GUIDELINES EAU PRO BENIGNÍ HYPERPLAZII PROSTATY (2. část)


Autoři: J. De La Rosette ;  G. Alivizatos ;  S. Madersbacher ;  C. Rioja Sanz ;  J. Nordling ;  M. Emberton ;  S. Gravas ;  M. C. Michel ;  M. Oelke
Vyšlo v časopise: Urol List 2009; 7(4): 61-80
Kategorie: Guidelines

OBSAH

  • 4.   LÉČBA
    • 4.1.  Pozorné vyčkávání (watchful waiting, tj. WW)
      • 4.1.1  Výběr pacienta
      • 4.1.2  Poučení, uklidnění pacienta a pravidelné monitorování
      • 4.1.3  Úprava životního stylu
      • 4.1.4  Závěr
      • 4.1.5  Literatura
    • 4.2  Medikamentózní léčba
      • 4.2.1.  Inhibitory 5-alfa reduktázy
        • 4.2.1.1.  Finasterid (typ 2, inhibitor 5-alfa reduktázy)
          • 4.2.1.1.1.  Účinek a klinické cíle
          • 4.2.1.1.2.  Finasterid a hematurie
          • 4.2.1.1.3.  Vedlejší účinky
          • 4.2.1.1.4.  Vliv na PSA
        • 4.2.1.2.  Dutasterid
        • 4.2.1.3.  Kombinovaná terapie
        • 4.2.1.4.  Závěr
        • 4.2.1.5.  Literatura
      • 4.2.2.  Alfa-blokátory
        • 4.2.2.1.  Uroselektivita
        • 4.2.2.2.  Mechanismus účinku
        • 4.2.2.3.  Farmakokinetika
        • 4.2.2.4.  Hodnocení
        • 4.2.2.5.  Klinický účinek
        • 4.2.2.6.  Trvanlivost
        • 4.2.2.7.  Nepříznivé účinky
        • 4.2.2.8.  Akutní močová retence
        • 4.2.2.9.  Závěr
        • 4.2.2.10.  Literatura
      • 4.2.3.  Fytoterapeutické agens
        • 4.2.3.1.  Závěr
        • 4.2.3.2.  Literatura
    • 4.3.  Operační léčba
      • 4.3.1.  Indikace pro operační léčbu
      • 4.3.2.  Volba operační techniky
      • 4.3.3.  Peroperační aplikace antibiotik
      • 4.3.4.  Výsledek léčby
      • 4.3.5.  Komplikace
      • 4.3.6.  Dlouhodobé výsledky
      • 4.3.7.  Závěr a doporučení
      • 4.3.8.  Literatura
    • 4.4.  Léčba pomocí laseru
      • 4.4.1.  Druhy laseru
      • 4.4.2.  Pravoúhlá vlákna
      • 4.4.3.  Intersticiální laserová koagulace (ILC)
      • 4.4.4.  Resekce prostaty pomocí holmium laseru (HoLRP)
      • 4.4.5.  Závěr
      • 4.4.6.  Literatura
    • 4.5.  Léčba pomocí transrektálně fokusované ultrazvukové energie o vysoké intenzitě (HIFU)
      • 4.5.1.  Hodnocení
      • 4.5.2.  Samotný zákrok
      • 4.5.3.  Morbidita/komplikace
      • 4.5.4.  Výsledek
      • 4.5.5.  Urodynamika
      • 4.5.6.  Kvalita života a sexuální funkce
      • 4.5.7.  Trvání účinku
      • 4.5.8.  Výběr pacientů
      • 4.5.9.  Závěr
      • 4.5.10.  Literatura
    • 4.6.  Transuretrální ablace prostaty pomocí jehly (TUNA®)
      • 4.6.1.  Hodnocení
      • 4.6.2.  Samotný zákrok
      • 4.6.3.  Morbidita/komplikace
      • 4.6.4.  Výsledek
      • 4.6.5.  Randomizované klinické studie
      • 4.6.6.  Účinek na obstrukci výtoku z močového měchýře
      • 4.6.7.  Trvání účinku
      • 4.6.8.  Výběr pacientů
      • 4.6.9.  Závěr
      • 4.6.10.  Literatura
    • 4.7  Transuretrální terapie pomocí mikrovln (TUMT)
      • 4.7.1.  Hodnocení
      • 4.7.2.  Samotný zákrok
      • 4.7.3.  Princip termoterapie mikrovlnami
      • 4.7.4.  Morbidita
      • 4.7.5.  Protokol s aplikací dávky o vysoké intenzitě
      • 4.7.6.  Léčba na základě měření prostatické teploty
      • 4.7.7.  Trvání účinku
      • 4.7.8.  Výběr pacientů
      • 4.7.9.  Závěr
      • 4.7.10.  Literatura
    • 4.8.  Doporučení pro léčbu
  • 5.   SLEDOVÁNÍ
    • 5.1.  Pozorné vyčkávání
    • 5.2.  Aplikace alfa-blokátorů
    • 5.3.  Inhibitory 5-alfa-reduktázy
    • 5.4.  Operační léčba
    • 5.5.  Alternativní terapie
  • 6.   ZKRATKY UŽITÉ V TEXTU
  • 4. LÉČBA

    4.1 Pozorné vyčkávání (watchful waiting, tj. WW)

    Řada mužů s LUTS netrpí závažnými obtížemi, a nevyžaduje tedy medikamentózní ani chirurgickou léčbu. Tento způsob péče se nazývá pozorné vyčkávání (WW). Obvykle zahrnuje následující části: pouče­ní a uklidnění pacienta, pravidelné sledo­vání a úpravu životního stylu. U mnohých mužů je tento typ léčby považován za první krok v léčebném procesu, a proto bude většině mužů v určité fázi nabídnut. WW představuje pro mnoho mužů schůdnou volbu, protože jen u malého počtu pacientů, kteří zůstanou neléčeni, dojde ke vzniku akutní močové retence a výskytu komplikací (jako jsou renální insuficience, konkrementy) [1–2].

    Některé symptomy se mohou zlepšit spontánně, zatímco jiné přetrvají stabilní řadu let [3].

    4.1.1 Výběr pacienta

    U všech pacientů s LUTS musí být před zahájením jakékoliv formy léčby provedeno formální vyšetření s cílem identifikovat ty pacienty (s komplikacemi), kteří mohou mít benefit z intervenční léčby. WW je vhodná u mužů s mírnými nebo středně závažnými LUTS bez komplikací (nezpůsobujícími vážné zdravotní ohrožení), které symptomy příliš neobtěžují. Velká studie srovnávající WW a TURP u mužů se středně závažnými symptomy prokázala, že u pacientů, kteří podstoupili operaci, došlo k většímu zlepšení funkce močového měchýře než u skupiny pacientů, kteří si zvolili WW (rychlost průtoku a objem postmikční reziduální moči), přičemž nejlepší výsledky byly zaznamenány u mužů s vysokým stupněm obtíží. Během 5 let bylo u 36 % mužů nutné provedení ope­race, zatímco dalších 64 % pacientů bylo spokojeno s WW léčbou [4].

    Přibližně u 85 % mužů zůstává zdravotní stav po jednom roce WW stabilní. Během 5 let se stav progresivně zhorší u 65 % pacientů [5–6]. Důvod, proč u ně­kterých pacientů dojde při WW ke zhoršení a u jiných nikoliv, nebyl zcela objasněn. Zřejmě nejvýznamnější predikátory selhá­ní léčby jsou zhoršení symptomů a zvětše­ní objemu reziduální moči.

    4.1.2 Poučení, uklidnění pacienta a pravidelné monitorování

    Ačkoliv máme k dispozici pouze málo kva­litních důkazů (dosud nebyly provedeny žád­né studie), které by podporovaly tento po­stup, je vhodné postupovat u mužů, kteří jsou kandidáty pro WW, následujícím způsobem:

    • Poskytnout pacientovi informace o pros­tatě, BHP a LUTS za pomoci písemných publikací.
    • Uklidnit pacienta, že k progresi LUTS nemusí nutně dojít u všech jedinců a že je nepravděpodobné, že dojde ke vzniku vážných komplikací.
    • Poskytnout informace o karcinomu pros­taty je třeba téměř ve všech případech.
    • Obava z karcinomu prostaty bývá hlav­ním důvodem, proč muži navštíví lékaře se svými mikčními problémy. Většina mužů starších 50 let pozoruje změny mikční funkce, které mohou, ale ne­­mu­sí, být značně obtěžující. Pokud mají tedy muži obavy z karcinomu prostaty, mo­hou zaměřit svou pozornost na určité symptomy, a tím své obavy ještě umocnit.
    • Alespoň tři kvalitní studie prokázaly, že muži s LUTS nemají vyšší riziko vzniku karcinomu prostaty než asymptomatičtí muži ve stejném věku [7–9]. Nelze však ani vyloučit, že u těchto mužů není přítomen nedetekovatelný karcinom pros­ta­ty v počátečním stadiu.
    • WW však neznamená nečinnost. Muži by měli být pravidelně sledováni urologem, praktickým lékařem nebo specializovanou zdravotní sestrou. Mezi užiteč­né pomůcky při hodnocení, zda se stav pacienta horší, patří skóre symptomů, stupeň obtížnosti symptomů, rychlost průtoku moči a postmikční reziduální objem moči.

    4.1.3 Úprava životního stylu

    WW lze optimalizovat úpravou životního stylu pacienta. Menší změny životního stylu a chování mají pozitivní vliv na symptomy a mohou zabránit zhoršení onemocnění, které vyžaduje medikamentózní nebo operační léčbu.

    Poradenství v otázkách životního stylu by mělo zahrnovat:

    • Snížení příjmu tekutin v určitou dobu s cílem snížit frekvenci mikce v období, kdy je to pro pacienta nejnepříjemnější, např. v noci nebo na veřejnosti. Dopo­ručený celkový denní příjem tekutin by neměl klesnout pod 1 500 ml.
    • Vystříhání se nebo snížení příjmu kofeinu a alkoholu, které mohou mít diuretický a dráždivý účinek, a tak zvyšovat výdej tekutin a podporovat frekvenci, urgenci a nykturii.
    • Relaxační techniky a techniky dvojitého vyprázdnění močového měchýře.
    • Otírání uretry jako prevence odkapávání moči po vymočení.
    • Techniky na odvracení pozornosti jako je stisknutí penisu, dechová cvičení, peri­neální tlak a „triky“ odvádějící pozornost od močového měchýře a toalety v rámci kontroly iritačních symptomů.
    • Opakovaný trénink močového měchýře, při kterém jsou pacienti povzbuzováni k tomu, aby „udrželi“ moč, když pociťují senzorickou urgenci, s cílem zvýšit kapacitu močového měchýře (na zhruba 400 ml) a prodloužit dobu mezi močením.
    • Kontrola medikace pacienta a opti­malizace doby jejich aplikace nebo náhrada stávajících léků za jiné s mé-ně významným účinkem na močové symptomy.
    • Poskytnutí potřebné péče pacientům s horší zručností, pohyblivostí nebo duševním stavem.
    • Léčba zácpy.

    Opět je třeba zdůraznit, že k dispozici máme pouze omezené množství kvalitních důkazů, které by poskytovaly spolehlivé infor­mace o kterékoliv z výše zmíněných mo­difikací. Tato problematika vyžaduje dal­ší výzkum a zdokonalení těchto guidelines.

    4.1.4 Závěr

    WW je vhodné pro pacienty s mírnými až středně závažnými LUTS s nízkým stupněm obtíží. WW lze dále optimalizovat pra­vi­delným monitorováním a úpravou životního stylu pacienta. Tato problematika vyžaduje další výzkum.

    4.1.5 Literatura

    1. Ball AJ, Feneley RC, Abrams PH. The natural history of untreated ‘prostatism’. Br J Urol 1981; 53(6): 613-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­6172172

    2. Kirby RS. The natural history of benign prostatic hyperplasia: what have we learned in the last decade?. Urology 2000; 56(5 Suppl 1): 3-6. http://­www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11074195

    3. Isaacs JT. Importance of the natural history of benign prostatic hyperplasia in the evaluation of pharmacologic intervention. Prostate Suppl. 1990; 3:1-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1689166

    4. Flanigan RC, Reda DJ, Wasson JH Anderson RJ, Abdellatif M, Bruskewitz RC. 5-year outcome of surgical resection and watchful waiting for men with moderately symptomatic BPH: a department of Veterans Affairs cooperative study. J Urol 1998; 160(1): 12-6; dis­cussion 16-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/­9628595

    5. Wasson JH, Reda DJ, Bruskewitz RC, Elinson J, Keller AM, Henderson WG. A comparison of Transurethral surgery with watchful waiting for moderate symptoms of benign prostatic hyperplasia. The Veterans Affairs Cooperative Study Group on Transurethral Resection of the Prostate. New Engl J Med 1995; 332(2): 75-9. http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/­pub­med/­7527493

    6. Netto NR Jr, de Lima ML, Netto MR, D’Ancona CA. Evaluation of patients with bladder outlet obstruction and mild international prostate symptom score followed up by watchful waiting. Urol 1999; 53(2): 314-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9933046

    7. Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, deKernion JB, Ratliff TL, Kavoussi LR, Dalkin BL et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicentre clinical trial of 6,630 men. J Urol 1994; 15(5): 1283-90. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/­7512659

    8. Mettlin C, Murphy GP, Babaian RJ, Chesley A, Kane RA, Littrup RJ, Mostofi FK, Ray PS, Shanberg AM, Toi A. American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. The results of a five-year early prostate cancer detection intervention. Investigators of the American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Cancer 1996; 77(1): 150-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8630923

    9. Rietbergen JB, Kranse R, Boeken Kruger AE, et al. Additional value of the AUA 7 symptoms score in prostate cancer (PC) detection. J Urol 1997; 157: 467.

    4.2 Medikamentózní léčba

    4.2.1 Inhibitory 5-alfa reduktázy

    4.2.1.1 Finasterid (typ 2, inhibitor 5-alfa reduktázy)

    4.2.1.1.1 Účinek a klinické cíle

    V současné době, kdy máme k dispozici výsledky řady ukončených studií, je již účinnost inhibitorů 5-alfa reduktázy neoddiskutovatelná (byla prokázána ve velkých klinických studiích). Aplikace finasteridu může zmenšit velikost prostaty o 20–30 %, dále zlepšuje skóre symptomů přibližně o 15 % a může rovněž způsobovat mírné zlepšení rychlosti proudu moči o 1,3–1,6 ml/s [1–4].

    Metaanalýza šesti randomizovaných klinických studií prokázala, že výchozí objem prostaty představuje klíčový predi­kátor výsledků různých druhů terapie a že aplikace finasteridu byla účinnější u pa­cientů s prostatou o objemu > 40 ml [5]. Různé studie dospěly k závěru, že aplikace finasteridu u mužů s BHP významně snižuje výskyt akutní močové retence a potřebu operační léčby [6–8]. Ve významné placebem kontrolované studii zahrnující 3 040 mužů bylo u pacientů užívajících finasterid zaznamenáno významně méně obtěžujících příznaků, menší narušení denních činností následkem mikčních symptomů a menší obavy. Počáteční hladi­na PSA 1,4 ng/mL nebo zvětšená prosta­tická žláza mohou být předpokladem pro nejlepší dlouhodobou odpověď na léčbu finasteridem [9]. Údaje ze tří mezinárodních multicentrických placebem kontrolovaných studií testujících aplikaci finasteridu u 4 222 mužů prokázaly, že pacienti s větším objemem prostaty nebo vyšší hladinou PSA mají vyšší riziko vzniku akutní močové retence, a proto mají z léčby finasteridem největší benefit [10]. Zkou­mány byly rovněž dlouhodobé účinky finasteridu. The North American Finasteride Study Group prokázala, že u pacientů léče­ných finasteridem přetrvá snížení objemu prostaty a zlepšení skóre symptomů a maximálního průtoku moči po dobu 5 let [11]. Scandinavian Finasteride Study Group potvrdila své dřívější pozorování, že maximální účinnosti finasteridu je dosaže­no po šesti měsících, a prokázala, že toto zlepšení lze udržet po dobu nejméně šesti let [12]. V nedávné době provedená seve­ro­americká studie taktéž potvrdila, že dlou­hodobá léčba (10 let) je dobře snášena a umožňuje trvalou úlevu symptomů [13].

    4.2.1.1.2 Finasterid a hematurie

    Další významný přínos aplikace finasteridu v běžné urologické praxi spočívá v tom, že ho lze použít i při léčbě hematurie související s BHP. Řada studií potvrdila roli této alternativy při léčbě pacientů s hematurií způsobenou BHP, u nichž nebyla přítomna významná obstrukce ani adenokarcinom prostaty [14–16].

    4.2.1.1.3 Vedlejší účinky

    Nežádoucí účinky ovlivňují především se­xuální funkci. Studie PLESS uvádí následující vedlejší účinky: pokles libida (6,4 %), impotence (8,1 %), snížení objemu ejakulátu (3,7 %). Méně než 1 % pacientů udávalo další poruchy jako vyrážku, zvětšení a citlivost prsou [9]. Všechny tyto údaje byly vyšší než údaje zaznamenané v placebo skupině. Tyto vedlejší účinky lze považovat za „minimální“ vzhledem k tomu, že v průběhu času nedošlo k jejich zhoršení a v důsledku jejich výskytu ukončilo léčbu pouze malé procento pacientů. V nedávné době publikované studii skupiny PLESS bylo prokázáno, že nežádoucí sexuální účinky související s aplikací finasteridu se vyskytovaly hlavně během prvního roku terapie [17].

