vs krátké peptidy, indukce epitopů T lymfatických buněk CD8+ nebo CD4+)? Jak docílit účinné odpovědi T lymfocytů s ohledem na velikost dávky, způsob aplikace a volbu adjuvantních agens/ imunomodulátorů? A jakým způsobem docílit trvalé odpovědi, např. plánováním vakcinace?

Restrikce HLA

Potenciální nevýhodou peptidů je jejich HLA restrikce, jež limituje podíl vhodných pacientů v klinických studiích. Spolu se zdokonalováním technologií však budou další generace peptidových vakcín obsahovat peptidy omezené na nejběžnější HLA alely, což umožní pokrýt více než 90 % pacientů. V současné době jsou identifikovány stále další non‑HLA‑A*02 TUMAP, u nichž je testována imunologická odpověď u RCC [39,40]. Moderní sekvenční technologie další generace v kombinaci s pokroky ve spektrometrii navíc v blízké budoucnosti umožní identifikovat celkový ligand HLA, včetně sekvencí derivovaných z mutací u jednotlivých pacientů. Díky tomu bude možné užívat TUMAP derivované z mutovaných proteinů tumoru, které jsou ve významném zastoupení na povrchu nádorových buněk [23].

Volba imunomodulátorů/  adjuvantních agens

Role adjuvantních agens spočívá v podpoře imunogenicity podávané vakcíny. Lze je odlišit od systémových imunomodulátorů, neboť adjuvantní agens jsou při současné aplikaci TUMAP lokálně a přechodně omezeny [23]. Kupříkladu by mělo dojít k podpoře DC nacházejících se v kůži k prezentaci antigenů, aktivaci a migraci do drenovaných lymfatických uzlin. Pro vyvolání těchto procesů se běžně lokálně podává Montanid a GM‑CSF, pouze několik studií se však zabývá přímým srovnáním těchto látek. Uváděný efekt běžně užívané substance GM‑CSF je však rozporuplný. GM‑CSF sice podporuje odpověď T lymfocytů, při užívání vyšších systémových dávek však bylo prokázáno, že tuto odpověď naopak redukuje [23,41,42]. Preferovanou volbou je v současné době spouštění odpovědi pomocí Toll‑like receptorů (TLR), dále jsme zjistili, že stimulace TLR7 pomocí imiquimodu pravděpodobně zvyšuje u pacientů s karcinomem prostaty míru klinické odpovědi na peptidovou vakcínu [38].

Imunologické kontrolní mechanizmy a kombinace s imunoterapií

Mikroprostředí tumoru si vytváří celou řadu strategií pro narušení aktivace T lymfocytů a umlčení aktivovaných T lymfocytů, jimiž rovněž brání v účinné imunitní odpovědi po aplikaci vakcíny [43,44]. Potlačení imunitní odpovědi vyvolané tumorem zahrnuje down-regulaci molekul HLA a/ nebo TAA, což má za následek redukci imunogenicity nebo indukci supresivních cytokinů jako např. IL‑10 nebo TGFb [43]. Tyto faktory mohou navíc aktivovat Tregs, MDSCs nebo s tumorem související makrofágy M2, které opět vykazují imunosupresivní účinek [45,46]. Účinek imunoterapie lze podpořit substancemi označovanými jako imunomodulátory nebo inhibitory kontrolních mechanizmů, jež neutralizují imunosupresi vyvolanou tumorem. V současné době je známo několik kontrolních mechanizmů pro kontrolu aktivace T lymfocytů. Při klinické aplikaci inhibitorů při léčbě karcinomu byl zaznamenán pozoruhodný účinek (schéma 3).

Schéma 3. Imunitní kontrolní mechanizmy u RCC.
Schéma 3. Imunitní kontrolní mechanizmy u RCC.

Jedna kostimulační kaskáda nezbytná pro účinnou aktivaci T lymfocytů je vyvolána vazbou CD80 a CD86 nacházejících se na DC, na CD28 na T lymfocytu, což je inhibováno, pakliže se CD80/ 86 váže na inhibiční molekuly antigenu cytotoxického T lymfocytu 4 (CTLA‑ 4) exprimovaného na aktivovaných T lymfocytech (schéma 3). Protilátky tremelimumab a ipilimumab jsou zacíleny proti CTLA‑ 4, a tak znovu aktivují efektorové T lymfocyty. Ipilimumab je v současné době registrován pouze pro účely monoterapie při léčbě metastazujícího melanomu [47]. Studie II. fáze zahrnující pacienty s mRCC prokazuje částečnou odpověď u 5 ze 40 pacientů [48].

