Nové horizonty v léčbě kostního postižení souvisejícího s androgenní deprivací při léčbě karcinomu prostaty


Autoři: D. Pacík
Působiště autorů: Urologická klinika FN Brno
Vyšlo v časopise: Urol List 2009; 7(4): 31-35

Souhrn

Komentář publikace

Smith MR, Egerdie B, Toriz NH et al. Denosumab in Men Receiving Androgen-Deprivation Therapy for Prostate Cancer. N Engl J Med 2009; 361(8): 745–755.

Karcinom prostaty jako jedno z nejčas­tějších zhoubných onemocnění mužů, spojené s vysokou mortalitou, představuje trvale velmi závažný medicínský, společenský i ekonomický problém. V České republice, kde za posledních 30 let výrazně na­rostla incidence i mortalita tohoto one­moc­nění, je považováno za druhou až třetí nejčastější příčinu úmrtí muže na zhoubný nádor. Za standardní léčbu první volby u metastazujícího onemocnění je považo­vána androgenní deprivační terapie, ať již formou chirurgické kastrace či její méně invazivní medikamentózní alternativy v podobě aplikace GnRH agonistů. Tato léčba je také často používána při léčbě onemocnění bez průkazu diseminace, zejména v lokálně pokročilém stadiu. V podobě neoadjuvantní či adjuvantní léč­by spojené s radioterapií lokálně pokroči­lého onemocnění nebo u mužů léčených radikální prostatektomií se zjištěnými pozi­tivními uzlinami dle řady studií zlepšuje přežívání bez známek onemocnění nebo i celkového přežívání. Rovněž je poměrně rozšířeno použití androgenní deprivační léčby u mužů s biochemickou progresí onemocnění po primární léčbě s kurativním záměrem.

Důvody postižení skeletu

K postižení skeletu vede nejenom meta­statická diseminace karcinomu prostaty do kosti, ale i snížení hustoty minerálu v kostech a zvýšení rizika fraktur způso­bené samotným nasazením androgenní deprivační terapie. Riziko zlomeniny se zvyšuje s délkou aplikace hormonální léčby, a představuje tak významný negativní faktor zvyšující její morbiditu. I když některé léky jako bisfosfonáty a některé modulátory estrogenních receptorů vedou k prevenci ztráty kostní hmoty spojené s androgenní deprivací, chybí jednoznačné pozitivní informace o efektu této léčby na prevenci zlomenin.

Co je to denosumab a jakou může hrát úlohu při postižení skeletu?

Denosumab je humánní monoklonální protilátka, která se specificky váže na RANK Ligand (receptor activator of nuclear factor kappa B [RANK] ligand), hlavní mediátor umožňující vznik a diferenciaci osteo­klas­tů, jejich funkci a přežití (obr. 1–2). Ve stu­diích bylo prokázáno, že denosumab tímto způsobem vede ke zvýšení denzity kostního minerálu u žen s karcinomem prsu léčených inhibitory aromatázy. Po­dob­ně u žen s úbytkem kostní hmoty v období po nástupu menopauzy vede léčba denosuma­bem ke zvýšení denzity kostního mine­rá­lu a ke snížení hladin markerů kostní resorpce.

RANK Ligand je základním mediátorem pro vznik, funkci a přežívání osteoklastů.
Obr. 1. RANK Ligand je základním mediátorem pro vznik, funkci a přežívání osteoklastů.

Denosumab může přerušit „začarovaný kruh“ kostní destrukce indukované nádorem.
Obr. 2. Denosumab může přerušit „začarovaný kruh“ kostní destrukce indukované nádorem.

Co je to studie 138 (HALT-PC)?

Komentovaná randomizovaná studie 3. fáze 138 (HALT-PC = Denosumab Hor­mo­ne­ Ablation Bone Loss Trial Prostate Cancer Study Group) hodnotila účinky Denosumabu na denzitu kostního minerá­lu a výskyt zlomenin u mužů s androgenní deprivační léčbou nasazenou z důvodu karcinomu prostaty.

Studie byla koncipována jako multicentrická, randomizovaná, dvojitě zasle­pe­ná, placebem kontrolovaná u mužů s nasazenou androgenní deprivační léč­bou z indikace nemetastazujícího, hormonálně senzitivního karcinomu prostaty.

Kdo byl do studie zařazen?