    Dalším závěrem této studie je, že finasterid měl stejný bezpečnostní profil u starších i mladších mužů se symptomatickou BHP a nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce s jinými medikamenty [18]. Dále bylo prokázáno, že inhibice 5–alfa reduktázy 2. typu (trvají­cí po dobu čtyř let) finasteridem významně neovlivňuje denzitu kostních minerálů [19].

    4.2.1.1.4 Vliv na PSA

    Je známo, že aplikace finasteridu snižuje hladinu PSA. Vyvstává tedy otázka, zda tento lék nemaskuje časnou detekci lokalizovaného adenokarcinomu prostaty. Exis­tuje shoda v tom, že dvánactiměsíční aplikace finasteridu v dávce 5 mg denně snižuje hladinu PSA v séru o 50 %. Dvě velké studie [20–21] potvrdily dřívější zjištění a dospěly k závěru, že zdvojnásobení hladiny PSA umožní řádnou interpretaci jeho hodnoty a že aplikace finasteridu neznesnadňuje detekci adenokarcinomu prostaty. Na histopatologické úrovni bylo dále prokázáno, že finasterid nekomplikuje diagnostiku karcinomu (ze vzorku získaného při punkční biopsii), protože karcinomatózní tkáň se nemění [22].

    Výsledky studií zabývající se vlivem finasteridu na hladinu volného PSA jsou rozporuplné. Výsledky jedné studie na­svěd­čovaly tomu, že finasterid snižuje stej­ným způsobem hladinu celkového a volného PSA, takže poměr volného PSA k celkovému PSA zůstával nezměněn [23]. Jiná studie prokázala, že procento volného PSA se nijak významně nemění [24].

    4.2.1.2 Dutasterid

    Bylo prokázáno, že aplikace finasteridu snižuje DHT (dihydrotestosteron) o přibliž­ně 70 % (v séru) a 90 % (v prostatě). Zbývající DHT vzniká následkem činnosti 5-alfa reduktázy 1. typu.

    Dutasterid je nový medikament, který je schopen potlačit oba izoenzymy (typ 1 a typ 2). Hladina DHT v séru díky tomu klesne o téměř 90 % [25].

    Studie II. fáze zahrnující 399 pacientů prokázala, že dutasterid umožňuje význam­nější supresi DHT než finasterid [26].

    V nedávné době byly publikovány výsledky čtyř velkých randomizovaných, dvojitě zaslepených studií [27–28]. Tři z těchto studií zahrnovaly také placebo skupinu a prokázaly, že aplikace dutasteridu umožňuje zmenšení objemu pros­taty o téměř 26 %, zlepšuje symptomy a rychlost průtoku moči a rovněž snižuje incidenci akutní močové retence a ope­račních výkonů spojených s BHP. Čtvrtá studie srovnávající aplikaci finasteridu a dutasteridu po dobu jednoho roku prokázala, že aplikace obou agens je spojena se srovnatelnou mírou výskytu ved­lejších účinků. Nashromážděné údaje zahrnující pacienty ze všech studií ukazují, že dutasterid je pacienty dobře snášen a vedlejší účinky spojené s jeho aplikací zahrnují erektilní dysfunkci, ejakulační dysfunkci a gynekomastii [27]. V nedávné době uveřejněné studii bylo také prokázá­no, že aplikace dutasteridu vede ke kli­nicky signifikantnímu zlepšení zdravotního stavu (specifický zdravotní stav týkající se BHP – měřený pomocí BHP Impact indexu) [29]. S ohledem na supresi izoenzymů typu 1 a 2 vykazuje dutasterid srovnatelnou účinnost a snášenlivost jako finasterid, do budoucna je však nutné provedení dalších randomizovaných studií.

    4.2.1.3 Kombinovaná terapie

    Kombinovaná aplikace finasteridu a alfa-blokátorů byla testována ve dvou klinic­kých studiích [30–31]. Ani jedna ze studií neprokázala, že by kombinace těchto dvou agens přinášela jakýkoliv benefit. Ne­dosta­tečná účinnost finasteridu v obou studiích mohla být zapříčiněna menším výchozím objemem prostaty.

    Výsledky multicentrické randomizované placebem kontrolované dvojitě zaslepené studie (MTOPS) prokázaly, že kombinace finasteridu a doxazosinu je přínosná [32]. Kombinovaná terapie dosáhla lepších výsledků než aplikace obou preparátů samostatně, a to s ohledem na snížení AUA symptom skóre, zvýšení střední hodnoty maximální rych­losti průtoku moči, snížení pravděpodobnosti vzniku akutní močové retence a nutnosti operace. Pacienti studie MTOPS byli sledováni po dobu čtyř a půl let. Další závěr této studie je následující: terapeu­tický benefit finasteridu se projeví až po určité době.

    Jiná studie testující účinnost kombinované studie prokázala, že u pacientů s LUTS s mírně zvětšenou prostatou, kteří na počátku podstoupili kombinovanou te­rapii (finasterid plus alfa-blokátor), nedošlo po vysazení alfa-blokátorů k výraznému zhoršení symptomů (po 9–12 měsíců kombinované terapie) [33]. Multicentrická placebem kontrolovaná studie SMART Study C (Symptom Management After Reducing Therapy) testující krátkodobou aplikaci dutasteridu a tamsulosinu za­hrnující 327 pacientů uvádí srovnatelné výsledky [34].

    4.2.1.4 Závěr

    1. V řadě randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích bylo prokázáno, že inhibitory 5-alfa reduktázy vedou ke snížení objemu prostaty a zlepšení skóre symptomů a rychlosti průtoku moči. Maximální benefit je za­znamenán v průměru po šesti měsících aplikace.
    2. U mužů s prostatou o malém objemu (< 40 ml) je pravděpodobnost benefitu léčby finasteridem menší.
    3. Inhibitory 5-alfa reduktázy mohou měnit přirozený průběh symptomatické BHP tak, že snižují míru provádění prostatektomie a výskyt akutní močové retence. Cenu tohoto léčebného protokolu je však ještě nutné dále posoudit.
    4. Dlouhodobý efekt aplikace inhibitorů 5-alfa reduktázy (až 10 let) je podstatný.
    5. Podle v současné době dostupných údajů se kombinovaná léčba inhibitory 5-alfa reduktázy a alfablokátory jeví jako účinná.
    6. Nežádoucí účinky spojené s aplikací in­hi­bitorů 5-alfa reduktázy jsou minimální.
    7. Aplikace inhibitorů 5-alfa reduktázy ne­znesnadňuje detekci karcinomu prosta­ty. Zdvojnásobením hladin PSA lze očekávat přesný odhad.

    4.2.1.5 Literatura

    1. Andersen JT, Ekman P, Wolf H, Beisland HO, Johansson JE, Kontturi M, Lehtonen T, Tveter K. Can finasteride reverse the progress of benign prostatic hyperplasia? A two year placebo-controlled study.The Scandinavian BPH study group. Urology 1995; 46(5): 631-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­7495111

    2. Gormley GJ, Stoner E, Bruskewitz RC, Imperato-McGinley J, Walsh PC, McConnell JD, Andriole GL, Geller J, Bracken BR, Tenover JS, et al. The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. The Finasteride Study Group. N Engl J Med 1992; 327(17): 1185-91. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/1383816

    3. Nickel JC, Fradet Y, Boake RC, Pommerville PJ, Perreault JP, Afridi SK, Elhilali MM. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a 2-year randomised controlled trial (the PROSPECT Study). CMAJ 1996; 155(9): 1251-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8911291

    4. Vaughan D, Imperato-McGinley J, McConnell J, Matsumoto AM, Bracken B, Roy J, Sullivan M, Pappas F, Cook T, Daurio C, Meeha A, Stoner E, Waldstreicher J. Long-term (7 to 8-year) experience with finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002; 60(6): 1040-4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/12475666

    5. Boyle P, Gould AL, Roehrborn CG. Prostate volume predicts the outcome of treatment of benign prostatic hyperplasia with finasteride: meta-analysis of randomized clinical trials. Urology 1996; 48(3): 398-405. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8804493

    6. Andersen JT, Nickel JC, Marshall VR, Schulman CC, Boyle P. Finasteride significantly reduces acute urinary retention and need for surgery in patients with sympomatic benign prostatic hyperplasia. Urology 1997; 49(6): 839-45. http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/­pub­med/9187688

    7. McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P, Andriole G, Lieber M, Holtgrewe HL, Albertsen P, Roehrborn CG, Nickel JC, Wang DZ, Taylor AM, Waldstreicher J. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med 1998; 338(9): 557-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pubmed/9475762

    8. Roehrborn CG, Bruskewitz R, Nickel GC, Glickman S, Cox C, Anderson R, Kandzari S, Herlihy R, Kornitzer G, Brown BT, Holtgrewe HL, Taylor A, Wang D, Waldstreicher J. Urinary retention in patiens with BPH treated with finasteride or placebo over 4 years. Characterization of patients and ultimate outcomes. The PLESS Study Group. Eur Urol 2000; 37(5): 528-36. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10765090

    9. Bruskewitz R, Girman CJ, Fowler J, Rigby OF, Sulli­van M, Bracken RB Fusilier HA, Kozlowski D, Kantor SD, Johnson EL, Wang DZ, Waldstreicher J. Effect of finasteride on bother and other healthrelated quality of life aspects associated with benign prostatic hyperplasia. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study. Urology 1999; 54(4): 670-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­10510926

    10. Marberger MJ, Andersen JT, Nickel JC, Malice MP, Gabriel M, Pappas F, Meehan A, Stoner E, Wald­streicher J. Prostate volume and serum prostate-specific antigen as predictors of acute urinary retention. Combined experience from three large multinational pla­cebo-controlled trials. Eur Urology 2000; 38(5): 563-8 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­11096237

    11. Hudson PB, Boake R, Trachtenberg J, Romas NA, Rosenblatt S, Narayan P, Geller J, Lieber MM, Elhilali M, Norman R, Patterson L, Perreault JP, Malek GH, Bruskewitz RC, Roy JB, Ko A, Jacobsen CA, Stoner E. Efficacy of finasteride is maintained in patients with benign prostatic hyperplasia treated for 5 years. The North American Finasteride Study Group. Urology 1999; 53(4): 690-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/­10197842

    12. Ekman P. Maximum efficacy of finasteride is obtained within 6 months and maintained over 6 years. Follow-up of the Scandinavian Open-extension Study. The Scandinavian Finasteride Study Group. Eur Urol 1998; 33(3): 312-7. http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/pub­med/9555559

    13. Lam JS, Romas NA, Lowe FC. Long-term treatment with finasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 10-year follow-up. Urology 2003; 61(2): 354-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pubmed/­12597947

    14. Foley SJ, Soloman LZ, Wedderburn AW, Kashif KM, Summerton D, Basketter V, Holmes SA. A prospective study of the natural history of hematuria associated with benign prostatic hyperplasia and the effect of finasteride. J Urol 2000; 163(2): 496-8.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10647664

    15. Kearney MC, Bingham JB, Bergland R, Meade-D’Alisera P, Puchmer PJ. Clinical predictors in the use of finasteride for control of gross hematuria due to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2002; 167(6): 2489-91. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11992064

    16. Perimenis P, Gyftopoulos K, Markou S, Barbalias G. Effects of finasteride and cyproterone acetate on hematuria associated with benign prostatic hyperplasia: a prospective, randomized, controlled study. Urology 2002; 59(3): 373-7. http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/­pubmed/­11880073

    17. Wessells H, Roy J, Bannow J, Grayhack J, Matsumoto AM, Tenover L, Herlihy R, Fitch W, Labasky R, Auerbach S, Parra R, Rajfer J, Culbertson J, Lee M, Bach MA, Waldstreicher J; PLESS Study Group. Incidence and severity of sexual adverse experiences in finasterides and placebo-treated men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2003; 61(3): 579-84. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12639651

    18. Kaplan SA, Holtgrewe HL, Bruskewitz R, Saltzman B, Mobley D, Narayan P, Lund RH, Weiner S, Wells G, Cook TJ, Meehan A, Waldstreicher J. Comparison of the efficacy and safety of finasteride in older versus younger men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2001; 57(6): 1073-7. http://www.ncbi.nlm.­nih.­gov/pubmed/11377309

    19. Matsumoto AM, Tenover L, McClung M, Mobley D, Geller J, Sullivan M, Grayhack J, Wessells H, Kadmon D, Flanagan M, Zhang GK, Schmidt J, Taylor AM, Lee M, Waldstreicher J. PLESS Study Group. The long-term effect of specific type II 5alpha-reductase inhibition with finasteride on bone mineral density in men: results of a 4-year placebo controlled trial. J Urol 2002; 167(5): 2105-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pubmed/11956450

    20. Oesterling JE, Roy J, Agha A, Shown T, Krarup T, Johansen T, Lagerkvist M, Gormley G, Bach M, Waldstreicher J. Biologic variability of prostate specific antigen and its usefulness as a marker for prostate cancer: effects of finasteride. The Finasteride PSA Study Group. Urology 1997; 50(1): 13-8. http://www.­ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9218012

    21. Andriole GL, Guess HA, Epstein JL, Wise H, Kadmon D, Crawford ED, Hudson P, Jackson CL, Romas NA, Patterson L, Cook TJ, Waldstreicher J. Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study. Urology 1998; 52(2): 195-201. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/9697781

    22. Yang XJ, Lecksell K, Short K, Gottesman J, Peterson L, Bannow J, Schellhammer PF, Fitch WP, Hodge GB, Parra R, Rouse S, Waldstreicher J, Epstein JI. Does long-term finasteride therapy affect the histologic features of benign prostatic tissue and prostate cancer on needle biopsy?. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study. Urology 1999; 53(4): 696-700. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pubmed/10197843

    23. Keetch DW, Andriole GL, Ratliff TL, Catalona WJ. Comparison of percent free prostate specific antigen levels in men with benign prostatic hyperplasia treated with finasteride, terazosin or watchful waiting. Urology 1997; 50(6): 901-5. http://www.ncbi.nlm.­nih.­gov/­pubmed/9426721

    24. Pannek J, Marks LS, Pearson JD, Rittenhouse HG, Chan DW, Shery ED, Gormley GJ, Subong EN, Kelley CA, Stoner E, Partin AW. Influence of finasteride on free and total serum prostate specific antigen levels in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol 1998; 159(2):4 49-53. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/­9649261

    25. Bartsch G, Rittmaster RS, Klocker H. Dihydro­testo­sterone and the concept of 5 alpha – reduktase inhibition in human benign prostatic hyperplasia. World J Urol 2002, 19(6): 413-25. http://www.ncbi.­nlm.­nih.gov/pubmed/12022710

    26. Clarke R, Hermann D, Gabriel H, Wilson T, Morril B, Hobbs S. Effective suppression of dihydrotesto­sterone (DHT) by GI 198745, a novel, dual 5-alpha reductase inhibitor. J Urol 1999; 161: 1037.

    27. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hoefner K, Andriole G; ARIA3001, ARIA3002 and ARIA3003 study investigators. Efficacy and safety of a dual inhibitor or 5-alphareductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002;60(3):434-41. http://www.ncbi.nlm.­nih.­gov/­pubmed/12350480

    28. Andriole GL, Kirby R Safety and tolerability of the Dual 5 alpha-Reductase Inhibitor dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2003; 44(1): 82-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/12814679

    29. O’Leary MP, Roehrborn C, Andriole G, Nickel C, Boyle P, Höfner K. Improvements in benign prostatic hyperplasia-specific quality of life with dutasteride, the novel dual 5 alpha-reductase inhibitor. BJU Inter 2003;92(3):262-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/12887480

    30. Lepor H, Williford WO, Barry MJ, Brawer MK, Dixon CM, Gormley G, Haakenson C, Machi M, Narayan P, Padley RJ. The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies, Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. N Engl J Med 1996; 335(8): 533-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8684407

    31. Debruyne FM, Jardin A, Colloi D, Resel L, Witjes WP, Delauche-Cavallier MC, McCarthy C, Geffriaud- Ricouard C. Sustained-release alfuzosin, finasteride and the combination of both in the treatment of benign prostatic hyperplasia. European ALFIN Study Group. Eur Urol 1998; 34(3): 169-75. http://www.­ncbi.­nlm.nih.gov/pubmed/9732187

    32. McConnell JD. The long term effects of medical therapy on the progression of BPH: Results from the MTOPS trial. J Urol 2002; 167: 265, abstr 1042.

    33. Baldwin KC, Ginsberg PC, Roehrborn CG, Harka­way RC. Discontinuation of alpha-blockade after initial treatment with finasteride and doxazosin in men with lower urinary tract symptoms and clinical eviden-ce of be­nign prostatic hyperplasia. Urology 2001; 8(2) 203-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­11489700

    34. Barkin J, Guimaraes M, Jacobi G, Pushkar D, Taylor S, van Vierssen Trip OB. Alpha-blocker therapy can be withdrawn in the majority of men following initial combination therapy with the dual 5alpha­reductase inhibitor dutasteride. Eur Urol 2003; 44(4): 461-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­14499682

    4.2.2 Alfa-blokátory

    V uplynulých deseti letech bylo pozorováno trvalé zvyšování procenta preskripce alfablokátorů. Tento vzestup je ovlivněn částečně pacienty, kteří chtějí dosáhnout úlevy symptomů, aniž by museli podstoupit operační léčbu, a částečně marke­tingem farmaceutických firem. Vzhledem k velmi reálnému placebo účinku, který bývá pozorován při léčbě pacientů s LUTS vyvolané BHP, se v tomto přehledu soustředíme na výsledky randomizovaných, prospektivních, placebem kontrolovaných klinických studií.