Další mechanizmus vymknutí se imunitní odpovědi využívá receptor PD1. Nádorové buňky mohou exprimovat PD ligand‑ 1 s cílem umlčet aktivaci T lymfocytů. Studie I. fáze zahrnující pacienty s mRCC prokazuje slibné výsledky aplikace humánní protilátky anti‑PD‑ 1 a v současné době je testována v dalších studiích u pacientů s mRCC [49,50].

LAG‑ 3 (CD223) je exprimován na aktivovaných T lymfocytech, podílí se na downregulaci antigeny‑ vyvolané aktivace TCR a negativně reguluje funkci T lymfocytů a homeostázu. V rozpustné rekombinantní humánní formě (IMP321, sLAG‑ 3– Ig) aktivuje APC prostřednictvím signální dráhy MHC třídy II [51]. Ve studii I. fáze zahrnující pacienty s mRCC bylo prokázáno, že IMP321 vyvolává trvalou aktivaci CD8+ T lymfocytů a zvyšuje procentuální podíl efektorových paměťových T lymfocytů CD8+ T při dávkování > 6 mg, což vedlo ke stabilizaci onemocnění u sedmi z osmi pacientů [52].

Je pravděpodobné, že pro dosažení maximálního benefitu při léčbě mRCC bude nutné zkombinovat imunoterapii s cílenou terapií (v současné době schválenou pro léčbu první linie) nebo blokátory kontrolních mechanizmů nebo imunomodulátory. Klinicky nejlepšího výsledku dosahuje v současné době bevacizumab, anti‑VEGF protilátka, v kombinaci s IFNα a v současné době představuje jedinou schválenou kombinaci s (nespecifickou) imunoterapií. Dvě studie III. fáze prokazují prodloužení OS při kombinované léčbě ve srovnání se samotnou aplikací IFNα (18,3 a 23,3 měsíců) [53,54].

Studie I. fáze (stále nebyl ukončen nábor pacientů) hodnotí pomocí inhibitorů kontrolních mechanizmů protilátku BMS‑ 936558 cílící PD‑ 1 v kombinaci se sunitinibem nebo pazopanibem plus anti‑PD‑ 1 [55].

Spíše neočekávanou vlastností TKI je jejich imunomodulační účinek. Kupříkladu sunitinib způsobuje u pacientů s mRCC vedle inhibice angiogeneze a buněčné proliferace rovněž redukci počtu Tregs a MDSC při současném zachování funkce DC [15– 17]. Jednou z výhod specifické vakcinace a imunoterapie je minimální výskyt vedlejších účinků, což usnadňuje jejich kombinace s dalšími preparáty, aniž by docházelo k exponenciálnímu nárůstu výskytu vedlejších účinků.

Díky svému imunomodulačnímu účinku je kombinace se sunitinibem největší výzvou (ve srovnání s ostatními TKI). Studie II. fáze prokázala při užití vakcíny AGS‑ 003 na bázi dendritických buněk s RNA v kombinaci se sunitinibem PFS 11,9 měsíců. Monitorování imunitní reakce u pacientů léčených pomocí AGS‑ 003 ukazuje rozšíření reakce antigen‑ reaktivních CD28+ cytotoxických T lymfocytů a redukci počtu Tregs [56]. Co se týče multipeptidové vakcíny IMA901, velká studie III. fáze právě dokončila nábor 340 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 3 : 2 k aplikaci IMA901 plus sunitinib vs samotný sunitinib v rámci léčby první linie pokročilého RCC. Na základě předchozích fází (I/ II) byly dodatečně podávány Cy a GM‑ CSGF v roli imunomodulátorů IMA901. První výsledky očekáváme v roce 2014 [57].

Závěr a výhled do budoucna

Léčba RCC pomocí imunoterapie se vyvíjela od nespecifických přístupů (léčba cytokiny nebo lyzáty z nádorových buněk) až po specifické a dobře definované cílení T lymfocytů. Ačkoli pomocí peptidových vakcín bylo dosaženo slibných klinických výsledků, jejich klinický účinek i dostupnost pro všechny pacienty (bez ohledu na kombinace HLA alel) je nutné dále zdokonalovat. K dispozici máme navíc pouze minimum prospektivních studií III. fáze. Peptidové vakcíny vyvolávají dobře definovanou odpověď T lymfocytů, kterou lze přesně monitorovat. Bylo prokázáno, že tato odpověď koreluje s klinickým benefitem léčby.

Do budoucna je třeba se zaměřit zejména na identifikaci TAA exprimovaných s vysokou specificitou pro daný tumor, volbu vhodných TAA pro individuální pacienty a adekvátní in vivo aktivaci DC a protinádorových T lymfocytů.