Do studie byli zařazováni muži s histolo­gicky verifikovaným, nemetastazujícím, hor­monálně senzitivním karcinomem pros­taty léčení androgenní deprivační terapií (bilaterální orchiektomie nebo GnRH agonista), u nichž se předpokládala délka ADT minimálně 12 měsíců v průběhu studie. Nemocní byli buď starší 70 let, nebo byli mladší 70 let a měli buď nízkou hustotu kostního minerálu (T-skóre v bederní páteři, kyčli nebo krčku femuru méně než -1,0), nebo předchozí osteoporotickou zlomeninu. Výkonnostní stav pacientů byl 2 nebo méně dle Eastern Cooperative Oncology Group skóre. Pacienti byli do stu­die randomizovaně zařazováni z celkem 156 výzkumných center v USA a Evropě (včetně osmi center z ČR) tak, že skupina s aktivní léčbou dostávala každých šest měsíců podkožní injekci 60 mg denosumabu, kontrolní skupina měla aplikováno placebo. Z důvodu získání významnějších dat byla v průběhu délka studie pro­dloužena ze dvou na tři roky. Pacienti byli stratifikováni podle věku (na mladší a starší 70 let) a podle doby trvání apli­kace androgenní deprivace (kratší nebo delší dobu než šest měsíců). Všichni pa­cienti dostávali denní suplementaci kalcia a vitaminu D. Hodnocení dat bylo provedeno z období duben 2000–červen 2008.

Jaké byly konečné cíle sledování?

Primární sledovaný cíl byla procentuální změna základní denzity kostního minerálu bederní páteře za 24 měsíců, sekundár­ním sledovaným cílem byla tato změna za 36 mě­síců. Podobně byla hodnocena procentuální změna denzity kostního mine­rálu kyčle a krčku kosti stehenní za 24 a 36 měsíců, incidence vzniku nově dia­gnostikovaných fraktur obratlů a fraktur jakékoliv lokali­zace, doba do vzniku prvních klinických příznaků fraktury. Z hodnocení fraktur jakékoliv lokalizace byly vyloučeny fraktury spojené s vážným poraněním, patologické fraktury, fraktury lebky, splanchnokrania, mandibuly, meta­karpů a článků prstů. Tento sledovaný cíl byl založen na publikovaných datech ukazujících korelaci mezi androgenní deprivací a rizikem vzniku fraktury na různých místech skeletu. Dále byly hodnoceny procentuální změny denzity kostního minerálu celého skeletu, distální části radia, dále časové změny PSA a mar­kerů metabolizmu kostí.

Kdo nemohl být do studie zařazen?

Pacienti, kteří současně dostávali jakoukoliv protinádorovou léčbu nebo radioterapii, nemohli být do studie zařazeni. Stejně tak byli z možného zařazení do studie vylou­čeni pacienti s PSA > 5 ng/ml po déle než měsíční antiandrogenní léčbě, ti, kteří užívali perorální bisfosfonáty v době možné­ho zařazení do studie nebo po dobu delší než tři roky (výjimku tvořili pacienti s medi­kací perorálních bisfosfonátů po dobu delší než tři měsíce, ale kratší než tři roky, pokud je neužívali déle než rok před zařazením do studie), a ti, kteří měli nasazeny intravenózní bisfosfonáty během pěti let před vstupem do studie. Rovněž do studie nemohli být zařazeni pacienti s T-skóre denzity kostního minerálu menším než -4,0 v popisovaných oblas­tech skeletu nebo ti, kteří byli současně léčeni pro osteoporózu.

Jaké parametry byly při sledování hodnoceny?

Během studie byly na jejím začátku a poté v intervalech za 1, 3, 6, 12, 24 a 36 mě­síců měřeny hodnoty denzity kostního mi­ne­rálu, v podskupině 309 pacientů byly tyto hodnoty měřeny v celém těle a v distální třetině radia, a to v intervalu každých 12 měsíců. Investigátoři neměli informace o výsledcích denzity kostního minerálu, ale u pacientů, kde došlo k poklesu denzity kostního minerálu v bederní páteři nebo kyčli o více než 7 % nebo u kterých T-skóre ve stejných oblastech bylo během 12měsíčního období menší než -4,0, bylo doporučeno studii ukončit. Biochemické markery kostního obratu (sérový C-telo­peptid, prokolagen typu I N-terminální peptid, tartrát-rezistentní kyselá fosfatáza) byly stanovovány na počátku studie a v inter­valech za 1, 6, 12, 24 a 36 mě­síců, rutinní laboratorní vyšetření, hodnoty PSA a testosteronu pak v 6měsíčních intervalech během celé studie. Byly též stanovovány hladiny protilátek proti denosumabu.

Jaká byla charakteristika souborů?