    4.2.2.1 Uroselektivita

    Alfablokátory byly poprvé zavedeny do kli­nické praxe při léčbě LUTS vyvolané BHP v roce 1978 po publikaci experimentální studie prokazující převahu adrenoreceptorů v hladké svalovině lidské prostaty [1].

    Původní výzkum se soustředil na neselektivní alfablokátor fenoxybenzamin. Profil nežádoucích účinků spojený s jeho aplikací, daný jeho neselektivní povahou, však byl pro pacienty nepřijatelný [2–3]. Po identifikaci alfa-1-adrenoreceptorů byly vyvinuty selektivní, lépe tolerované alfablokátory. V současné době je k dispozici velký počet selektivních alfa-1-alfablokátorů (tamsulosin, alfuzosin, doxazosin, indo­ramin, prazosin, terazosin). Obecně lze říci, že všechny agens mají srovnatelnou účinnost a srovnatelný profil nežádoucích účinků.

    4.2.2.2 Mechanizmus účinku

    Alfablokátory pravděpodobně účinkují na základě snížení dynamického prvku obstruk­ce prostaty, a to tím způsobem, že blokují adrenergní receptory zodpovědné za tonus hladké svaloviny v prostatě a hrdle močového měchýře. To vyplývá z pokusů in vitro a z převažujícího výskytu alfa-1-receptorů v prostatě a hrdle močo­vého měchýře. Konkrétní přínos podtypů alfa-1-receptorů a potenciální centrální účinky in vivo však nejsou zcela jasné. Urodynamické studie (měření tlaku při močení) neukazují významnou úlevu obstrukce, ačkoliv rychlost průtoku se při aplikaci těchto agens v porovnání s place­bem zlepší.

    4.2.2.3 Farmakokinetika

    Alfablokátory se užívají perorálně a jejich dávkování závisí na poločasu rozpadu příslušného léku. Výhoda tamsulosinu, alfuzosinu, terazosinu a doxazosinu spočívá v tom, že se jedná o dlouhodobě účinkující přípravky, které se užívají jedenkrát denně.

    4.2.2.4 Hodnocení

    Nabídnout všem mužům s nekomplikovanými LUTS aplikaci alfablokátorů na zkoušku není úplně neopodstatněné. Optimální délka takového experimentu je zatím předmětem diskuze. Ke zlepšení symptomů může dojít během 48 hodin. Hodnocení pomocí IPSS vyžaduje alespoň měsíční léčbu. U mužů, kteří neodpoví na léčbu během jednoho měsíce, není důvod v ní pokračovat. U třetiny mužů nedojde k významnému zlepšení symptomů. V sou­časné době nemáme k dispozici žádnou metodu, která by umožnila předvídat, kteří muži budou na léčbu reagovat [4].

    4.2.2.5 Klinický účinek

    Interpretaci údajů o účinnosti aplikace alfablokátorů znesnadňuje rozdílná meto­do­logie a reportování klinických studií. S ohledem na tuto skutečnost jsou velmi užitečné sekundární publikace, které porovnávají výsledky jednotlivých studií [5–7]. Djavan a Marberger ve své meta-analýze uvádějí 30–40% celkové zlepšení symptomů a 16–25% zlepšení rychlosti průtoku moči (ve srovnání s placebem) [6]. Predikce odpovědi u jednotlivých pacientů je obtížnější, a je tedy nutné provádět zkušební terapii. Jednotlivé typy alfablokátorů nelze rozlišit podle jejich schopnosti navodit úlevu od symptomů ani zlepšení průtoku.

    4.2.2.6 Trvání účinku

    V současné době nemáme k dispozici žádné kvalitní údaje o dlouhodobé účinnosti a vlivu alfablokátorů na přirozený průběh choroby. Dlouhodobé studie mají obvykle otevřený design nebo stále častěji design studií „ze skutečné každodenní praxe“, které však neodpovídají designu experimentálních studií.

    Přesto i tyto typy studií v tomto kontextu přinášejí užitečné informace.

    Pacienti mohou ukončit léčbu z řady důvodů. Studie se soustřeďují na dva důležité důvody, zejména na přítomnost nežádoucích účinků a na nedostatečnou účinnost léku [8]. Obecně platí, že stav symptomů nelze považovat za indikátor pravděpodobnosti toho, že pacient léčbu ukončí. Od léčby odstoupilo stejné procento pacientů se středně závažnými i zá­važnými symptomy. Míra ukončení léčby se pohybovala mezi 0,01–1,6 za měsíc. Neexistuje žádný důkaz, že by se účinnost postupem času snižovala.

    4.2.2.7 Nepříznivé účinky

    Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky spojené s aplikací alfablokátorů patří bolesti hlavy, závratě, posturální hypotenze, astenie, ospalost, zduření nosních sliznic a retrográdní ejakulace [6]. Obecně platí, že míra výskytu nežádoucích účinků ve studiích hodnotících léčbu tamsulosinem a alfuzosinem je srovnatelná s aplikací placeba (4–10 %). Při aplikaci tamsulosinu byl za studijních podmínek zaznamenán nižší výskyt posturální hypotenze než při aplikaci alfuzosinu. Zda lze tento závěr připisovat snížení klinic­kých nežádoucích účinků, se teprve ukáže.

    4.2.2.8 Akutní močová retence

    První studie srovnávající účinnost alfablokátorů s placebem prokázaly, že apli­ka­ce alfablokátorů po příhodě akutní močo­vé retence umožňuje úspěšné odstranění katétru. Na základě těchto závěrů převzala tuto praxi řada urologů. Účinek léčby zřejmě nezávisí na typu alfablokátoru. Dvě studie se zaměřily na alfuzosin [11], jiná studie testovala terazosin [12].

    V žádné ze studií léčba nepokračovala po katetrizaci. U většiny mužů dojde během prvních dvou měsíců k opakované retenci [13]. V současné době probíhají studie, které se zabývají otázkou, zda přináší aplikace alfa-blokátorů benefit během šesti měsíců po akutní močové retenci.

    4.2.2.9 Závěr

    • Aplikace alfablokátorů může vést k rychlému zlepšení symptomů (o 20–50 %) a ke zlepšení rychlosti průtoku moči (o 20–30 %). Randomizované, place­bem kontrolované studie prokazují, že se jedná o významné změny.
    • K dispozici je jen omezené množství dlouhodobých výsledků, i ty však na­svěd­čují tomu, že benefit léčby je dlouhodobý. V případě, že pacient nezaznamená během osmitýdenní terapie zlepšení symptomů, je vhodné léčbu ukončit.
    • Pacienti by měli být informováni o nežádoucích účincích spojených s aplikací alfablokátorů a o nutnosti dlouhodobé léčby.
    • Z hlediska účinnosti nejsou mezi jednotlivými alfablokátory žádné rozdíly. Přestože se u některých preparátů udá­vá příznivější profil nežádoucích vedlej­ších účinků, údaje pro podporu těchto závěrů jsou neprůkazné.

    4.2.2.10 Literatura

    1. Caine M, Raz S, Zeigler M. Adrenergic and cholinergic receptors in the human prostate, prostatic capsule and bladder neck. Br J Urol 1975; 47(2): 193-202. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­1148621

    2. Caine M, Perlberg S, Meretyk S. A placebo controlled double blind study of the effect of phenoxybenzamine in benign prostatic obstruction. Br J Urol 1978; 50(7): 551-4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pubmed/88984

    3. Abrams PH, Shah PJ, Stone R, Choa RG. Bladder outflow obstruction treated with phenoxybenzamine. Br J Urol 1982 ;54(5): 527-30. http://www.ncbi.nlm.­nih.­gov/­pub­med/­6184106

    4. Witjes WP, Rosier PF, Caris CT, Debruyne FM, de la Rosette JJ. Urodynamic and clinical effects of terazosin therapy in symptomatic patients with and without bladder outlet obstruction. A stratified analysis. Urology 1997; 49(2): 197-205. http://www.ncbi.nlm.­nih.gov/pubmed/9037281

    5. Chapple CR, Andersson KF, Bono VA et al. a-blockers clinical results. In: Denis L, Griffiths K, Khoury S, et al. eds. Proceedings of the Fourth International Con­sultation on BPH, Paris, July 1997. Plymouth: Health Publications, 1998, pp. 610-632. http://www.con­gress-­urology.org/

    6. Djavan B, Marberger M. Meta-analysis on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999; 36(1): 1-13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/­10364649

    7. Debruyne FM. Alpha blockers: are all created equal? Urology. 2000; 56(5 Suppl 1): 20-2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11074198

    8. Lukacs B, McCarthy C, Grange JC. Long-term quality of life in patients with benign prostatic hypertrophy: preliminary results of a cohort survey of 7093 patients treated with alpha-1 adrenergic blocker, alfuzosin. QOL BPH Study Group in General Practice. Eur Urol 1993; 24 Suppl 1: 34-40. http://www.ncbi.­nlm.­nih.gov/pubmed/7687557

    9. Lepor H. Long-term evaluation of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia: placebo-controlled, double-blind extension of phase III trial. Tamsulosin Inves­tigator Group. Urology 1998; 51(6): 901-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9609624

    10. Debruyne FM, Jardin A, Colloi D, Resel L, Witjes WP, Delauche-Cavallier MC, McCarthy C, Geffriaud- Ricouard C. Sustained-release alfuzosin, finasteride and the combination of both in the treatment of benign prostatic hyperplasia. European ALFIN Study Group. Eur Urol 1998; 34(3): 169-75. http://www.­ncbi.­nlm.nih.gov/pubmed/9732187

    11. McNeil SA, Daruwala PD, Mitchel ID, Shearer MG, Hargreave TB. Sustained-release alfuzosin and trial without catheter after acute urinary retention: a pros­pective placebo-controlled. BJU Int 1999; 84(6): 622-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­10510105

    12. Chan PSF, Wong WS, Chan LW, Cheng CW. Can terazosin (alpha blocker) relieve acute urinary retention and obviate the need for an indwelling urethral catheter?. Br J Urol 1996; 77:Suppl.1: 27.

    13. McNeill SA, Hargreave TB, Gallagher H, Daruwala PD, Mitchell I-DC, Rizvi S. Long term follow-up following presentation with first episode of acute urinary retention. J Urol 2000; 163: 307.

    4.2.3 Fytoterapeutické agens

    Užívání fytoterapie při léčbě symptomů dolních cest močových a benigní hyperplazie prostaty je v Evropě populární již řadu let a v nedávné době se rozšířilo i do USA. Tyto agens obsahují různé rostlinné extrakty, a je tedy vždy obtížné určit, která složka je zodpovědná za hlavní biologic­kou aktivitu. Několik krátkodobých rando­mi­zovaných studií a některé metaanalýzy prokazují klinickou účinnost látek z rostlin Pygeum africanum a Serenoa repens, a to bez významných nežádoucích účinků [1–4]. Některé studie dokonce prokazují, že účinnost těchto látek je srovnatelná s účinkem finasteridu a alfa-blokátorů [5–6]. S ohledem na složení, extrakci a mechanizmus účinku těchto látek však zůstává ještě mnoho nezodpovězených otázek, a proto je nezbytné provedení dalších randomizovaných, placebem kontrolovaných studií [7].

    4.2.3.1 Závěr

    Mechanizmus působení fytoterapeutik není znám. Biologické účinky nejsou jas­né, přestože několik randomizovaných klinic­kých studií uvádí povzbudivé výsledky.

    4.2.3.2 Literatura

    1. Wilt T, Ishani A, Mac Donald R, Rutks I, Stark G. Pygeum africanum for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2002; (1): CD001044. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11869585

    2. Wilt T, Ishani A, Stark G, Mac Donald R, Mulrow C, Lau J. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2): CD001423. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pubmed/­10796790

    3. Fagelman E, Lowe FC. Herbal medications in the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH). Urol Clin North Am 2002; 29(1): 23-9, vii. http://www.­ncbi.­nlm.nih.gov/pubmed/12109350

    4. Lowe FC, Fagelman E. Phytotherapy in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Curr Opin Urol 2002; 12(1): 15-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/11753128

    5. Lowe FC. Phytotherapy in the management of be­nign prostatic hyperplasia. Urology 2001; 58(6 Suppl 1): 71-6; discussion 79-7. http://www.ncbi.nlm.­nih.­gov/­pubmed/11750257

    6. Debruyne F, Koch G, Boyle P, Da Silva FC, Gillen­water JG, Hamdy FC, Perrin P, Teillac P, Vela-Navarrete R, Raynaud JP. Comparison of a phytotherapeutic agent (Permixon) with an alphablocker (Tamsulosin) in the treatment of benign prostatic hyperplasia: a 1-year randomized international study. Eur Urol 2002; 41(5): 497-506. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/12074791

    7. Dreikorn K. The role of phytotherapy in treating lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. World J Urol 2002; 19(6): 426-35. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12022711

    4.3 Operační léčba

    K běžným možnostem operační léčby patří transuretrální resekce prostaty (TURP), trans­uretrální incize prostaty (TUIP) a otevřená prostatektomie. Do této kapito­ly je zařazena také transuretrální vapori­zace (elektrochirurgická modifikace TURP). Otevřená prostatektomie byla hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT), zatímco TURP, TUIP a TUVP jsou předmětem mnoha RCT.

    4.3.1 Indikace pro operační léčbu

    Nejčastější indikací pro operační léčbu jsou obtěžující LUTS refrakterní na medi­ka­mentózní léčbu [1–2]. Za závažné indi­kace pro operační léčbu lze považovat následující komplikace BHP/BPE:

    • refrakterní močová retence
    • recidivující močová retence
    • recidivující hematurie refrakterní na medikamentózní léčbu inhibitory 5-alfa reduktázy
    • renální insuficience
    • konkrementy v močovém měchýři

    Za indikaci pro operační léčbu lze po­va­žovat také zvýšený postmikční reziduální objem. V tomto případě je však velká intraindividuální variabilita a doposud nebyla definována horní hranice pro indikaci operační léčby. Proměnné, které s největší pravděpodobností předpovídají výsledek prostatektomie, zahrnují závaž­nost LUTS, stupeň obtížnosti symptomů a přítomnost BPO (viz výše) [3–4].

    4.3.2 Volba operační techniky

    K dispozici máme deset randomizovaných kontrolovaných studií, které srovnávají TUIP a TURP [5–7]. Tyto studie prokazují, že u pacientů s malou prostatou (< 20–30 ml) bez středního laloku lze pomocí obou technik dosáhnout srovnatelného zlepšení LUTS [5–7]. TUIP má oproti TURP několik výhod, jako je například nižší výskyt komplikací, minimální riziko krvácení, a tedy minimální potřeba krevních transfuzí, nízké riziko retrográdní ejakulace, kratší operační doba i kratší doba hospitalizace. Na druhou stranu je však TUIP spojena s vyšším výskytem dlouhodo­bého selhání. TURP představuje 95 % všech operačních výkonů a je metodou volby u pacientů s prostatou o velikosti 30–80 ml. Výskyt per- a pooperačních komplikací souvisí s velikostí prostaty a délkou výkonu. Otevřená prostatektomie je metodou volby u pacientů s velkou prostatickou žlázou (> 80–100 ml), s přidru­ženými komplikacemi jako jsou velké konkrementy v močovém měchýři nebo pokud je indikována resekce divertiklu močového měchýře [8–10]. V nedávné době provedená RCT prokázala, že enukleace pomocí holmium-laseru přináší u mužů s velkou prostatou (> 100 ml) stej­né výsledky jako otevřená prostatektomie, ovšem s významně nižší mírou výskytu komplikací [11]. TUVP představuje alternativu k TUIP a TURP, zejména u pacientů s krvácivými poruchami a malou prostatou.

    K elektrochirurgickým modifikacím klasických technik patří intermitentní koagulace, rotoresekce a bipolární elektrokauterizace [12–14]. Ke všem těmto technikám existují povzbudivé výsledky, přesto se zájmem očekáváme výsledky velké randomizované kontrolované studie [12–14]. Vzhledem k tomu, že tato data nejsou doposud k dispozici, nevěnujeme se těmto metodám detailněji.

    4.3.3 Peroperační aplikace antibiotik

    Infekci močových cest (pokud je prokázána), je nutné léčit ještě před operací [15–16]. Ru­tinní profylaxe antibiotik je rozporuplné té­ma. Aplikace antibiotik se však doporučuje u pa­cientů, jimž je před ope­rací zaveden katétr.

    4.3.4 Výsledek léčby

    LUTS

    Všechny čtyři operační techniky (TURP, TUIP, TUVP a otevřená prostatektomie) vedou k > 70% zlepšení LUTS, přičemž otevřená prostatektomie dosahuje o něco lepších výsledků [4–11]. Průměrné zlep­šení LUTS v metaanalýze 29 randomizovaných kontrolovaných studií s ramenem TURP činilo 71 % (rozmezí 66–76 %) [6]. V 10 RCT srovnávajících TURP a TUIP bylo po 12 měsících u obou výkonů zaznamenáno srovnatelné zlepšení symptomů [5–7]. RCT srovnávající TURP a TUVP také prokázala srovnatelné zlepšení LUTS v obou hodnocených ramenech [6].

    Měření průtoku moči

    Průměrné zvýšení Qmax po TURP je 115 % (rozmezí 80–150 %) [6]. V absolutních číslech je to +9,7 ml/s (rozmezí: 4–11,6 ml/s) [6]. Po TUVP dojde ke zvýšení Qmax o 155 % (rozmezí 128–182 %) [6]. Největší zlepšení Qmax (+175 %) je pozo­rováno po otevřené prostatektomii (absolutní hodnoty: 8,2–22,6 ml/s) [6,8–10].