Kombinace vyzkoušené terapie první linie (která v ideálním případě nejenže cílí angiogenezi a buněčnou proliferaci, ale rovněž vykazuje imunomodulační účinek) spolu se směsí peptidové vakcíny se v současné době jeví jako velmi slibná strategie pro léčbu mRCC. Navíc od specifických inhibitorů kontrolních mechanizmů (např. protilátka PD‑ 1) si slibujeme možnost podpory specifické odpovědi T lymfocytů zacílených proti TAA. Peptidová vakcinace je však pouze nováčkem při léčbě mRCC a naše znalosti složitého protinádorového mechanizmu představují v současné době pouze špičku ledovce.

Zveřejnění finančních údajů

JB je spolupracující výzkumník a AS hlavní výzkumník vakcíny IMA901. JB i AS obdrželi honorář od společností Pfizer, Novartis, Roche a GSK. HS je zaměstnanec a akcionář společnosti Immatics, která vyvíjí vakcínu IMA901.

SS a AS obdrželi podporu v podobě grantu od společnosti Deutsche For-schungsgemeinschaft (DFG, SFB 685 C5) a CG obdržel grant od nadace Wallace Coulter Foundation (WCF, Miami, FL).

Prof. Dr. Jens Bedke

Dept. of Urology

Eberhard Karls University Tübingen

Hoppe-Seyler-Str. 3

72076 Tübingen, Germany

bedke@live.com


Zdroje

1. Lokich J. Spontaneous regression of metastatic renal cancer. Case report and literature review. Am J Clin Oncol 1997; 20(4): 416– 418.

2. Dengjel J Nastke MD, Gouttefangeas C et al. Unexpected abundance of HLA class II presented peptides in primary renal cell carcinomas. Clin Cancer Res 2006; 12(14 Pt 1): 4163– 4170.

3. Sáenz‑ López P, Gouttefangeas C, Hennenlotter J et al. Higher HLA class I expression in renal cell carcinoma than in autologous normal tissue. Tissue Antigens 2010; 75(2): 110– 118. doi: 10.1111/ j.1399– 0039.2009.01409.x.

4. Attig S, Hennenlotter J, Pawelec G et al. Simultaneous infiltration of polyfunctional effector and suppressor T cells into renal cell carcinomas. Cancer Res 2009; 69(21): 8412– 8419. doi: 10.1158/ 0008– 5472.CAN‑ 09– 0852.

5. Schendel DJ, Gansbacher B, Oberneder R et al. Tumor‑ specific lysis of human renal cell carcinomas by tumor‑ infiltrating lymphocytes. I. HLA‑A2– restricted recognition of autologous and allogeneic tumor lines. J Immunol 1993; 151(8): 4209– 4220.

6. Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. Eur Urol 2010; 58(3): 398– 406. doi: 10.1016/ j.eururo.2010.06.032.

7. Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM et al. Randomized study of high‑dose and low‑dose interleukin‑2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003; 21(16): 3127– 3132.

8. Atkins M, Regan M, McDermott D et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(10): 3714– 3721.

9. Pantuck AJ, Fang Z, Liu X et al. Gene expression and tissue microarray analysis of interleukin‑2 complete responders in patients with metastatic renal cell carcinoma. ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol 2005; 23 (16 Suppl): 4535.

10. Ahmadzadeh M, Rosenberg SA. IL‑2 administration increases CD4+ CD25(hi) Foxp3+ regulatory T cells in cancer patients. Blood 2006; 107(6): 2409– 2414.

11. van der Vliet HJ, Koon HB, Yue SC et al. Effects of the administration of high‑dose interleukin‑2 on immunoregulatory cell subsets in patients with advanced melanoma and renal cell cancer. Clin Cancer Res 2007; 13(7): 2100– 2108.

12. Kruck S, Bedke J, Kuczyk MA et al. Second‑line systemic therapy for the treatment of metastatic renal cell cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2012; 12(6): 777– 785. doi: 10.1586/ era.12.43.

13. Escudier B, Eisen T, Porta C et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for dia­gnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): 65– 71.

14. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal‑ cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2): 115– 124.

15. Hipp MM, Hilf N, Walter S et al. Sorafenib, but not sunitinib, affects function of dendritic cells and induction of primary immune responses. Blood 2008; 111(12): 5610– 5620. doi: 10.1182/ blood‑ 2007– 02– 075945.

16. Finke JH, Rini B, Ireland J et al. Sunitinib reverses type‑ 1 immune suppression and decreases T‑ regulatory cells in renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res 2008; 14(20): 6674– 6682. doi: 10.1158/ 1078– 0432.CCR‑ 07– 5212.