Do studie bylo zařazeno celkem 1 678 pa­cientů (734 ve skupině s denosumabem a 734 ve skupině s placebem). Studii v délce 36 měsíců dokončilo celkem 912 pacientů (62,1 %). Charakteristika souboru pacientů byla dobře vyvážena mezi oběma větvemi studie. Průměrný věk pacientů ve studii byl 75 let, 83 % pacientů bylo ve věku 73 let a starších. Většina pacientů byli běloši a dostávali androgenní deprivační terapii po dobu delší než šest měsíců. Průměrné T-skóre hustoty kostního minerálu bylo -0,4 v oblasti bederní páteře, -0,9 v oblasti kyčle a -1,4 v oblasti krčku kosti stehenní. Vysoké procento (77,9 %) mělo na počátku studie skóre v oblasti páteře a kyčle menší než -1,0, (63,1 %) v rozmezí od -1,0 do -2,5 a 14,7 % mělo T-skóre dokonce menší než -2,5. Průměrné sérové hodnoty 25-hydroxy-vitaminu D byly srovnatelné na počátku studie i na jejím konci v obou skupinách.

Jak byla léčba účinná?

Pacienti, kteří dostávali denosumab, měli zvýšenou hustotu kostního minerálu ve všech sledovaných lokalizacích ve srov­nání s placebem. V oblasti bederní páteře došlo u pacientů na denosumabu ke zvý­šení hustoty kostního minerálu o 6,7 pro­centních bodů za 24 měsíců ve srovnání s placebem. K signifikantnímu zvýšení došlo již za měsíc a pokračovalo trvale během sledovaných 36 měsíců na hladině vysoké statistické významnosti (p < 0,001). Pacienti na denosumabu měli za 24 mě­síců zvýšenou hustotu kostního minerálu v oblasti kyčle, krčku kosti stehenní, distální třetiny radia i celého těla a rozdíly byly opět vysoce statisticky signifikantní pro všechny lokalizace a při všech srovnáních. U pacientů na denosumabu došlo rovněž k významnému zvýšení hustoty kostního minerálu ve všech sledovaných loka­lizacích u všech podskupin pacientů včetně těch starších, s nižšími výchozími hodnotami hustoty kostního minerálu, s vyššími hodnotami markerů kostního obratu i s anamnézou fraktury obratle (obr. 3).

Denosumab signifikantně zvyšuje BMD po 24 měsících u karcinomu prostaty.
Obr. 3. Denosumab signifikantně zvyšuje BMD po 24 měsících u karcinomu prostaty.

Při hodnocení výskytu nových fraktur bederních obratlů měli pacienti na denosumabu jejich nižší incidenci ve srovnání s pacienty užívajícími placebo za 12, 24 i 36 měsíců. Celkový kumulativní výskyt fraktur byl 3,9 % v rameni s placebem vs 1,5 % v rameni s denosumabem, což představuje redukci o 62 % (relativní riziko, 0,38; 95 % confidence interval [CI], 0,19–0,78; p = 0,006) a vysoce statisticky signifikantní rozdíl (obr. 4).

Denosumab signifikantně snižuje výskyt nových vertebrálních zlomenin.
Obr. 4. Denosumab signifikantně snižuje výskyt nových vertebrálních zlomenin.

K fraktuře v jakékoliv lokalizaci došlo u méně pacientů na denosumabu (5,2 %) nežli na placebu (7,2 %) během 36 mě­síců, tento rozdíl však nebyl statisticky signifikantní. Výskyt více než jedné fraktury v jakékoliv lokalizaci byl statisticky signifikantně nižší (p = 0,006) u pacientů na denosumabu než ve skupině s place­bem.

Při sledování hladiny markerů kostního obratu poklesly jejich hodnoty za 36 mě­síců (šest měsíců po poslední aplikaci léčiva) signifikantně více u pacientů na denosu­mabu ve srovnání s placebem (p < 0,001).

Jak byla léčba bezpečná?

Míra výskytu nežádoucích příhod byla při­bližně 87 % pro obě skupiny (denosumab, placebo). Katarakta se vyskytla častěji u pacientů užívajících denosumab nežli placebo (4,7 % vs 1,2 %), i když žádný z těchto případů nebyl vztažen k medikaci léku ve studii. U jednoho pacienta na denosumabu došlo k hypokalcemii (0,1 %) oproti žádnému případu užívajícího placebo. Výskyt nového primárního zhoubného nádoru byl zaznamenán přibližně u 5 % pacientů v každé skupině. Podobný podíl pacientů v každé skupině přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků (6,7 % denosumab a 6,5 % placebo).

Míra výskytu závažných nežádoucích příhod byla 34,6 % ve skupině s denosumabem a 30,6 % ve skupině s placebem. Závažné nežádoucí příhody spojené s infekcí byly uvedeny u 5,9 % pacientů užívajících denosumab a 4,6 % pacientů užívajících placebo.