    Postmikční reziduální objem

    Po všech čtyřech operačních procedurách dochází ke snížení postmikčního reziduálního objemu o více než 50 %: o 65 % po otevřené prostatektomii, o 60 % po TUVP, o 60 % po TURP a o 55 % po TUIP [4–11].

    4.3.5 Komplikace

    Peroperační komplikace

    V posledních dvou desetiletích došlo k vý­znamnému poklesu mortality po prosta­tek­tomii, současné studie uvádí < 0,25 % [6,17–19]. Riziko syndromu TUR (intoxi­ka­ce tekutinou, Na+ v séru < 130 nmol/L) se pohybuje kolem 2 %. Rizikové faktory pro vznik syndromu TUR zahrnují nadměrné krvácení s otevřením žilních sinů, prodlou­ženou dobu operace, zvětšenou prostatu a kuřáctví, případně anamnézu kuřáctví [20]. Potřeba transfuze krve po TURP se odhaduje na 2–5 %. Vyšší procento se udává po otevřené prostatektomii [6,8–­10]. Riziko krvácení po TUIP a TUVP je zanedbatelné [6].

    Dlouhodobé komplikace

    Inkontinence: Průměrná pravděpodobnost vzniku stresové inkontinence po TUIP je 1,8%, po TURP 2,2% a po otevřené prostatektomii až 10% [4–11]. V případě TUVP jsou o této problematice k dispozici pouze omezené údaje, jedna RCT uvádí 5% míru inkontinence [6,21].

    Kontraktura hrdla močového měchýře a striktura uretry: Riziko vzniku striktury uret­ry je po otevřené prostatektomii 2,6%, po TURP 3,8% a po TUIP 1,7% [4–11]. Rizi­ko kontraktury hrdla močového měchýře je po otevřené prostatektomii 1,8%, po TURP 4% a po TUIP 0,4% [4–11]. Údaje týkající se TUVP jsou v rozmezí rizika po TURP [6].

    Sexuální funkce: Retrográdní ejakula­ce vzniká následkem destrukce hrdla močového měchýře. Tato komplikace byla zaznamenána u 80 % pacientů po otev­řené prostatektomii, u 65–70 % pacientů po TURP a u 40 % pacientů po TUIP [4–11]. S ohledem na dopad prostatektomie, zejména TURP, na erektilní funkci máme k dispozici dlouhodobě protichůdné údaje. Jediná randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající TURP s WW pří­stupem uvádí stejné procento incidence erektilní dysfunkce v obou ramenech studie [4]. V nedávné době hodnocených 29 RCT byla zaznamenána 6,5% incidence erektilní dysfunkce po TURP (95% interval spolehlivosti: 0,2–12,7 %) [6]. Často uváděné zvýšení incidence erektilní dysfunkce po TURP není proto s největší prav­dě­podobností přímým důsledkem TURP, ale je spíše způsobeno průvodními faktory, jako je kupříkladu věk.

    4.3.6 Dlouhodobé výsledky

    Potřeba opakované operace

    Otevřená prostatektomie, TURP i TUIP běžně dosahují příznivého dlouhodobého výsledku. Míra nutnosti provedení další operace prostaty je konstantní - přibližně 1–2 % za rok [4–11]. O dlouhodobých výsledcích po TUVP máme k dispozici jen málo údajů.

    Dlouhodobé riziko mortality

    Roos et al [18] upozornili na možnost zvýšení dlouhodobého rizika mortality po TURP (ve srovnání s otevřeným operačním výkonem). Jiní autoři však tyto závěry nepotvrdili [17,19,22].

    4.3.7 Závěr

    Operační léčbu je vhodné zvážit u následujících pacientů:

    • pacientů s LUTS středního až závažného stupně, které se nelepší při neoperační (včetně medikamentózní) léčbě
    • pacientů s obtěžujícími LUTS, kteří nechtějí podstoupit medikamentózní léčbu a vyžadují aktivní intervenci
    • pacientů, kteří mají absolutní indikace pro operační léčbu

    a dále:

    • operační prostatektomie (otevřená, TURP, TUIP, TUVP) vede k významnému subjektivnímu i objektivnímu zlepšení, které je lepší než po medikamentózní nebo minimálně invazivní léčbě. Všech­ny čtyři operační techniky byly hodnoceny v randomizovaných kontrolovaných studiích
    • TUIP je operační metodou volby u mužů s prostatou < 30 ml bez středního laloku

    4.3.8 Literatura

    1. Borboroglu PG, Kane CJ, Ward JF, Roberts JL, Sands JP. Immediate and postoperative complications of transurethral prostatectomy in the 1990s. J Urol 1999; 162(4): 1307-10. http://www.ncbi.nlm.­nih.­gov/pubmed/10492185

    2. Pickard R, Emberton M, Neal DE. The management of men with acute urinary retention. National Prostatectomy Audit Steering Group. Br J Urol 1998; 81(5): 712-20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/­9634047

    3. Bruskewitz RC, Reda DJ, Wasson JH, Barrett L, Phelan M. Testing to predict outcome after transurethral resection of the prostate. J Urol 1997; 157(4): 1304-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/­9120927

    4. Wasson JH, Reda DJ, Bruskewitz RC, Elinson J, Keller AM, Henderson WG. A comparison of transurethral surgery with watchful waiting for moderate symptoms of benign prostatic hyperplasia. The Veterans Affairs Cooperative Study Group on Transurethral Resection of the Prostate. New Engl J Med 1995; 332(2): 75-9. http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/­pub­med/7527493

    5. Yang Q, Peters TJ, Donovan JL, Wilt TJ, Abrams P. Transurethral incision compared with transurethral resection of the prostate for bladder outlet obstruction: a systematic review and meta-analysis of rando­mised controlled trials. J Urol 2001; 165(5): 1526-32. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­11342911

    6. Madersbacher S, Marberger M. Is transurethral resection of the prostate still justified? Br J Urol 1999; 83(3): 227-37. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/­10233485

    7. Tkocz M, Prajsner A. Comparison of long-term results of transurethral incision of the prostate with transurethral resection of the prostate, in patients with benign prostatic hypertrophy. Neurourol Urody 2002; 21(2): 112-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/11857663

    8. Tubaro A, Carter S, Hind A, Vicentini C, Miano L. A prospective study of the safety and efficacy of suprapubic transvesical prostatectomy in patients with be­nign prostatic hyperplasia. J Urol 2001; 166(1): 172-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­11435849

    9. Mearini E, Marzi M, Mearini L, Zucchi A, Porena M. Open prostatectomy in benign prostatic hyperplasia: 10-year experience in Italy. Eur Urol 1998; 34(6): 480-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9831789

    10. Serretta V, Morgia G, Fondacaro L, Curto G, Lo bianco A, Pirritano D, Melloni D, Orestano F, Motta M, Pavone-Macaluso M for the members of the Sicilian-Calabrian Society of Urology. Open prostatectomy for benign prostatic enlargement in southern Europe in the late 1990s: a contemporary series of 1800 interventions. Urology 2002; 60(4): 623-7. http://www.­ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12385922

    11. Kuntz RM, Lehrich K. Transurethral holmium laser enucleation versus transvesical open enucleation for prostate adenoma greater than 100gm: a randomised prospective trial of 120 patients. J Urol 2002; 168(4 Pt 1): 1465-9. http://www.ncbi.nlm.­nih.gov/pubmed/12352419

    12. Hartung R, Leyh H, Liapi C, Fastenmeier K, Barba M. Coagulating intermittent cutting. Improved highfrequency surgery in transurethral prostatectomy. Eur Urol 2001; 39(6): 676-81. http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/­pubmed/11464057

    13. Michel MS, Knoll T, Trojan L, Kohrmann KU, Alken P. Rotoresect for bloodless transurethral resection of the prostate: a 4-year follow-up. BJU Int 2003; 91(1):65-8. http://www.ncbi.­nlm.nih.­gov/­pub­med/­12614253

    14. Eaton AC, Francis RN. The provision of trans­uret­hral prostatectomy on a day-case basis using bipolar plasma kinetic technology. BJU Int 2002; 89(6): 534-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11942959

    15. Elmalik EM, Ibrahim AI, Gahli AM, Saad MS, Bahar YM. Risk factors in prostatectomy bleeding: preoperative urinary tract infection is the only reversible factor. Eur Urol 2000; 37(2): 199-204. http://www.ncbi.­nlm.nih.gov/pubmed/10705199

    16. Scholz M, Luftenegger W, Harmuth H, Wolf D, Holtl W. Single-dose antibiotic prophylaxis in transurethral resection of the prostate: a prospective randomized trial. Br J Urol 1998; 81(6): 827-9. http://www.ncbi.­nlm.nih.gov/pubmed/9666765

    17. Holman CD, Wisniewski ZS, Semmens JB, Rouse IL, Bass AJ. Mortality and prostate cancer risk in 19,598 men after surgery for benign prostatic hyperplasia. BJU Int 1999; 84(1): 37-42. http://www.ncbi.­nlm.nih.gov/pubmed/10444122

    18. Roos NP, Wennberg JE, Malenka DJ, Fisher ES, McPherson K, Andersen TF, Cohen MM, Ramsey E. Mortality and reoperation after open and trans­urethral resection of the prostate for benignprostatic hyperplasia. N Engl J Med 1989; 320(17): 1120-4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2469015

    19. Hahn RG, Farahmand BY, Hallin A, Hammar N, Pers­son PG. Incidence of acute myocardial infarction and cause-specific mortality after transurethral treatments of prostatic hypertrophy. Urology 2000; 55(2): 236-40. http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/pubmed/­10688086

    20. Hahn RG. Smoking increases the risk of large scale fluid absorption during transurethral prostatic resection. J Urol 2001; 166(1): 162-5. http://www.­ncbi.­nlm.nih.gov/pubmed/11435847

    21. G allucci M, Puppo P, Perachino M, Fortunato P, Muto G, Breda G, Mandressi A, Comeri G, Boccafoschi C, Francesca F, Guazzieri S, Pappagallo GL. Trans­uret­hral electrovaporization of the prostate vs. transurethral resection. Resection of a multicentric, randomised clinical study on 150 patients. Eur Urol 1998; 33(4): 359-64. http://www.ncbi.nlm.­nih.gov/­pub­med/9612677

    22. Shalev M, Richter S, Kessler O, Shpitz B, Fredman B, Nissenkorn I. Long-term incidence of acute myocardial infarction after open and transurethral resection of the prostate for benign prostatic hyperplasia. J Urol 1999; 161(2): 491-3. http://www.ncbi.nlm.­nih.gov/­pub­med/9915433

    4.4 Léčba pomocí laseru

    O užívání laserů při léčbě BHP se uvažuje již od roku 1986, do začátku 90. let minu­lého století však bylo pouze ojedinělé [1–2]. Shanberg et al [3] testovali použití Nd:YAG laseru při prostatektomii u 10 pa­cien­tů s BHP. Tato léčba vedla k signifi­kantnímu zlepšení mikčních symptomů. Díky rozvoji pravoúhlých vláken a zdokona­lení vybavení i techniky byly publikovány výsledky řady studií. Co se však týče trvání účinku této metody, máme k dispozici výsledky dlouhodobých sledování pouze z prvních studií.

    4.4.1 Druhy laseru

    K léčbě prostaty se používají 4 typy laserů: Nd:YAG, holmium:YAG, KTP:YAG a diodový. Energie se přenáší obnaženým vláknem, pravoúhlým vláknem nebo intersticiálním vláknem. Od používání kontaktních laserů s obnaženým vláknem již bylo upuštěno. Intenzita energie se může lišit podle toho, zda je snaha dosáhnout koagulace nebo vaporizace. Rozdíl mezi koagulací a vapo­rizací spočívá v tom, že při koagulaci dochází k minimální vaporizaci a dosažení trvalého poškození tkáně závisí na teplotních změnách. Při koagulaci rovněž dochá­zí k sekundárnímu odlučování tkáně, což je spojeno s edémem. Vaporizace závisí na teplotních změnách vyšších než 100 °C, které způsobují dehydrataci tkání [4–5]. Tento efekt snižuje rozptyl směrem vpřed do tkáně a způsobuje menší otok tkáně. Intersticiální léčba závisí na zavedení vlákna do tkáně prostaty a na použití koagulačních technik [6].

    4.4.2 Pravoúhlá vlákna

    Od roku 1991 se v urologické literatuře obje­vují publikace popisující Nd:YAG- lase­rové zařízení pracující pod kontrolou TRUS s postranní aplikací paprsku (TULIP™) [7–8]. Tyto a další publikace dokumentují skutečnost, že pomocí Nd:YAG–laseru lze dosáhnout ablace tkáně prostaty. V dal­ších letech bylo používání přístroje TULIP™ zastaveno. Jiní autoři pak experimentovali s ablací dokonce většího objemu tkáně prostaty pomocí mnohem jednoduššího Nd:YAG–laserového systému k přenosu energie s postranní aplikací paprsku. Ten je složen ze zrcadla potaženého zlatem, které je připevněno k distálnímu konci standardního flexibilního laserového vlákna z křemičitého skla sloužícího k přenosu energie (vlákno Urolase™) [9].

    Operační technika

    Při laserové prostatektomii (s použitím lase­ru s postranní aplikací paprsku) se užívá Nd:YAG–laserové světlo při vlnové délce 1 064 nm a relativně vysokém výkonu (obvykle mezi 40–80 W). Laser se přenáší optickým vláknem vybaveným distálním odrazovým mechanizmem. Toto vlákno se zavádí do běžného cystoskopu a všechny laserové aplikace se provádějí transuretrálně pod přímou zrakovou kontrolou operatéra. Operaci lze provádět v celkové nebo regionální anestezii, případně v lokální periprostatické blokádě, jak ji popisují Leach et al [10]. Operace trvá přibližně ≤ 45 minut. Optimální tká­ňo­vé ablace je dosaženo pomocí dlouhotrvající Nd:YAG–laserové aplikace (60–90 s), která je zacílena na pevné body podél prostatické uretry. Tato laserová aplikace se systematicky a se značným pře­krýváním opakuje, dokud není veškerá viditelná obturující prostatická tkáň koa­gulována [11].

    Výsledky léčby, morbidita, trvání účinku a omezení výkonu

    Byla provedena řada studií srovnávajících účinnost laseru s postranní aplikací paprsku a TURP. Pokud vezmeme v úvahu pouze randomizované studie, výsledky jsou celkem srovnatelné a prokazují ekvivalentní zlepšení symptom skóre a zvýšení rychlosti průtoku v obou skupinách (ačkoliv ve větvi zahrnující pacienty podstupující TURP jsou vyšší hodnoty) [12-17].

    Zlepšení mikce při použití Nd:YAG–­laserové prostatektomie s postranní aplikací paprsku je v urologické literatuře rozsáhle zdokumentováno. Kabalin et al [18] uvedli, že u 85 % mužů, kteří podstoupí laserovou prostatektomii, lze očekávat minimálně 50% zlepšení skóre prosta­tických symptomů nebo maximální rych­losti průtoku moči. Co se týče komplexního urodynamického hodnocení, několik studií prokázalo, že laserová prostatektomie s postranní aplikací energie vede k signifikantnímu zlepšení obstrukce výtoku z močového měchýře. Řada autorů publikovala výsledky tlakově-průtokových studií [8,19-21]. Tito autoři uvádějí, že 78,6–95 % mužů, kteří podstoupili laserovou léčbu, bylo při tři- a šestiměsíč­ním sledování bez obstrukce.

    Proplach katétru není zpravidla nutný a ztráta krve je při Nd:YAG–laserové koa­gulaci (díky vynikající hemostáze) statis­tic­ky nižší než při TURP. Multicentrické studie prováděné v USA i Velké Británii prokazují významné rozdíly ve výskytu závažných komplikací souvisejících s léčbou a před TURP upřednostňují laserovou prostatektomii jako mnohem bezpečnější výkon [12–13]. Mezi nevýhody laserové prosta­tek­tomie patří delší doba do návratu k normální mikci a závažná dysurie [8,12,22].

    V randomizované prospektivní studii provedené v jedné instituci uvádějí Costello et al [14] ekvivalentní výsledky (s ohledem na mikční symptomy) u obou výkonů, avšak opět zaznamenali rozdíly v morbiditě. Během tříletého pooperač­ní­ho sledování se závažné komplikace související s léčbou vyskytly u 11,8 % pacientů po laserové prostatektomii a u 35,1 % pacientů po TURP. Žádná ze studií neuvádí výskyt impotence ani trvalé inkontinence. U ≤ 22 % pacientů byl prokázán výskyt retrográdní ejakulace. S ohledem na trvání účinku se pozorovaná míra opakované operace po laserové prostatektomii (přibližně 2 %/rok sledování) jeví srovnatelná s mírou nutnosti provedení opakované TURP [18].

    Italská retrospektivní studie zahrnující 36 pacientů, kteří podstoupili Nd:YAG–­laserovou prostatektomii s postranní aplikací paprsku, však uvádí po minimální 5leté době sledování překvapující výsledky [23]. Všichni pacienti podstoupili tři měsíce po laserové léčbě tlakově-průtokovou studii: 32 pacientů s předchozí obstrukcí bylo po výkonu bez obstrukce. Po pěti letech podstoupilo 43,8 % těchto pacientů TURP v důsledku recidivující obstrukce. Taková míra opakované léčby je rozhodně vyšší než se uvádí po TURP i po TUIP. Na základě těchto údajů je tedy při indikování laserové léčby třeba zvýšené obezřetnosti, a to zejména u pacientů, kteří jsou kandidáty pro TURP nebo TUIP. Ve skutečnosti nabízejí TURP a TUIP lepší dlouhodobé výsledky a srovnatelnou (ne-li lepší) účinnost než laserová prostatektomie. Jsou však zapotřebí další dlouho­do­bé sledovací studie.