27. Ko JS, Zea AH, Rini BI et al. Sunitinib mediates reversal of myeloid‑ derived suppressor cell accumulation in renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res 2009; 15(6): 2148– 2157. doi: 10.1158/ 1078– 0432.CCR‑ 08– 1332.

18. Porta C, Paglino C, Imarisio I et al. Immunological effects of multikinase inhibitors for kidney cancer: a clue for integration with cellular therapies? J Cancer 2011; 2: 333– 338.

19. Abraham RT, Wiederrecht GJ. Immuno-pharmacology of rapamycin. Annu Rev Immunol 1996; 14: 483– 510.

20. Rammensee HG, Falk K, Rötzschke O. Peptides naturally presented by MHC class I molecules. Annu Rev Immunol 1993; 11: 213– 244.

21. van der Bruggen P, Traversari C, Chomez P et al. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Science 1991; 254(5038): 1643– 1647.

22. Weinschenk T, Gouttefangeas C, Schirle M et al. Integrated functional genomics approach for the design of patient‑ individual antitumor vaccines. Cancer Res 2002; 62(20): 5818– 5827.

23. Seremet T, Brasseur F, Coulie PG. Tumor‑ specific antigens and immunologic adjuvants in cancer immunotherapy. Cancer J 2011; 17(5): 325– 330. doi: 10.1097/ PPO.0b013e3182326004.

24. Brookman‑ May S, Burger M, Wieland WF et al. Vaccination therapy in renal cell carcinoma: current position and future options in metastatic and localized disease. Expert Rev Vaccines 2011; 10(6): 837– 852. doi: 10.1586/ erv.11.64.

25. Wierecky J, Müller MR, Wirths S et al. Immunologic and clinical responses after vaccinations with peptide‑ pulsed dendritic cells in metastatic renal cancer patients. Cancer Res 2006; 66(11): 5910– 5918.

26. Biswas S, Eisen T. Immunotherapeutic strategies in kidney cancer –  when TKIs are not enough. Nat Rev Clin Oncol 2009; 6(8): 478– 487. doi: 10.1038/ nrclinonc.2009.91.

27. Jocham D, Richter A, Hoffmann L et al. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal‑ cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet 2004; 363(9409): 594– 599.

28. Wood C, Strivastava P, Bukowski R et al. An adjuvant autologous therapeutic vaccine (HSPPC‑ 96; vitespen) versus observation alone for patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: a multicentre, open‑ label, randomised phase III trial. Lancet 2008; 372(9633): 145– 154. doi: 10.1016/ S0140– 6736(08)60697– 2.

29. Escudier B. Emerging immunotherapies for renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 8): 35– 40. doi: 10.1093/ annonc/ mds261.

30. Engels B, Noessner E, Frankenberger B et al. Redirecting human T lymphocytes toward renal cell carcinoma specificity by retroviral transfer of T cell receptor genes. Hum Gene Ther 2005; 16(7): 799– 810.

31. Britten CM, Goutefangeas C, Welters MJ et al. The CIMT‑ monitoring panel: a two‑step approach to harmonize the enumeration of antigen‑ specific CD8+ T lymphocytes by structural and functional assays. Cancer Immunol Immunother 2008; 57(3): 289– 302.

32. van der Burg SH, Kalos M, Gouttefangeas C et al. Harmonization of immune bio­marker assays for clinical studies. Sci Transl Med 2011; 3(108): 108– 144. doi: 10.1126/ scitranslmed.3002785.

33. Welters MJ, Gouttefangeas C, Ramwadhdoebe TH et al. Harmonization of the intracellular cytokine stain­ing assay. Cancer Immunol Immunother 2012; 61(7): 967– 978. doi: 10.1007/ s00262– 012– 1282– 9.

34. Walter S, Weinschenk T, Stenzl A et al. Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single‑dose cyclophosphamide associates with longer patient survival. Nat Med 2012; 18(8): 1254– 1261. doi: 10.1038/ nm.2883.

35. Welters MJ, Kenter GG, de Vos van Steenwijk PJ et al. Success or failure of vaccination for HPV16– positive vulvar lesions correlates with kinetics and phenotype of induced T‑ cell responses. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107(26): 11895– 11899. doi: 10.1073/ pnas.1006500107.

36. Amato RJ, Hawkins RE, Kaufman HL et al. Vaccination of metastatic renal cancer patients with MVA‑ 5T4: a randomized, double‑blind, placebo‑ controlled phase III study. Clin Cancer Res 2010; 16(22): 5539– 5547. doi: 10.1158/ 1078– 0432.CCR‑ 10– 2082.