Celkem 6,0 % pacientů zemřelo ve skupině s denosumabem a 6,3 % ve skupině s placebem. Jedno úmrtí na kardiovaskulární poruchu ve skupině s place­bem bylo označeno jako možně spojené s medikací. Žádné z úmrtí ve skupině s denosumabem nebylo klasifikováno jako spojené s medikací ve studii.

Nebyly zaznamenány žádné jiné změ­ny sledovaných biochemických parametrů v séru u pacientů užívajících denosumab nežli očekávaný přechodný pokles séro­vého kalcia, fosforu a hodnot celkové alkalické fosfatázy. Hodnoty PSA nebyly ovlivněny ani v jedné skupině.

Nebylo pozorováno zpoždění v hojení nonvertebrálních fraktur ani v jedné sku­pině, nebyly detekovány neutralizující protilátky proti denosumabu ani nebyly pozo­rovány žádné případy osteonekrózy čelisti.

Klinické výstupy studie a možné souvislosti

V této studii bylo pozorováno významné zvýšení hustoty kostního minerálu u pa­cien­tů užívajících denosumab, a to ve všech sledovaných lokalitách skeletu (bederní páteř, kyčel i vřetenní kost), dále pacienti na studijní medikaci denosumabem vykazovali rovněž významné snížení vzniku nových fraktur bederních obratlů za dobu 12, 24 a 36 měsíců.

V literatuře je popsáno několik randomizovaných kontrolovaných klinických studií hodnotících efekt jiných preparátů na hustotu kostního minerálu stejně jako na parametry kostního obratu u pacientů s karcinomem prostaty. Užívání preparátů jako bisfosfonáty (pamidronát, kyselina zoledronová a alendronát) a selektivní modulátory estrogenních receptorů (ralo­xifen a toremifen) vedlo ke zvýšení hustoty kostního minerálu kyčle a páteře a snížení kostní resorpce u pacientů s karcinomem prostaty léčených androgenní deprivací. V této studii se příznivý účinek denosu­mabu jeví jako intenzivní, protože první změny byly zaznamenány již za měsíc po zahájení léčby a přetrvávaly tři roky. Signifikantní nárůst hustoty kostního mi­ne­rálu při medikaci denosumabem byl pozorován i v lokalizaci distální části radia (především kortikální kostní hmoty), po­dobný příznivý efekt v této lokalizaci nebyl pozorován ani při medikaci bisfosfonáty ani selektivními modulátory estrogenních receptorů. V randomizované kontrolované studii u pacientů s karcinomem prostaty léčených antiandrogenní deprivací a do­stá­vajících alendronát bylo naopak pozo­rováno snížení hustoty kostního minerálu v distální části kosti vřetenní.

V literatuře lze nalézt poměrně málo údajů o prevenci zlomenin u mužů s osteoporózou, zejména pak u mužů s nasa­ze­nou androgenní deprivační terapií. Několik menších studií naznačilo, že perorální léčba bisfosfonáty a teraparatidem může snížit riziko vzniku fraktury u mužů s osteoporózou, ovšem bez vztahu k androgenní deprivační léčbě. Předběžná zpráva z dvouleté placebem kontrolované studie mužů s nasazenou androgenní deprivační léčbou z důvodu karcinomu prostaty ukázala, že užití toremifenu může snížit riziko nových vertebrálních fraktur přibliž­ně o 50 %.

Placebem kontrolovaný design studie 138 byl zvolen z několika důvodů. Jednak proto, že je velmi málo údajů týkajících se prevence vzniku zlomeniny u mužů v jaké­koliv souvislosti, včetně mužů s nasaze­nou androgenní deprivační terapií z důvodu karcinomu prostaty, jednak protože doposud není schválena žádná léčba pro snížení rizika vzniku zlomeniny u mužů na androgenní deprivační léčbě z důvodu karcinomu prostaty, dále protože přirozený průběh úbytku kostní tkáně a vzniku fraktur nebyl doposud u těchto mužů prospektivně popsán. Dalším důvodem je fakt, že nejsou žádná guidelines nebo přijaté standardy na bázi medicíny založené na důka­zech pro péči prevence fraktur u mužů s nasazenou androgenní deprivační léč­bou z důvodu karcinomu prostaty, a konečně protože studie hodnotící riziko vzniku fraktury spojené s denosumabem ve srovnání s jinou aktivní látkou by byla nepraktická, protože vyžadující velký soubor pacientů.

Co lze říci závěrem?

Aplikace denosumabu dvakrát ročně u mu­žů dostávajících androgenní deprivační terapii nasazenou z důvodu karcinomu prostaty je spojena se zvýšením hustoty kostního minerálu ve všech místech skeletu a se snížením výskytu fraktur obratlů.

prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.
Urologická klinika FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
dpacik@fnbrno.cz


Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 4

2009 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se