    Hlavní nevýhodou laserové techniky (ve srovnání s klasickou TURP) je její malý okamžitý efekt a nutnost katetrizace bě­hem několika dní po operaci. U některých pacientů je nutné v katetrizaci pokračovat po dobu 3–4 týdnů nebo i déle [24]. I po odstranění katétru dochází ke zlepšení mikce jen postupně a většina pacientů nepozoruje do 3–4 týdnů po operaci významný benefit.

    Nejlepší výsledky lze pozorovat u pacientů s objemem prostaty < 50–60 g. U větších prostat může totiž zůstat neodstraněno signifikantní množství obstrukční prostatické tkáně [17]. Vhodnými kandidáty pro Nd:YAG–laserovou koagulaci prosta­ty nejsou také pacienti s chronickou infekcí močových cest a chronickou bakteriální prostatitidou [18], vzhledem k možnosti infekce nekrotické tkáně, která zůstává několik týdnů po operaci in situ. Bylo prokázáno, že k vyřešení tohoto problému je nutné provedení TURP [8].

    4.4.3 Intersticiální laserová koagulace (ILC)

    O ILC jakožto terapii pro pacienty s BHP se poprvé zmínil Hofstetter v roce 1991 [25]. Od této doby bylo zavedeno a v klinických studiích vyzkoušeno několik variací a technických zdokonalení této procedury [26]. Cílem ILC při léčbě BHP je dosáhnout významného zmenšení objemu prostaty a zmírnění obstrukce uretry a symptomů BHP. Koagulační nekróza se vytváří uvnitř adenomu, a šetří tak povrch uretry. Vzhledem k tomu, že aplikátor může být zaveden tak hluboko a tak často, jak je to nutné, je možné koagulovat jakýkoliv objem tkáně v kterékoliv požadované oblasti. Po operaci dojde v intraprostatic­kých lézích spíše k sekundární atrofii a regresi laloků prostaty než k odlučování nekrotické tkáně [27].

    Operační technika

    Vlákna užívaná při ILC musí vyzařovat laserovou radiaci o poměrně nízké energetické denzitě. Nejčastěji užívanými vlák­ny jsou ITT Light Guide™, Dornier a Diffu­sor-Tip™, Indigo. Při ILC se používají Nd:YAG laser nebo diodové lasery. ILC lze provádět transuretrálním přístupem v lokální, regionální nebo celkové aneste­zii. Laserové vlákno se zavádí z cystoskopu zavedeného do močové trubice. Celkový počet aplikací vlákna závisí na celkovém objemu prostaty a její konfiguraci. Obecným pravidlem je, že na každých odhadovaných 5–10 cm3 objemu prostaty připadne jedna až dvě aplikace. Obecně lze říci, že vlákno umisťujeme tam, kde identifikujeme hyperplastickou tkáň [26].

    Výsledky léčby, morbidita, trvání účinku a limitace výkonu

    Byly provedeny různé studie srovnávající výsledky ILC s ostatními laserovými technikami, zejména TURP. Výsledky několika studií prokazují účinnost ILC při léčbě BHP s ohledem na zlepšení symptomů, ob­struk­ce a zvětšení prostaty. Ve všech studiích bylo zjištěno významné zlepšení symptom skóre, maximální rychlosti průtoku, postmikčního reziduálního objemu moči a objemu prostaty [26–31]. Před ILC a po léčbě pacienti podstoupili měření urodynamických parametrů [32–33]. Tlakově-průtokové studie prokázaly dostatečný pokles intravezikálního tlaku, uretrálního otevíracího tlaku a uretrálního odporu.

    Výsledky dosažené při ILC a dalších laserových technikách [33] a TURP [30, 34–35] byly srovnávány v prospektivních a randomizovaných studiích [33]. Muschter et al popsali sérii 97 pacientů s těžkou symptomatickou BHP: 48 pacientů bylo léčeno pomocí ILC a 49 pacientů pomocí TURP [34]. Po 12 měsících nebyl mezi skupinami zjištěn statisticky významný rozdíl ani u jednoho ze sledovaných parametrů. U 4 pacientů po ILC (8,3 %) však došlo k selhání léčby a podstoupili TURP.

    Co se týče morbidity, po ILC dochází k přechodnému zhoršení obstrukce, které může vést až k močové retenci a dočasnému výskytu iritačních symptomů, jako je například urgence [25]. Pooperační iritač­ní symptomy byly zaznamenány u 5–15 % pacientů [28,31,34]. Pooperační katetri­za­ce byla nutná v průměru po dobu 18 dní, ačkoliv u více než 70 % pacientů byl katétr odstraněn během 10 dní. V žádné ze studií nebyl zaznamenán výskyt impotence ani trvalé inkontinence, ačkoliv příležitostně dochází k retrográdní ejakulaci - o incidenci pohybující se v rozmezí 0–11,9 %. Výskyt striktury uretry nebo hrdla močo­vého měchýře není častý a uvádí se při­bližně u 5 % pacientů.

    Míra opětovné léčby při maximálním sledování 12 měsíců je téměř 15,4%, ačkoliv při delším sledováním lze očekávat, že se toto procento zvýší. V současné době máme k dispozici pouze výsledky jediné studie zabývající se dlouhodobým sledováním pacientů [36]. U 394 pacientů sledovaných po tři roky je míra opětovné léčby 3,1 %/rok během prvního roku po operaci a dále se pak zvyšuje na 9,6 % [36].

    ILC lze provádět u pacientů s malou prostatou. Dále se jeví jako vhodná metoda ke zmenšení prostaty o velkém objemu nebo k léčbě pacientů s významnou obstrukcí [26]. U vybraných pacientů lze tuto techniku považovat za skutečnou alternativu TURP. Výkon má určité výhody, jako je téměř nulová závažná morbidita, ale také nevýhody, jako je například delší pooperační katetrizace a nemožnost získání tkáně pro biopsii. K zhodnocení trvání účinku tohoto výkonu jsou však nutné další srovnávací, randomizované studie s delší dobou sledování.

    4.4.4 Resekce prostaty pomocí holmium laseru (HoLRP)

    Holmium laser (2 140 nm) je pulzní pevný laser, který se v urologii používá při řadě endourologických výkonů na měk­kých tkáních a při dezintegraci močových konkrementů [37]. Prostatektomie vy­užívající tohoto zdroje energie je po-měrně nová technika a publikace uvá­dějící výsledky u prvního pacienta pocházejí z roku 1995 [37–38]. Vlnová délka Ho:YAG je významně absorbována ve vodě a zóna koagulační nekrózy v tkáni je omezena na 3–4 mm, což postačuje k dosažení adekvátní hemostázy [38]. Maximální dosažená energie způsobuje intenzivní vaporizaci tkáně a přesnou a účinnou schopnost řezu v prostatické tkáni.

    Operační technika

    Vybavení pro tuto techniku zahrnuje 550 μm křemenné vlákno s vyzařováním energie na jeho konci a 80 W Ho:YAG laser. Dále potřebujeme průtokový resektoskop s pracovní částí. Jako irigační tekutina se používá normální fyziologický roztok. Základní princip této techniky spočívá v retrográdní enukleaci prostaty a fragmentaci enukleované tkáně a ná­sled­ném odstranění tkáně operačním kanálem resektoskopu [38–39].

    Výsledky léčby, morbidita, trvání účinku a limitace výkonu

    Vzhledem k tomu, že je tato technika poměrně nová, bylo doposud publikováno jen málo studií s pouze krátkou dobou sledování. Gilling et al [40] publikovali výsledky prospektivní randomizované studie srovnávající TURP s HoLRP; doposud bylo do studie zařazeno 120 pacientů s urodynamickou obstrukcí s prostatou o velikosti < 100 g (Schaferův stupeň 2). Předběžná analýza prokázala u pacientů léčených HoLRP delší průměrnou dobu resekce (42,1 vs 25,8 min; p < 0,0001), ale kratší průměrnou dobu katetrizace (20,0 vs 37,2 hod; p < 0,0001) a také kratší dobu hospitalizace (26,4 vs 47,4 hod; p < 0,0001). Zlepšení symptomů a urodynamických parametrů bylo v obou skupi­nách srovnatelné.

    Studie srovnávající Nd:YAG s prosta­tektomií jednoznačně prokázaly, že HoLRP je spojena s významně kratší dobou katetrizace a nižší incidencí pooperační dysurie [41]. Bohužel nejdelší doba sledování, již máme k dispozici, je pouze 12 měsíců, což potvrzuje krátkodobé trvání účinku operace [36].

    Nejčastější komplikací je pooperační dysurie, která se vyskytuje u přibližně 10 % pacientů [38,40,42]. Významnější kom­plikace nebyly zaznamenány, tato technika však patří k chirurgickým výkonům, které vyžadují významnou endoskopickou zručnost, kterou je obtížné se naučit. Na druhé straně tato operace nemá žádná zvlášt­ní omezení. Maximální velikost prostaty závisí na zkušenosti a trpělivosti urologa, ačkoli prostata > 100 ml představuje u urologa s malými zkušenostmi relativní kontraindikaci [38]. Bezpečně mohou být léčeni i pacienti užívající antikoagulační medikaci a pacienti s močovou retencí [43]. Retrográdní ejakulace se vyskytuje u 75–80 % pacientů a doposud nebyl popsán žádný případ pooperační impotence [38].

    4.4.5 Závěr

    Laserová prostatektomie se doporučuje pacientům, kteří:

    • užívají antikoagulační preparáty
    • nejsou kandidáty pro TURP (s postranní aplikací energie nebo ILC)
    • chtějí si udržet ejakulaci (s postranní aplikací energie nebo ILC)
    • holmium-laserová prostatektomie je vhodnou alternativou k TURP bez ohledu na anatomické parametry

    4.4.6 Literatura

    1. Kandel LB, Harrison LH, McCullough DL. Trans­urethral laser prostatectomy: Creation of a technique for using the Neodymium-Yttrium-Aluminium-Garnet (YAG) laser in the canine model. J Urol 1986; 133: 110A.

    2. Johnson DE, Levinson AK, Greskovich FJ. Trans­uret­hral laser prostatectomy using a right-angle delivery system. SPIE Proceedings 1991; 1421: 36.

    3. Shanberg AM, Tansey LA, Baghdassarian R. The use of the neodymium YAG laser in prostatotomy. J Urol 1985; 133: 331A.

    4. Stein BS. Laser-tissue interaction. In: Smith JA et al. eds. Lasers in Urologic Surgery. St Louis, USA: Mosby, 1994, p. 10.

    5. Johnson DE, Price RE, Cromeens DM. Pathologic changes occurring in the prostate following transurethral laser prostatectomy. Lasers Surg Med 1992; 12(3): 254-63. http://www.ncbi.nlm.­nih.gov/­pub­med/1508019

    6. Muschter R, Hofstetter A, Hessel S. Interstitial laser prostatectomy - experimental and first clinical results. J Urol 1992; 147: 346A.

    7. Assimos DG, McCullough DL, Woodruff RD, et al. Canine transurethral laser-induced prostatectomy. J Endourol 1991; 5: 145-9.

    8. Puppo P, Perachino M, Ricciotti G, Scannapieco G. Transurethral ultrasound-guided laser-induced prostatectomy: objective and subjective assessment of its efficacy for treating benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 1994; 25(3): 220-5. http://www.ncbi.­nlm.nih.­gov/­pubmed/7515349

    9. Costello AJ, Bowsher WG, Bolton DM, Braslis KG, Burt J. Laser ablation of the prostate in patiens with be­nign prostatic hypertrophy. Br J Urol 1992; 69(6): 603-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­1379101

    10. Leach GE, Sirls L, Ganabathi K, Roskamp D, Dmochowski R. Outpatient visual laser-assisted prostatectomy under local anesthesia. Urology 1994; 43(2): 149-53. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/­7509525

    11. Muschter R, Perlmutter AP. The optimisation of laser prostatectomy. Part II. Other lasing techniques. Urology 1994; 44(6): 856–61. http://www.ncbi.nlm.­nih.­gov/pubmed/7985315

    12. Cowles RS 3rd, Kabalin JN, Childs S, Lepor H, Dixon C, Stein B, Zabbo A. A prospective randomized comparison of transurethral resection to visual laser ablation of the prostate for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Urology 1995; 46(2): 155-60. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7542818

    13. Anson K, Nawrocki J, Buckley J, Fowler C, Kirby R, Lawrence W, Paterson P, Watson G. A multicenter, randomized, prospective study of endoscopic laser ablation versus transurethral resection of the prostate. Urology 1995;46(3):305-10. http://www.ncbi.nlm.­nih.­­gov/­pubmed/7544932

    14. Costello AJ, Crowe HR, Asopa R. Long-term results of randomized laser prostatectomy vs TURP: modific­a­tion of laser prostatectomy technique with biodegradable stent insertion. J Urol 1996; 155: 316A.

    15. Oswald M, Schmidlin F, Jichilinski P, et al. Combi­na­tion of thermocoagulation and vaporisation usány a Nd:YAG/KTP laser versus TURP in BPH treatment: preliminary results of a multicenter prospective randomized study. J Urol 1997; 157: 42A.

    16. Kabalin JN. Neodymium: YAG laser coagulation prostatectomy for patients in urinary retention.J Endourol 1997; 11(3): 207-9. http://www.ncbi.nlm.­nih.gov/pubmed/9181452

    17. Costello AJ, Kabalin JN. Side-firing neodymium: YAG laser prostatectomy. Eur Urol 1999; 35(2):­138-46. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/­­9933807

    18. Kabalin JN, Bite G, Doll S. Neodymium:YAG laser coagulation prostatectomy: 3 years of experience with 227 patients. J Urol 1996; 155(1): 181-5. http://­www.­ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7490827

    19. Te Slaa E, De Wildt MJ, Rosier PF, Wijkstra H, Debruyne FM, de la Rosette JJ. Urodynamic assessment in the laser treatment of benign prostatic enlargement. Br J Urol 1995; 76(5): 604-10. http://­www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8535680

    20. Cannon A, De Wildt M, Abrams PH, De la Rosette JJ. Urodynamics and laser prostatectomy. World J Urol 1995; 13(2): 134-6. http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/­pub­med/7542968

    21. Choe JM, Sirls LT. High-energy visual laser ablation of the prostate in men with urinary retention: pressure flow analysis. Urology 1996; 48(4): 584-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8886064

    22. Stein BS, Altwein JE, Bruschter R et al. Laser prostatectomy. In: Denis L, Griffiths K, Khoury S, et al, eds. Proceedings of the Fourth International Consul­ta­tion on BPH, Paris, July 1997. Plymouth: Health Publications, 1998, pp. 529-540. http://www.con­gress-­urology.org/

    23. Perachino M, Puppo P. [Prostatectomia laser con metodica side-fire: risultati a distanza di 5 anni.] Acta Urol Ital 1998; 12(Suppl 1): 44. [article in Italian]

    24. Kabalin JN, Bite G. Laser prostatectomy perfor­med with right angle firing neodymium: YAG laser fiber at 40 watt power settings. J Urol 1997; 158(5): 1923. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9334638

    25. Hofstetter A. Interstitielle Thermokoagulation (ITK) von Prostatatumoren. Lasermedizin 1991; 7: 179-80. [article in German][Interstitial laser coagulation treatment for benign prostatic hyperplasia] http://www.freepatentsonline.com/5312392.html

    26. Muschter R, Whitfield H. Interstitial laser therapy of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 1999; 35(2): 147-54. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/­9933808

    27. Muschter R, Hofstetter A. Technique and results of interstitial laser coagulation. World J Urol 1995; 13(2): 109-14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/­7542962

    28. Bhatta KM, Perlmutter A, Cho G, et al. A new technique of subsurface and interstitial laser therapy using a diode laser (wavelength = 1000 nm) and a catheter delivery device. J Urol 1996;155:310A.

    29. Schettini M, Diana M, Fortunato P et al. Results of interstitial laser coagulation of the prostate. J. Endourol 1996; 10 (Suppl 1): S191.

    30. Whitfield HN. A randomized prospective multicenter study evaluating the efficacy of interstitial laser coagulation. J Urol 1996; 155: 318A.

    31. Fay R, Chan SL, Kahn R, et al. Initial results of a randomized trial comparing interstitial laser coagulation therapy to transurethral resection of the prostate. J Urol 1997; 157(Suppl 1): 41.

    32. Henkel TO, Greschner M, Luppold T, Alken P. Transurethral and transperineal interstitial laser therapy of BPH. In: Muller G, et al, eds. Laser-induced Interstitial Thermotherapy. Bellingham: SPIE Press, 1995, pp. 416-423. http://bookstore.spie.org/index.­cfm?fuseaction=SearchResultsVolume&keywords=Laser-induced%20 Interstitial%20&searchtype=­SearchResultsVolume&quicksearch=1&CFID=353971&CFTOKEN=6892- 9120

    33. Horninger W, Janetschek G, Watson G, Reissigl A, Strasser H, Bartsch G. Are contact laser, interstitial laser, and transurethral ultrasound-guided laser-induced prostatectomy superior to transurethral prostatectomy?. Prostate 1997; 31(4): 255-63. http://­www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9180936

    34. Muschter R, Sroka R, Perlmutter AP, et al. High power interstitial laser coagulation of benign prostatic hyperplasia. J Endourol 1996; 10(Suppl 1): S197.