37. Sampson JH, Heimberger AB, Archer GE et al. Immunologic escape after prolonged progression‑free survival with epidermal growth factor receptor variant III peptide vaccination in patients with newly dia­gnosed glioblastoma. J Clin Oncol 2010; 28(31): 4722– 4729. doi: 10.1200/ JCO.2010.28.6963.

38. Feyerabend S, Stevanovic S, Gouttefangeas C et al.Novel multi‑peptide vaccination in Hla‑ A2+ hormone sensitive patients with bio­chemical relapse of prostate cancer. Prostate 2009; 69(9): 917– 927. doi: 10.1002/ pros.20941.

39. Bedke J, Laske K, Feyerabend S et al. Clinical and immunological monitoring of a multi‑peptide vaccination trial in patients with stage III renal cell carcinoma. European Urology 2012; 11 (Suppl 1): e76– e76a.

40. Uemura H, Fujimoto K, Tanaka M et al. A phase I trial of vaccination of CA9– derived peptides for HLA‑A24– positive patients with cytokine‑ refractory metastatic renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2006; 12(6): 1768– 1775.

41. Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ et al.Impact of cytokine administration on the generation of antitumor reactivity in patients with metastatic melanoma receiving a peptide vaccine. J Immunol 1999; 163(3): 1690– 1695.

42. Weber J, Sondak VK, Scotland R et al. Granulocyte‑ macrophage‑ colony‑ stimulating factor added to a multipeptide vaccine for resected Stage II melanoma. Cancer 2003; 97(1): 186– 200.

43. Curiel TJ. Tregs and rethinking cancer immunotherapy. J Clin Invest 2007; 117(5): 1167– 1174.

44. Kusmartsev S, Su Z, Heisen A et al. Reversal of myeloid cell‑ mediated immunosuppression in patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2008, 14(24): 8270– 8278. doi: 10.1158/ 1078– 0432.CCR‑ 08– 0165.

45. Mantovani A, Allavena P, Sica A et al. Cancer‑related inflammation. Nature 2008; 454(7203): 436– 444. doi: 10.1038/ nature07205.

46. Murdoch C, Muthana M, Coffelt SB et al. The role of myeloid cells in the promotion of tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer 2008; 8(8): 618– 631. doi: 10.1038/ nrc2444.

47. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363(8): 711– 723. doi: 10.1056/ NEJMoa1003466.

48. Yang JC, Hughes M, Kammula U et al. Ipilimumab (anti‑CTLA4 antibody) causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis. J Immunother 2007; 30(8): 825– 830.

49. Study of Nivolumab (BMS‑ 936558) vs. Everolimus in Pre‑Treated Advanced or Metastatic Clear‑ cell Renal Cell Carcinoma (CheckMate 025). [online]. Available from: http:/ / clinicaltrials.gov/ ct2/ show/ NCT01668784.

50. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of anti‑PD‑ 1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366(26): 2443– 2454. doi: 10.1056/ NEJMoa1200690.

51. El Mir S, Triebel F. A soluble lymphocyte activation gene‑ 3 molecule used as a vaccine adjuvant elicits greater humoral and cellular immune responses to both particulate and soluble antigens. J Immunol 2000; 164(11): 5583– 5589.

52. Brignone C, Escudier B, Grygar C et al. A phase I pharmacokinetic and bio­logical correlative study of IMP321, a novel MHC class II agonist, in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2009; 15(19): 6225– 6231. doi: 10.1158/ 1078– 0432.CCR‑ 09– 0068.

53. Escudier B, Bellmunt J, Négrier S et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa‑2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol 2010; 28(13): 2144– 2150. doi: 10.1200/ JCO.2009.26.7849.

54. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol 2010; 28(13): 2137– 2143.

55. Nivolumab (BMS‑ 936558;,MDX‑ 1106) InCombination With Sunitinib, Pazopanib or Ipilimumab in Subjects With Metastatic Renal Cell Carcinoma (RCC). Available from: http:/ / clinicaltrials.gov/  ct2/ show/ NCT01472081.

56. Figlin RA, Nicolette CA, Amin A et al. Monitoring T‑ cell responses in a phase II study of AGS‑ 003, an autologous dendritic cell‑based therapy in patients with newly dia­gnosed advanced stage renal cell carcinoma in combination with sunitinib. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): 2532.

57. IMA901 in Patients Receiving Sunitinib for Advanced/ Metastatic Renal Cell Carcinoma. Available from: http:/ / clinicaltrials.gov/ ct2/ show/  NCT01265901.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 1

2014 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Neutropenie
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Kouba

Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se