    35. Whitfield HN. The use of an interstitial diode laser (Indigo) in laser prostatectomy. A randomized, controlled, prospective study. J Endourol 1995 ;9(Suppl 1): S149.

    36. Muschter R, Hofstetter A. [Laser thermocoagulation of adenoma of the prostate using an interstitial approach]. Ann Urol (Paris) 1997; 31(1): 27-37. [article in French] http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/pub­med/­9157819

    37. Le Duc A, Gilling PJ. Holmium laser resection of the prostate. Eur Urol 1999;35(2):155-60. http://­www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9933809

    38. Gilling PJ, Cass CB, Malcolm AR, Fraundorfer MR. Combination Holmium and Nd: YAG laser ablation of the prostate: initial clinical experience. J Endourol 1995;9(2):151-53. http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/pub­med/­7633476

    39. Chun SS, Razvi HA, Denstedt JD. Laser prostatectomy with the holmium:YAG laser. Tech Urol 1995; 1(4): 217-21. http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/pub­med/­9118394

    40. Gilling PJ, Fraundorfer MR, Kabalin JB. Holmium: YAG laser resection of the prostate (HoLRP) versus transurethral electrocautery resection of the prostate (TURP): a prospective randomized, urodynamicbased clinical trial. J Urol 1997;157:149A.

    41. Gilling PJ, Cass CB, Malcolm A, Cresswell M, Fraundorfer MR, Kabalin JN. Holmium laser resection of the prostate versus neodymium: neodymium:­yttrium-aluminum-garnet visual laser ablation of the prostate (VLAP): a randomized prospective comparison of two techniques for laser prostatectomy. Urology 1998; 51(4): 573-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/9586609

    42. Le Duc A, Anidjar M, Teillac P, Desgrandchamps F. The Holmium YAG laser in the transurethral resection of prostate. Br J Urol 1997;80(Suppl 2):A773.

    43. Kabalin JN, Mackey MJ, Cresswell MD, Fraun­dorfer MR, Gilling PJ. Holmium: YAG laser resection of the prostate (HoLRP) for patients in urinary retention. J Endourol 1997; 11(4): 291-3. http://www.ncbi.­nlm.­nih.gov/pubmed/9376851

    4.5 Léčba pomocí transrektálně fokusované ultrazvukové energie o vysoké intenzitě (HIFU)

    4.5.1 Hodnocení

    Před léčbou pomocí transrektálního HIFU není nutné provádět žádná specifická diagnostická vyšetření. Přesto je vhodné zajistit následující parametry:

    • IPSS včetně kvality života
    • měření průtoku moči včetně postmikčního reziduálního objemu moči
    • měření hladiny PSA v séru
    • TRUS
    • doporučuje se taktéž provedení tlakově-průtokové studie

    4.5.2 Samotný zákrok

    Ultrazvukový paprsek je možné zavést do malého ložiska ve vybrané hloubce, a tak vytvořit oblast o vysoké denzitě energie, v níž může být tkáň zničena bez poškození okolních struktur nebo struktur, kterými prochází [1–3]. Pokud je intenzita v tomto místě nastavena pod prahem kavitace, pak je hlavním terapeutickým efektem tepelná indukce. Tato technika je známá jako fokusovaný ultrazvuk o vysoké intenzi­tě (HIFU). Zdrojem HIFU je piezokeramický snímač, který může měnit svou tloušťku v reakci na použitém napětí [1–3]. Teore­ticky lze ablaci prostaty provádět pomocí HIFU transabdominálním nebo transrektálním přístupem. V klinické praxi se však při léčbě BHP používají pouze transrektání přístroje HIFU.

    K dispozici máme pouze klinické údaje pro přístroj Sonablate® [1–4]. Tento systém užívá při zobrazování i léčbě stejný 4,0 MHz transrektální snímač. Ohnisková vzdálenost (2,5–4,0 cm) závisí na použi­tém krystalu. Lokální intenzita se může pohybovat mezi 1 260 a 2 200 W/cm2. V ohnisku paprsku HIFU dochází k destrukci tkáně (elipsoidního objemu) o průměru přibližně 2 mm a délce 10 mm [1–3]. K získání klinicky signifikantního objemu nekrózy se pohybem hlavice sondy vytvoří četné laterálně nebo axiálně umístěné léze. Histologický efekt transrektální tera­pie HIFU s užitím přístroje Sonablate® byl podrobně studován u psí a lidské prostaty [1–3,5–6].

    4.5.3 Morbidita/komplikace

    Obecně je transrektální HIFU pacienty dobře snášena, vyžaduje však celkovou anestezii nebo silnou intravenózní sedaci. Nejvýraznějším vedlejším účinkem je protra­hovaná močová retence trvající 3–6 dní. Hematospermie trvající 4–6 týdnů se vyskytuje až u 80 % sexuálně aktivních mužů. Po dobu několika týdnů u pacientů často před močením dochází k odchodu 2 až 3 kapek krve. U 7 % pacientů bude přítomna infekce močových cest. V lite­ratuře nebyl popsán žádný případ striktury uretry, inkontinence ani nutnosti provádět krevní transfuzi.

    Zaznamenány byly dvě závažné kom­plikace. U jednoho pacienta došlo k perforaci sestupného tračníku přibližně 50–60 cm nad léčenou oblastí, která byla způsobena nechtěným přeplněním kondomu, který pokrýval ultrazvukovou sondu, na 500 ml a jeho následnou rupturou. Díky tomu byly plnicí systém a sonda rekonstruovány, takže této komplikaci lze nyní spolehlivě zabránit. Druhou závažnou komplikací byla tepelná léze rekta vyžadující chirurgickou intervenci. Tato kom­plikace byla s největší pravděpodobností způsobena použitím nevhodně vysoké intenzity (> 2 000 W/cm2). Následně je maximální nastavitelná energie limitována hranicí 2000 W/cm2.

    4.5.4 Výsledky léčby

    V červnu roku 1992 byla zahájena mezi­národní klinická studie II. fáze, která měla za cíl zhodnocení bezpečnosti a účinnosti transrektální terapie HIFU u pacientů s LUTS vyvolanými BHP. Doposud bylo pomocí přístroje Sonablate® léčeno několik set pacientů v různých centrech. V úvodní sérii (USA) Bihrle et al [7] publikovali své zkušenosti s 15 pacienty, kteří byli sledováni po dobu 90 dní. Hodnota Qmax se zvýšila z 9,3 ml/s na 14,0 ml/s a reziduální objem moči klesl ze 154 ml na 123 ml [7]. Ebert et al [8] léčili 35 pacientů, z nichž 8 mělo močovou retenci. Po 3 měsících se hodnota Qmax zvýšila ze 7,6 ml/s na 15,2 ml/s. Za stejnou dobu se hodnota postmikčního reziduálního objemu snížila ze 182 ml na 50 ml a IPSS ze 17,9 na 7,1.

    Úvodní zpráva o studii zahrnovala 50 pacientů, z nichž 20 bylo sledováno po dobu 12 měsíců [5]. Qmax se zvýšil z 8,9 (±4,1) na 12,4 (±5,6) ml/s (6 měsíců, n = 33) a na 13,1 (±6,5) ml/s (12 měsíců, n = 20). Ve stejném období došlo k poklesu postmikčního reziduálního objemu moči ze 131 (±120) ml na 48 (±41) ml po 6 měsících a na 35 (±30) ml po 12 mě­sících. Dále došlo ke snížení AUA symptom skóre ze 24,5 (±4,7) na 13,4 (±4,7) po 6 měsících a na 10,8 (±2,5) po 12 měsících [5]. Tyto údaje byly potvrzeny i několika dalšími centry [9–11].

    4.5.5 Urodynamika

    Urodynamický účinek transrektální léčby HIFU studovali Madersbacher et al [12]. 30 pacientů podstoupilo urodynamické vyšetření (tlakově-průtokovou studii), a to před léčbou a v průměru po 4,5 měsících sledování po HIFU. 80 % pacientů mělo před operací obstrukci a dalších 20 % bylo v přechodné oblasti podle Abramsova-Griffithova nomogramu. Po léčbě byl zjištěn statisticky významný pokles maximálního tlaku detrusoru, tlaku detrusoru při Qmax a byl pozorován pokles lineární pasivní uretrální rezistence. Po HIFU byla polovina pacientů v neprůkazné oblasti a 13 % pacientů bylo jednoznačně bez obstrukce, avšak u 37 % pacientů byla obstrukce přítomna, hodnoceno podle Abramsova-Griffithova nomogramu. Autoři dospěli k závěru, že transrektální HIFU má s ohledem na snížení obstrukce výtoku z močového měchýře pouze střední účinnost [12]. Z tohoto důvodu nelze HIFU doporučit pro léčbu pacientů s těžkou obstrukcí nebo pacientů s absolutní indikací pro operační výkon.

    4.5.6 Kvalita života a sexuální funkce

    S ohledem na kvalitu života po transrektální HIFU nemáme k dispozici žádné spoleh­livé údaje. Jedinou výjimku představuje studie Schatzla et al [13], kteří podrobně studovali časnou pooperační morbiditu po několika méně invazivních výkonech. Stejně tak existuje pouze málo údajů o se­xuální funkci. U většiny sexuálně aktivních pacientů lze pozorovat hemato­sper­mii, která přetrvá maximálně 4–6 týd­nů. Retrográdní ejakulaci a erektilní dysfunkci se lze spolehlivě vyhnout, ačkoliv někteří pacienti udávají snížení objemu ejakulátu.

    4.5.7 Trvání účinku

    Byly hodnoceny dlouhodobé výsledky léčby 80 pacientů (doba sledování dva až čtyři roky) [14]. Průměrná doba sledování studované populace (kromě pacientů, kterým byla pro nedostatečnou léčebnou odpověď provedena TURP) byla 41,3 měsí­ce (rozmezí 13–48 měsíců). Během čtyř­letého období podstoupilo TURP z důvodu nedostatečné odpovědi na léčbu 45 mužů (43,8 %). Doba bez nutnosti opakovaní léčby byla významně delší u pacientů, jejichž průměrná rychlost průtoku moči před léčbou byla > 5 ml/s (p = 0,05) a u nichž urodynamické vyšetření prokázalo nižší stupeň obstrukce výtoku z močo­vého měchýře (p = 0,03) [14]. Obdobný trend, který však nedosáhl sta­tistické vý­znamnosti, byl pozorován u pa­cientů s vyš­ším Qmax a nižším postmikčním reziduálním objemem.

    4.5.8 Výběr pacientů

    Skutečnost, že bylo publikováno jenom několik klinických studií zahrnujících malý počet pacientů, brání zavedení spoleh­li­vých kritérií pro výběr pacientů. Přesto však bylo zvoleno několik kritérií. Pacienti s jedním nebo více níže uvedenými kritérii nejsou vhodnými kandidáty pro léčbu HIFU:

    • prostata s denzními kalcifikacemi (možnost vzniku tkáňových kavitací)
    • velká prostata (> 75 ml)
    • vzdálenost rektum-hrdlo močového měchýře > 40 mm
    • velký střední lalok
    • vyšší stupeň obstrukce výtoku z mo­čového měchýře (BOO) – (vyšší míra se­lhání léčby)
    • absolutní indikace pro operační výkon

    4.5.9 Závěr

    Terapie transrektální HIFU je jedinou technikou, která umožňuje neinvazivní ablaci tkáně. Tento zákrok je však nutné prová­dět v celkové anestezii nebo alespoň silné intravenózní sedaci. HIFU vede k 50–60% zlepšení močových symptomů a zvýšení Qmax o průměrně 40–50 %. Dlouhodobá účinnost je omezená, s 10% roční mírou selhání. Doposud nemáme k dispozici žádné údaje z randomizovaných kontrolovaných studií.

    4.5.10 Literatura

    1. Madersbacher S, Marberger M. Urological applications of high-intensity focused ultrasound. Curr Opinion Urol 1995; 5: 147-9. http://www.­couro­logy.­com/pt/re/courology/toc.00042307-1995­05000­00000.htm; jsessionid=J8nV74ghYvQhNTcxns­T218­WhR3x7QhpQX91Xw7T13Bq0p1kvcMKL!-18540­797­95­!181195628!8091!-1

    2. Madersbacher S, Marberger M. Therapeutic applications of ultrasound in urology. In: Marberger M ed. Application of Newer Forms of Therapeutic Energy in Urology. Oxford: Isis Medical Media, 1995, pp. 115-136. http://www.isismedical.com/

    3. Madersbacher S, Marberger M. High-intensity focu­sed ultrasound for prostatic tissue ablation. Curr Opi­nion Urol 1996; 6: 28-32. http://www.couro­logy.­com/­pt/re/couro­logy/toc.0004230719960100000000.htm;jsessionid=J8sNzhQhhhCvtwGFJPv9Pnz7LymxQJFQ73J3q51p31kTzLhQxBLh!97158217!181195629!8091!-1

    4. Madersbacher S, Djavan B, Marberger M. Mini­mal­ly invasive therapy in BPH. Curr Opinion Urol 1998; 8: 17-26. http://www.ncbi.nlm.­nih.gov/pub­med/­17035837

    5. Madersbacher S, Kratzik C, Susani M, Marberger M. Tissue ablation in benign prostatic hyperplasia with high intensity focused ultrasound. J Urol 1994; 152(6 Pt 1): 1956-60. http://www.ncbi.­nlm.­nih.­gov/­pubmed/7525992

    6. Madersbacher S, Pedevilla M, Vingers L, Susani M, Marberger M. Effect of high-intensity focused ultrasound on human prostate cancer in vivo. Cancer Res 1995;55(15):3346-51. http://www.ncbi.­nlm.nih.gov/­pub­med/7542168

    7. Bihrle R, Foster RS, Sanghvi NT, Donohue JP, Hood JP. High intensity focused ultrasound for the treatment of benign prostatic hyperplasia: early United States clinical experience. J Urol 1994; 151(5): 1271-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7512658

    8. Ebert T, Graefen M, Miller S, Saddeler D, Schmitz-Dräger B, Ackermann R. High-intensity focused ultrasound (HIFU) in the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH). Keio J Med 1995; 44(4): 146-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8587227

    9. Mulligan ED, Lynch TH, Mulvin D, Greene D, Smith JM, Fitzpatrick JM. High-intensity focused ultrasound in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Br J Urol 1997; 79(2): 177-80. http://www.ncbi.­nlm.nih.­gov/­pubmed/9052466

    10. Nakamura K, Baba S, Saito S, Tachibana M, Murai M. High-intensity focused ultrasound energy for benign prostatic hyperplasia: clinical response at 6 months to treatment using Sonablate 200. J Endourol 1997; 11(3): 197-201. http://www.ncbi.­nlm.­nih.gov/pubmed/9181450

    11. Sullivan LD, McLoughlin MG, Goldenberg LG, Glea­ve ME, Marich KW. Early experience with high-intensity focused ultrasound for the treatment of be­nign prostatic hypertrophy. Br J Urol 1997; 79(2): 172-6. http://www.ncbi.­nlm.nih.­gov/pubmed/­9052465

    12. Madersbacher S, Klingler CH, Schatzl G, Schmidbauer CP, Marberger M. The urodynamic impact of transrectal high intensity focused ultrasound on bladder outflow obstruction. Eur Urol 1996; 30(4): 437-45. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/­8977064

    13. Schatzl G, Madersbacher S, Lang T, Marberger M. The early postoperative morbidity of transurethral resection of the prostate and of 4 minimally invasive treatment alternatives. J Urol 1997; 158(1): 105-11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9186334

    14. Madersbacher S, Schatzl G, Djavan B, Stulnig T, Marberger M. Long-term outcome of transrectal high-intensity focused ultrasound therapy for benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2000; 37(6): 687-94. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10828669

    4.6 Transuretrální ablace prostaty pomocí jehly (TUNA®)

    4.6.1 Hodnocení

    Před provedením TUNA® není nutné žádné specifické diagnostické vyšetření.

    4.6.2 Samotný zákrok

    Zařízení TUNA® přenáší radiofrekvenční ener­gii o nízké intenzitě do prostaty pro­střed­nictvím transuretrálně zavedených jehel [1].

    4.6.3 Morbidita/komplikace

    TUNA® se obvykle provádí ambulantně v místní anestezii, ačkoliv u některých pacientů je nutná intravenózní sedace [1]. Pooperační močová retence se vyskytuje u 13,3–41,6 % pacientů a trvá průměrně 1–3 dny, během jednoho týdne je možné u 90–95 % pacientů odstranit katétr [1]. Dále se často u pacientů vyskytují iritační mikční symptomy, které přetrvávají po dobu 4–6 týdnů [2]. Operace nemá žádný dopad na stav kontinence.

    4.6.4 Výsledek

    Klinická účinnost tohoto zákroku byla prokázána v několika nerandomizovaných klinických studiích s poměrně shodnými výsledky [3–7]. Studie uvádějí 40–70% zlepšení symptomů. Tyto údaje jsou statisticky signifikantně lepší než počáteční stav a předčí předpokládaný placebo efekt. Zlepšení Qmax se u pacientů bez retence pohybuje v širokém rozmezí 26–121 %. V nedávné době publikovaná studie zahrnující 188 pacientů sledovaných po dobu pěti let prokázala, že u 58 % pacientů došlo k zmírnění symptomů, u 41 % pacientů ke zlepšení rych­losti průtoku moči, zatímco 21,2 % pacientů vyžadovalo další léčbu [8]. Neexistuje žádný přesvědčivý důkaz o tom, že by TUNA® vedla k signifikantnímu zmenšení velikosti prostaty [7–9].

    4.6.5 Randomizované klinické studie

    Jedna ze studií (zahrnující 12měsíční sledování) srovnává TUNA® s TURP [8]. V obou větvích studie byl zaznamenán vý­znamný pokles v AUA symptom skóre a ve skóre obtížnosti symptomů, ačkoliv zlep­šení bylo o něco výraznější ve větvi s TURP. Zlepšení Qmax bylo významně větší po TURP než po TUNA®. Nežádoucí příhody jako je krvácení, dysurie, erektilní dysfunkce, infekce močového systému nebo striktury se vyskytovaly častěji u pacientů podstupujících TURP.

    4.6.6 Účinek na obstrukci výtoku z močového měchýře

    Vliv TUNA® na obstrukci výtoku z močo­vého měchýře (hodnocený na základě tlakově-průtokových studií) byl hodnocen v 7 klinických studiích [7–13]. Ve všech studiích bylo prokázáno statisticky vý­znamné snížení maximálního tlaku detruzoru a tlaku detruzoru při Qmax, ačkoliv u řady pacientů byla po TUNA® přítomna obstrukce.

    4.6.7 Trvání účinku

    Několik autorů hodnotilo dlouhodobou účinnost TUNA® . Během prvního roku se pozitivní výsledky léčby pohybují v rozmezí 5–42 % [1]. Schulman et al [14] v nedávné době publikovali údaje z tříletého sledo­vání 49 pacientů, kteří podstoupili TUNA®. > 50% zlepšení Qmax po 36 měsících bylo pozorováno u 53 % pacientů. 10 pacientů (20 %) podstoupilo z důvodu nedostatečné odpovědi na léčbu TURP [1]. Dlouhodobé údaje přesahující toto období nejsou dosud k dispozici.

    4.6.8 Výběr pacientů

    Pro výběr pacientů bylo stanoveno několik kritérií. TUNA® není vhodná pro pacienty s objemem prostaty > 75 ml ani pacienty s izolovanou obstrukcí hrdla močového měchýře.

    4.6.9 Závěr

    TUNA® je snadná a bezpečná technika, kterou lze u významného počtu pacientů provádět v lokální anestezii. Výkon umož­ňuje zlepšení močových symptomů u 50–60 % pacientů a zvýšení Qmax v průměru o 50–70 %. Klinická účinnost byla prokázána pouze v jedné randomizované kontrolované studii a o dlouhodobé účinnosti této techniky máme doposud jen omezené důkazy.

    4.6.10 Literatura

    1. Chapple CR, Issa MM, Woo H. Transurethral needle ablation (TUNA). A critical review of radiofrequency thermal therapy in the management of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 1999; 35(2): 119-28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9933805

    2. Schatzl G, Madersbacher S, Lang T, Marberger M. The early postoperative morbidity of transurethral resection of the prostate and of four minimally invasive treatment alternatives. J Urol 1997; 158(1): 105-10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9186334

    3. Ramon J, Lynch TH, Eardley I, Ekman P, Frick J, Jungwirth A, Pillai M, Wiklund P, Goldwasser B, Fitzpatrick JM. Transurethral needle ablation of the prostate for the treatment of benign prostatic hyperplasia: a collaborative multicentre study. Br J Urol 1997;80(1):128-34. http://www.ncbi.nlm.­nih.gov/­pub­med/9240192

    4. Roehrborn CG, Issa MM, Bruskewitz RC, Naslund MJ, Oesterling JE, Perez-Marrero R, Shumaker BP, Narayan P. Transurethral needle ablation for benign prostatic hyperplasia: 12-month results of a prospective, multicenter US study. Urology 1998; 51(1): 415-21. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9510346

    5. Schulman CC, Zlotta AR. Transurethral needle ablation (TUNA) of the prostate: clinical experience with two years’ follow-up in patients with benign prostatic hyperplasia (BPH). J Urol 1997; 157: 98-102.

    6. Minardi D, Garafolo F, Yehia M, Cristalli AF, Giammarco L, Galosi AB, Muzzonigro G. Pressure-flow studies in men with benign prostatic hypertrophy before and after treatment with transurethral needle ablation. Urol Int 2001; 66(2): 89-93. http://www.­ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11223750

    7. Bruskewitz R, Issa MM, Roehrborn CG, Naslund MJ, Perez-Marrero R, Shumaker BP, Oesterling JE. A prospective randomized 1-year clinical trial comparing transurethral needle ablation to transurethral resection of the prostate for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. J Urol 1998; 159(5): 1588-93. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­9554360

    8 Zlotta AR, Giannakopoulos X, Maehlum O, Ostrem T, Schulman CC. Long-term evaluation of transurethral needle ablation of the prostate (TUNA) for treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: clinical outcome up to five years from three centers. Eur Urol. 2003;44(1):89-93. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/12814680

    9. Rosario DJ, Woo H, Potts KL, Cutinha PE, Hastie KJ, Chapple CR. Safety and efficacy of transurethral needle ablation of the prostate for symptomatic outlet obstruction. Br J Urol 1997; 80(4): 579-86. http://­www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9352697

    10. Issa MM. Transurethral needle ablation of the prostate: report of initial United States experience. J Urol 1996; 156(2 Pt 1): 413-9. http://www.ncbi.­nlm.­nih.gov/pubmed/8683692

    11. Millard RJ, Harewood LM, Tamaddon K. A study of the efficacy and safety of transurethral needle ablation (TUNA) treatment for benign prostatic hyperplasia. Neurourol Urodyn 1996; 15(6): 619-28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8916114

    12. Campo B, Bergamaschi F, Corrada P, Ordesi G. Transurethral needle ablation (TUNA) of the prostate: a clinical and urodynamic evaluation. Urology 1997;49(6):847-50. http://www.ncbi.­nlm.nih.gov/­pub­med/9187689

    13. Steele GS, Sleep DJ. Transurethral needle ablation of the prostate: a urodynamic based study with 2-year follow-up. J Urol 1997; 158(5): 1834-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9334612

    14. Schulman CC, Zlotta AR. Transurethral needle ablation (TUNA™) of the prostate: clinical experience with three years follow-up in patients with benign prostatic hyperplasia (BPH). Eur Urol 1998; 33(Suppl 1): 148.

    4.7 Transuretrální terapie pomocí mikrovln (TUMT)

    4.7.1 Hodnocení

    Diagnostické provedení endoskopie je nezbytné, protože umožňuje identifikovat pří­tomnost izolovaného zvětšeného středního laloku nebo nedostatečnou délku prostatické uretry.

    4.7.2 Samotný zákrok

    TUMT je registrovaná ochranná známka Technomed Medical Systems (Francie), což je firma, kterou lze považovat za průkopníka mikrovlnné termoterapie. Do dnešního dne již byly pomocí přístroje Prostatron® léčeny desítky tisíc pacientů na celém světě. Pro termoterapii byly vyvi­nuty i následující zařízení: Prostcare® (Brucker, Francie), ProstaLund® (Lund Sys­tems, Švédsko) a Targis® (Urologix, USA). Z koncepčního hlediska přenášejí všechny přístroje mikrovlnnou energii do prostaty podobným způsobem – některým typem feedback systému. Většina údajů o termo­terapii publikovaných v současné literatu­ře se týká zkušeností s přístrojem Prostatron®. Na počátku byly využívány nízkoenergetické protokoly, později se však z důvodu zlepšení výsledků a odpovědi na léčbu začaly užívat vysokoenerge­tické hladiny.

    4.7.3 Princip termoterapie mikrovlnami

    Zařízení pro mikrovlnnou terapii se skládají z léčebného modulu, který obsahuje mikro­vlnný generátor se systémem na měření teploty a chladicí systém. K modulu je připojen speciální terapeutický katétr, který je zaveden do prostatické uretry. Hlavní rozdíl mezi dostupnými přístroji spočívá v designu uretrálního aplikátoru. Kromě rozdílů v konstrukci katétru se liší i vlastnosti aplikátorů, což významně ovliv­ňuje tepelný profil [1–2]. Srovnatelné vlastnosti v konstrukci katétru spočívají v přítomnosti mikrovlnné antény umístěné na špičce katétru přímo pod balónkem. Kanálky s tekutinou obklopující katétr zajišťují ochlazování uretry. Do katétru je rovněž připojen jeden nebo více teplotních senzorů, které se navzájem liší způsobem, jakým měří teplotu.

    4.7.4 Morbidita

    Morbidita vyskytující se po TUMT představuje závažný problém. Nízko­ener­ge­tic­ká TUMT je pacienty dobře snášena. Většina pacientů pociťuje několik dní po výkonu dyskomfort v perineální oblasti a močovou urgenci, která obvykle netrvá dlouho. Příležitostně dojde k výskytu hematurie. Po tomto výkonu nedochází k odlučování tkáně. Výskyt močové re­tence se předpokládá maximálně u 25 % pacientů [2–6]. V těchto případech může být třeba ponechat katétr zavedený průměrně po dobu 7 dní.

    Vysokoenergetický protokol je pacienty také dobře snášen, ačkoliv u většiny pacientů je nutné před nebo během léčby aplikovat analgetika. Na rozdíl od nízko­energetického protokolu je výskyt močové retence u pacientů léčených vysokoenergetickou TUMT běžný, průměrná doba zavedení katétru je 2 týdny. Výskyt erektilní dysfunkce po termoterapii zmiňují pouze dvě studie (incidence 0,8–5 %) [7–8]. Míra retrográdní ejakulace se u pa­cientů léčených pomocí nízkoenergetické TUMT vyskytuje v rozmezí 0–11 %, u vyso­ko­energetického protokolu se míra zvyšuje až na 44 %.

    Výsledky léčby: objektivní, subjektivní a urodynamika

    Nízkoenergetické protokoly:

    Standardně se užívá verze softwaru Prostatron® 2.0. Řada center na celém světě při užívání této metody dochází k pozoruhodně podobným klinickým vý­sled­kům [2–4,7,9–13]. Klinická účinnost TUMT byla potvrzena v několika randomizovaných, SHAM (placebem) kontrolovaných studiích [4–5,14–15].

    Léčba vede k signifikantnímu zlepšení symptomů, dochází k poklesu Madsenova skóre symptomů zhruba ze 13 na 4. Změ­ny objektivních parametrů jsou méně vý­znamné. Průměrné zvýšení Qmax je 3–4 ml/s, což představuje zlepšení oproti počátečnímu stavu o přibližně 35 %. Toto zlepšení lze pozorovat již po šesti týdnech a přetrvává po dobu pěti let [16–17].

    Dahlstrand et al provedli randomizovanou studii porovnávající TUMT a TURP [3]. Tato studie prokázala po TUMT i TURP vý­znamné zlepšení skóre symptomů, Qmax, postmikčního reziduálního objemu a stupně obstrukce výtoku z močového měchýře. Pokles v symptom skóre však byl výraznější po TURP (92 %) než po TUMT (78 %).

    Vysokoenergetický protokol:

    První studie o aplikaci vysokoenergetic­kých hladin pomocí přístroje Prostasoft® 2.5 publikovali de la Rosette et al [18] a Devonec et al [19], kteří prokázali, že tento přístup vede ke klinicky významnému zlepšení. V nedávné době provedla European BHP Study Group multicentric­kou studii zahrnující 116 pacientů léče­ných pomocí vysokoenergetické TUMT [20]. Studie prokázala průměrné zlepšení Madsenova skóre symptomů po 26 týdnech z počáteční hodnoty 13,6 na 5,5. Qmax po 26 týdnech sledování vzrostl z výchozí hodnoty 9,6 ml/s na 14,1 ml/s. Toto objektivní i subjektivní zlepšení přetrvávalo i po 52 týdnech.

    Kontrolní vyšetření po třech měsících pomocí TRUS prokázalo u téměř 40 % pacientů přítomnost prostatické dutiny. Byla zde prokázána úzká souvislost mezi přítomností dutiny a zlepšení výsledků průtoku moči [21]. Nejlepšími kandidáty pro tento léčebný protokol jsou zřejmě pacienti se středně těžkou až těžkou obstrukcí výtoku z močového měchýře zjištěnou na základě tlakově-průtokové studie a pacienti s větší prostatou [22].

    V nedávné době byly publikovány vý­sledky prospektivní randomizované studie srovnávající vysokoenergetickou TUMT a TURP (roční sledování) [23]. Po TURP i termoterapii došlo k významnému zlep­šení všech klinických parametrů. Po ročním sledování došlo ve skupině s TURP k 78% zlepšení symptomů (vs 68% při TUMT) a ke zlepšení rychlosti průtoku o 100 % (vs 69 % při TUMT). V obou skupinách bylo prokázáno významné zlepšení symptomů obstrukce výtoku z močového měchýře. V žádné skupině se nevyskytly závažné komplikace, avšak u jednoho pacienta v každé skupině bylo nutné přejít k jiné léčbě. Autoři dospěli k závěru, že obě metody vedou k uspokojivému výsledku, přičemž zlepšení pozoro­vané po vysokoenergetické TUMT je srovnatelné se zlepšením po TURP.

    4.7.5 Protokol s aplikací dávky o vysoké intenzitě

    Ačkoliv vysokoenergetická TUMT dosahuje dobrých výsledků, v nedávné době byly uvedeny informace o změnách softwaru u zařízení Prostasoft®. Na základě klinic­kých zkušeností dospěli tvůrci k závěru, že kratší trvání terapie nemá vliv na její účinnost ani nesnižuje morbiditu [22]. Z koncepčního hlediska se tzv. protokol Prosta­soft® 3.5 významně liší od dřívějších protokolů. Za prvé byl zrušen princip postupného zvyšování energie a léčba byla zahájena na hladině 80 W. Za druhé byl zrušen také feedback systém regulace uretrální teploty. Přísun energie je nyní řízen senzorem snímajícím rektální teplotu pomocí feedback smyčky. Za třetí byla snížena počáteční hodnota teploty ochlazování (na 8 °C), která je vázána na rektální teplotu. A za čtvrté je zkrácena celková doba léčby na pouhých 30 min. Protokol Prosta­soft® 3.5 lze tedy považovat za TUMT s aplikací dávky o vysoké intenzitě.

    Pace et al [24] zaznamenali u 56 pa­cientů po šesti měsících po zákroku po­kles IPSS z 18,1 na 5,1, zvýšení maximálního průtoku moči z 9,1 ml/s na 17,8 ml/s a u 54 z 56 pacientů (95 %) přítomnost dutiny v pros­tatické tkáni. De La Rosette et al [26] zjistili u 167 pacientů po 12 mě­sících od zá­kro­ku pokles IPSS z 19,2 na 7,9 a zvýšení maxi­mální rychlosti průtoku moči z 8,9 na 16,4.

    4.7.6 Léčba na základě měření prostatické teploty

    Spolu se zavedením přístroje Prostalund Microwave (ProstaLund, Feedback Treat­ment, PLFT) byl zaveden léčebný protokol, při němž je nekróza tkáně vypočtena na základě simultánního měření teploty tkáně prostaty [27]. Prospektivní, randomi­zovaná, mezinárodní, multicentrická studie srovnávající TUMT s TURP neproká­zala statisticky významný rozdíl mezi těmito metodami s ohledem na zmírnění symptomů (66 % vs 65 %), kvalitu života (IPSS) (69 % vs 64 %), zvýšení intenzity průtoku moči (74 % vs 94 %) ani pokles tlaku detruzoru při maximální rychlosti průtoku (34 % vs 47 %). Pouze snížení objemu prostaty bylo významnější ve skupině s TURP než ve skupině s PLFT (51 % vs 30 %) [28].

    4.7.7 Trvání účinku

    Několik studií testujících nízkoenergetic­kou termoterapii uvádí během prvního roku 11% [25] a 10% [20] míru nutnosti operační léčby. Na druhé straně Van Cauwelaert et al [11] uvádí pouze nízké procento opakované léčby s významným subjektivním i objektivním zlepšením. Tsai et al zaznamenali [29] během pětiletého sledování 45 pacientů 84,4% míru opakované léčby - u 46,7 % pacientů byla nutná farmakologická léčba, u 37,7 % pacientů byla nutná endoskopická operace. Daehlin et al [30] prokázali u 71 pacientů po pěti letech 68% míru opakované léčby. Aplikace vysokoenergetických hladin pravděpodobně dosahuje lepších výsledků a může vést k trvalejší odpovědi. De la Rosette et al ve své studii [5,18] uvádějí, že dodatečné provedení TURP bylo nutné pouze u třech ze 116 pacientů. De Wildt et al [29] potvrzují výsledky této studie a uvádějí, že během ročního sledování 85 pacientů bylo nutné provedení pouze pěti chirurgických zákroků.

    4.7.8 Výběr pacientů

    Vzhledem k poměrně nízké míře morbidity lze léčbu provádět bez anestezie, vhodnými kandidáty pro termoterapii jsou zejména pacienti ve špatném zdravotním stavu. Z této léčebné modality mohou mít pro­spěch zvláště pacienti s močovou retencí. S ohledem na ukončení katetrizace dosahuje léčba dobrých výsledků, po šesti měsících byla u 29 pacientů zaznamenána 72% úspěšnost [32]. Ve větší studii zahrnující 200 pacientů, z nichž 155 bylo sledováno po dobu dvou let, nereagovalo na léčbu pouze 7 % pacientů [33].

    4.7.9 Závěr

    • Vysokoenergetická TUMT vede k vý­znamnému subjektivnímu i objektivnímu zlepšení s trvalým dlouhodobým výsledkem.

    • Morbidita po TUMT zahrnuje zejména močovou retenci, která vyžaduje katet­ri­zaci.

    • Vysokoenergetická TUMT dosahuje v porovnání s nízkoenergetickou TUMT lepších objektivních výsledků, je však spojena s vyšší morbiditou.

    4.7.10 Literatura

    1. Bolmsjö M, Wagrell L, Hallin A, Eliasson T, Erlandsson BE, Mattiasson A. The heat is on – but how? A comparison of TUMT devices. Br J Urol 1996; 78(4): 564-72. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/­8944513

    2. Blute ML, Tomera KM, Hellerstein DK, McKiel CF Jr, Lynch JH, Regan JB, Sankey NE. Transurethral micro­wave thermotherapy for management of benign prostatic hyperplasia: results of the United States Prostatron Cooperative Study. J Urol 1993; 150(5 Pt 2): 1591-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pubmed/­7692092

    3. Dahlstrand C, Waldén M, Deirsson G, Pettersson S. Transurethral microwave thermotherapy versus transurethral resection for symptomatic benign prostatic obstruction: a prospective randomized study with a 2-year follow-up. Br J Urol 1995; 76(5): 614-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8535682

    4. Ogden CW, Reddy P, Johnson H, Ramsay JW, Carter SS. Sham versus transurethral microwave thermotherapy in patients with symptoms of benign prostatic bladder outflow obstruction. Lancet 1993; 341(8836): 14-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/­7678047

    5. De la Rosette JJ, de Wildt MJ, Alivizatos G, Froeling FM, Debruyne FM. Transurethral microwave thermotherapy (TUMT) in benign prostatic hyperplasia: placebo versus TUMT. Urology 1994; 44(1): 58-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7518982

    6. Servadio C. Ten years of clinical experience in transurethral hyperthermia to the prostate. In: Non surgical treatment of BPH. Fitzpatrick JM ed. SIU report 3. Edinburgh: Churchill-Livingstone, 1992, pp. 175-186.

    7. Rodrigues Netto N, Claro Jde A, Cortado PL. Ejaculatory dysfunction after transurethral microwave thermotherapy for treatment of benign prostatic hyperplasia. J Endourol 1994; 8(3): 217–9. http://­www.­ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7524916

    8. Francisca EA, d’Ancona FC, Hendriks JC, Kiemeney LA, Debruyne FM, de la Rosette JJ. Duality of life assessment in patients treated with lower energy thermotherapy (Prostasoft 2.0): results of a randomized transurethral microwave thermotherapy versus sham study. J Urol 1997; 158(5): 1839-44. http://­www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9334613

    9. Marteinsson VT, Due J. Transurethral microwave thermotherapy for uncomplicated benign prostatic hyperplasia. Scand J Urol Nephrol 1994; 28(1): 83-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7516577

    10. Kirby RS, Williams G, Witherow R, Milroy EJ, Philip T. The Prostatron transurethral microwave device in the treatment of bladder outflow obstruction due to benign prostatic hyperplasia. Br J Urol 1993; 72(2): 190-4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7691371

    11. Van Cauwelaert RR, Castillo OC, Aquirre CA, Azocar GH, Medina FI. Transurethral microwave thermotherapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia: preliminary experience. Eur Urol 1993; 23(2): 282-4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pubmed/­7683987

    12. Terai A, Arai Y, Onishi H, Oishi K, Takeuchi H, Yoshida O. Transurethral microwave thermotherapy for benign prostatic hyperplasia: clinical results after a 1-year follow-up. Int J Urol 1995; 2(1): 24-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7542159

    13. Devonec M, Tomera K, Perrin P. Review: trans­urethral microwave thermotherapy in benign prostatic hyperplasia. J Endourol 1993; 7(3): 255-9. http://­www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7689386

    14. Devonec M, Houdelette P, Colombeau P, et al. A multicenter study of SHAM versus thermotherapy in benign prostatic hypertrophy. J Urol 1994; 151: 415A (abstr).

    15. Blute ML, Patterson DE, Segura JW, Tomera KM, Hellerstein DK. Transurethral microwave thermotherapy vs. SHAM: double-blind randomized study. J Endourol. 1996; 10(6): 565-73. http://www.ncbi.­nlm.nih­.gov/­pubmed/8972794

    16. De Wildt MJ, d’Ancona FC, Hubregtse M, Carter SS, Debruyne FM, de la Rosette JJ. Three zdar follow-up of patients treated with lower energy thermotherapy. J Urol 1996; 156(6): 1959-63. http://www.ncbi.­nlm.­nih.gov/pubmed/8911365

    17. Keijzers GB, Francisca EA, d’Ancona FC, Kiemeney LA, Debruyne FM, de la Rosette JJ. Long-term results of lower energy transurethral microwave thermotherapy. J Urol 1998; 159(6): 1966-72. http://www.ncbi.­nlm.nih.gov/pubmed/9598499

    18. De la Rosette JJ, de Wildt MJ, Hofner K, Carter SS, Debruyne FM, Tubaro A. High energy thermotherapy in the treatment of benign prostatic hyperplasia: results of the European Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. J Urol 1996; 156(1): 97-101. http://www.ncbi.­nlm.nih.gov/pubmed/8648849

    19. Devonec M, Carter SS, Tubaro A et al. Microwave thermotherapy. Curr Opinion Urol 1995; 5: 3-9.

    20. De Wildt MJ, Tubaro A, Höfner K, Carter SS. Debruyne FM, de la Rosette JJ. Responders and nonresponders to transurethral microwave thermotherapy: a multicenter retrospective analysis. J Urol 1995; 154(5): 1775-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/­7563344

    21. De la Rosette JJ, de Wildt MJ, Höfner K, Carter SS, Debruyne FM, Tubaro A. Pressure/flow study ana-lyses in patients treated with high-energy thermo­therapy (Prostasoft 2.5). J Urol 1996; 156(4): 1428-33. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/­8808890

    22. De la Rosette JJ, d’Ancona FC, Francisca EA et al. Clinical results of strategies to reduce morbidity in high energy transurethral microwave thermotherapy (HE-TUMT). (Congress report). AFU, 1997.

    23. D’Ancona FC, Francisca EA, Witjes WP, Welling L, Debruyne FM, de la Rosette JJ. High energy thermotherapy versus transurethral resection in the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH): results of a prospective randomized study with 1 year follow up. J Urol 1997; 158(1): 120-5. http://www.ncbi.nlm.­nih.­gov/­pubmed/9186336

    24. Pace G, Selvaggio O, Palumbo F, Selvaggi FP. Initial experience with a new transurethral microwave thermotherapy treatment protocol ‘30-minute TUMT’. Eur Urol 2001; 39(4): 405-11. http://www.ncbi.nlm.­nih.gov/pubmed/11306878

    25. Carter SStC, Ogden CW, Patel A. Long term results of transurethral microwave thermotherapy for benign prostatic obstruction. In: Urology 1992. Guliani L, et al, eds. Bologna, 1992, pp. 257-261.

    26. De la Rossette JJ, Laguna MP, Pace G, Kortmann BB, Selvaggio O, Debruyne FM, Selvaggi FP. Efficacy and safety of the new high-energy 30-minute transurethral microwave thermotherapy: results of 1-year follow-up in a multicenter study. Tech Urol 2000;6(4):271-5. http://www.ncbi.nlm.­nih.gov/pub­med/­11108564

    27. Wagrell L, Schelin S, Bolmsjö M, Brudin L. Intra­prostatic temperature monitoring during transurethral microwave thermotherapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia. J Urol 1998; 159(5): 1583-7. http://www.ncbi.nlm.nih.­gov/pub­med/­9554359

    28. Wagrell L, Schelin S, Nordling J, Richthoff J, Magnusson B, Schain M, Larson T, Boyle E, Duelund J, Kroyer K, Ageheim H, Mattiasson A. Feedback microwave thermotherapy versus TURP for clinical BPH - a randomized controlled multicenter study. Uro­logy. 2002; 60(2): 292-9. http://www.ncbi.nlm.­nih.­gov/pubmed/12137829

    29. Tsai YS, Lin JS, Tong YC, Tzai TS, Yang WH, Chang CC, Cheng HL, Lin YM, Jou YC. Transurethral micro­wave thermotherapy for symptomatic benign prostatic hyperplasia: long-term durability with Prostcare. Eur Urol 2001; 39(6): 688-92. http://www.ncbi.nlm.­nih.gov/pubmed/11464059

    30. Daehlin L, Frugård J. Transurethral microwave thermo­therapy in the management of lower urinary tract symptoms from benign prostatic obstruction: follow-up after five years. Scand J Urol Nephrol 2000; 34(5): 304-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub­med/­11186468

    31. De Wildt MJ, Debruyne FM, de la Rosette JJ. High-ener­gy transurethral microwave thermotherapy: a ther­moablative treatment for benign prostatic ob­struc­tion. Urology 1996; 48(3): 416-23. http://www.­ncbi.­nlm.nih.gov/pubmed/8804495

    32. Djavan B, Wammack R, Ghawidel K, Alavi S, Hasenzagel C, Dobronski P, Stoklosa A, Jakubcky T, Borkowski A, Marberger M. Microwave thermotherapy in patients with chronic urinary retention. Tech Urol 2000; 6(4): 278-81. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pub­med/11108566

    33. Naqvi SA, Rizvi SA, Hasan AS. High-energy micro­wave thermotherapy in patients in urinary retention. J Endourol 2000; 14(8): 677-81. http://www.ncbi.­nlm.­nih.gov/pubmed/11083411

    4.8 Doporučení pro léčbu

    1. Strategie pozorného vyčkávání (WW) se doporučuje pacientům s mírnými symptomy, které mají minimální nebo žádný dopad na kvalitu života.
    2. Inhibitory 5-alfa-reduktázy představují přijatelnou možnost pro pacienty s ob­těžujícími LUTS a zvětšenou prostatou (> 40 ml). Tato terapie může být indikována u pacientů, kteří nemají absolutní indikaci pro operační léčbu.
    3. Aplikace alfablokátorů je možností pro pacienty s obtěžujícími LUTS, kteří nemají absolutní indikaci pro operační léčbu.
    4. Operační léčba (TURP, TUIP, otevřená prostatektomie) se doporučuje jako léčba první volby u pacientů s kompli­kacemi vyvolanými BHP s absolutní indikací pro operační léčbu.
    5. Signifikantní pooperační morbidita, nepovzbudivé dlouhodobé výsledky léčby a vysoká cena vedly k podstatnému snížení klinického využití laserové terapie. Tato léčba se nedoporučuje jako operační léčba první volby u pa­cientů s LUTS, může však hrát jistou roli při léčbě vysoce rizikových pacientů.
    6. HoLRP představuje novou slibnou techniku, která má výsledky srovnatelné s TURP.
    7. Transrektální HIFU-léčba se v současné době nedoporučuje při léčbě starších pacientů s LUTS a lze ji prozatím považovat za experimentální metodu.
    8. TUNA® je slibná alternativní metoda dosahují přijatelných výsledků.
    9. TUMT je přijatelnou alternativou k TURP a také pro pacienty, kteří si nepřejí podstoupit operační léčbu nebo kteří již nereagují na medikamentózní léčbu.

    5. SLEDOVÁNÍ

    U všech pacientů podstupujících léčbu je nutné provádět sledování, které závisí na zvolené terapii. U pacientů, u kterých do­jde ke vzniku chronické močové retence, bude nutné vyšetření horních cest močo­vých (na základě měření hladiny kreatini­nu v séru a ultrazvukového vyšetření ledvin). Tito pacienti mohou být kandidáty pro urodynamické vyšetření a operační léčbu.

    5.1 Pozorné vyčkávání

    Pacienti, kteří si zvolili možnost pozorného vyčkávání, by měli být vyšetřeni po šesti měsících a poté jednou ročně za předpo­kladu, že nedojde ke zhoršování symptomů nebo vzniku absolutních indikací pro operaci. Doporučuje se sledování následujících parametrů:

    • I-PSS
    • rychlost průtoku moči a postmikční rezi‑­duální objem

    5.2 Aplikace alfa-blokátorů

    Pacienti by měli být vyšetřeni po prvních šesti týdnech léčby, což nám umožní posoudit odpověď na léčbu. Pokud pacienti pociťují úlevu symptomů a nevyskytují se u nich žád­né obtěžující nežádoucí vedlejší účinky, lze v aplikaci alfablokátorů pokračovat. Pacienti by měli být vyšetřeni po šesti měsících a poté jednou ročně za předpokladu, že nedojde ke zhoršování symptomů nebo vzniku absolutních indi­kací pro operaci. Doporučuje se sledování následujících proměnných:

    • I-PSS
    • rychlost průtoku moči a postmikční reziduální objem

    5.3 Inhibitory 5-alfa-reduktázy

    Pacienti by měli být vyšetřeni po 12 týdnech léčby a po 6 měsících, což nám umožní posoudit odpověď na léčbu. Další sledování je stejné jako u léčby alfablokátory. Doporučuje se sledování následujících proměnných:

    • I-PSS
    • rychlost průtoku moči a postmikční reziduální objem

    5.4 Operační léčba

    Po operační léčbě by měli být pacienti sledováni po dobu prvních šesti týdnů, během nichž je posouzen histologický nález a zhodnocena časná pooperační morbidita. Dlouhodobé sledování by mělo probíhat po třech měsících, kdy lékař zhodnotí konečný výsledek operace. Pacienti, u nichž nebyla léčba úspěšná, by měli podstoupit urodynamické vyšetření zahrnující tlakově průtokovou studii.

    Vyšetření zahrnuje:

    • IPSS: doporučeno
    • rychlost průtoku moči a postmikční reziduální objem: doporučeno
    • kultivace moči: nepovinné
    • histologické vyšetření: povinné

    5.5 Alternativní terapie

    Vzhledem k obavám o účinnosti a trvání účinku alternativní léčby se doporučuje dlouhodobé sledování. Intervaly vyšetření závisí na zvolené terapii. U většiny mini­málně invazivních terapií se doporučuje sledování provádět: během prvních šesti týdnů, po třech měsících, po šesti měsí­cích a dále jednou ročně.

    Vyšetření zahrnuje:

    • IPSS: doporučeno
    • rychlost průtoku moči a postmikční reziduální objem: doporučeno
    • kultivace moči: nepovinné
    • histologické vyšetření (v případech, kde je dostupné): povinné

    6. ZKRATKY UŽITÉ V TEXTU

    • AHCPR ‑ Agency for Health Care Policy and Research
    • ALFIN study ‑ Evropská multicentrická dvojitě zaslepená studie, která hodnotí účinnnost a bezpečnost Alfuzosinu (5 mg dvakrát denně) vs finasteridu (5 mg jednou denně) a kombinaci obou preparátů při léčbě pacientů se symptomatickou BHP
    • ARI - inhibitor alfa-reduktázy
    • AUA ‑ Americká urologická asociace/American Urological Asso­ciation
    • AUR - akutní močová retence
    • BII - Index dopadu BHP
    • BOO ‑ obstrukce výtoku z močové­ho měchýře
    • BPE - benigní zvětšení prostaty
    • BHP ‑ benigní hyperplazie prostaty
    • BUN - močovina v krvi/dusík
    • CT - počítačová tomografie
    • DAN-PSS ‑ dánské skóre prostatických symptomů
    • dL/dt 40 ‑ rychlost kontrakce detruzo­ru při objemu 40 ml
    • DHT - dihydrotestosteron
    • DRE - digitální rektální vyšetření
    • EPCDS ‑ European Prostate Cancer Detection Study
    • ERSPC ‑ European Randomized Stu­dy of Screening for Prostate Cancer
    • HE-TUMT ‑ vysokoenergetická termo­terapie
    • HIFU ‑ transrektální fokusovaný ultra­zvuk o vysoké intenzitě
    • HoLRP ‑ resekce prostaty pomocí holmium-laseru
    • ICS ‑ International Continence Society
    • I-PSS ‑ Mezinárodní skóre prosta­tických symptomů
    • ILC ‑ intersticiální laserová koa­gulace
    • IVP - intravenózní pyelografie
    • IVU - intravenózní urografie
    • LOCM ‑ kontrastní látka o nízké osmolaritě
    • LinPURR ‑ Linear Passive Urethral Re­sis­tance Relation
    • LUTS ‑ symptomy dolních cest močových
    • MRI - magnetická rezonance
    • PCAR ‑ předpokládaný poměr plo­chy kruhu
    • PLESS ‑ Proscar Long-term Efficacy and Safety Study
    • PLCO ‑ Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Scree­ning Trial
    • pQs  - tlakově-průtoková studie
    • PPV - prediktivní pozitivní hodnota
    • PQSF ‑ váha prostaty, kvalita živo­ta, symptomy, maximální rychlost průtoku moči
    • PSA ‑ prostatický specifický antigen
    • PVR ‑ post mikční reziduální objem moči
    • Qav ‑ průměrná rychlost průtoku moči
    • Qmax ‑ maximální rychlost průtoku moči
    • Qm90 ‑ průměrná rychlost průtoku pro středních 90 % vymoče­ného objemu
    • RCT ‑ randomizovaná, kontrolovaná studie
    • ROC ‑ Receiver Operating Charac­te­ristics
    • QoL - kvalita života
    • VLAP - vizuální laserová ablace
    • Tdesc ‑ doba od Qmax do 95 % vy­mo­čeného objemu
    • TRUS - transrektální ultrasonografie
    • TUIP - transuretrální incize pros­ta­ty
    • TUNA® - transuretrální ablace   jehlou
    • TURP ‑ transuretrální resekce pros­taty
    • TUVP ‑ transuretrální elektrovapo­rizace
    • URA - index uretrální rezistence
    • VLAP - vizuální laserová ablace
    • WW ‑ pozorné sledování (odlo­že­ní léčby)

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 4

2009 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se