Stárnoucí muž, hormonální a genetické změny


AGING MALE, HORMONAL AND GENETIC ALTERATIONS

Aging is a process which is manifested at a multiorgan level. The function of the central nervous system (primarily the brain), of the immune, endocrine, cardiovascular and locomotion systems deteriorate with age. The changes which are manifested as aging result from changes originating in the genetic material and changes at the level of hormonal regulation.

Key words:
aging male, endocrine aspects of aging, genetic aspects of aging, telomerstelomerase


Autoři: MUDr. Rastislav Beharka
Působiště autorů: Urologická klinika LF MU a FN Brno ;  Jihlavská 20, 625 00 Brno e-mail: rbeharka@fnbrno. cz
Vyšlo v časopise: Urol List 2007; 5(3): 40-45

Souhrn

Stárnutí je proces, který se manifestuje multiorgánově. Funkce centrálního nervového systému (hlavně mozku), imunitního, endokrinního, kardiovaskulárního a pohybového systému se s věkem zhoršují. Změny, které se projevují jako stárnutí, vycházejí ze změn vznikajících v genetickém materiálu a změn na úrovni hormonální regulace.

Klíčová slova:
stárnoucí muž, endokrinologické aspekty stárnutí, genetické aspekty stárnutí, telomerytelomeráza

ÚVOD

Demografická data ukazují rostoucí procento populace, která se nachází ve starších věkových skupinách. Zároveň narůstá i společné multioborové úsilí směřující k hlubšímu pochopení stárnutí a zmírnění zdravotních deficitů nastupujících věkem.

Endokrinní systém je obzvl᚝ citlivý k věku.

Změny mohou být způsobené:

  • snížením tvorby větší části hormonů
  • snížením funkce hormonálních receptorů
  • chybnou vazbou mezi hormonem a receptorem
  • předčasnou programovanou smrtí (apo­ptóza) buněk produkujících hormony
  • autoimunitní reakcí
  • rakovinovou transformací

Endokrinní systémové změny jsou spojeny s nemocemi typickými pro stárnutí, ke kterým počítáme diabetes, nemoci štítné žlázy a nemoci vznikající z nedostatku pohlavních hormonů.

U stárnoucích mužů dochází k postupnému úbytku hladiny cirkulujících androgenů (aging male).

S věkem dochází v genetickém mate­riálu ke změnám na různých úrovních. Stabilita DNA se zhoršuje a vznikají poruchy v transkripci a translaci při tvorbě proteinů. Poruchy při přenosu genetické informace mají za následek hromadění abnormálních a ne­funkčních proteinů (error theory) vedou­cích k buňkovému poškození, stárnutí a smrti.

DNA metylace sehrává hlavní roli v genomickém kopírování a embryonálním rozvoji. Aberace při DNA metylaci jsou příčinou stárnutí a různých chorob včetně rakoviny.

V každé dělící se buňce je možné sledovat zkracování telomer (ochranných struktur na konci chromozomů). Progre­sivní zkrácení telomer může zapříčinit buněčné stárnutí. Zkracování telomer může vystupovat jako buňkové hodiny, které určí, kolikrát se mohou buňky dělit a kdy dojde k zastavení dělení.

ENDOKRINOLOGIE STÁRNUTÍ

Komplexní rozbor endokrinologie stárnutí ukazuje na významnou roli hormonálních faktorů – co z toho všeho by se už dnes mělo použít v prevenci, je nejisté. Překvapivé je to, že kromě klasických poruch, jako pozdně vyskytující se hypogonadizmus, existují další, dosud opomíjené projevy endokrinologického stárnutí. Je to pokles glukózové tolerance - nejen NIDDM (noninzulin dependentní diabetes mellitus - NIDDM) z útlumové regulace inzulinových receptorů, ale i stařecký pokles sekrece inzulinu - to vše lze preventivně ovlivnit nebo léčit (dieta, cvičení, perorální antidiabetika, inzulin).

5–10 % starší populace má sníženou činnost štítné žlázy a zvýšené krevní hladiny TSH. Reálná je dokonce úvaha, že i zdraví staří lidé (s hraničními hodnotami TSH) mohou profitovat ze suplementace tyroxinu [1].

LOH - late-onset hypogonadizmus (pozd­ně vzniklý hypogonadizmus) je kli­nický a biochemický syndrom spojený se zvyšujícím se věkem a charakterizovaný typickými symptomy s nedostatečnou hodnotou testosteronu v séru.

Adrenopauza je termín medicínsky dosti neobvyklý, ale pomalu si na něj zvykáme, protože v USA už je v obchodně orientované medicíně v „plném květu“. Spočívá v tom, že se ve stáří snižuje se­kre­ce a krevní hladiny dehydroepiandro­steronu, prekurzoru androgenů, látky s komplexními metabolickými účinky.

Dehydroepiandrosteron (DHEA, 3beta-hydoxy-5-androsten-17-on), přitahuje po­zor­nost odborné veřejnosti po více než 4 desetiletí, v posledních letech se pak stává předmětem zájmu i mezi laiky. Jedná se o cirkulující steroid - po cholesterolu vůbec nejhojnější - přítomný v krevním oběhu jako sulfoester (DHEAS), v koncentracích řádově desítek mikromol/l. Na rozdíl od většiny steroidů, u kterých je konjugace s kyselinou sírovou probíhající především v játrech degra­dač­ním procesem, je DHEA ve formě sulfátu secernován přímo nadledvinou.

Účinky DHEA, jakkoliv pestré, nemůžeme ztotožnit s hormonálními účinky jiných steroidních hormonů, proto­že DHEA má odlišný mechanizmus působení. Podle současných představ působí hormony prostřednictvím svých bílkovinných receptorů v cílových buňkách, které jsou schopny hormony rozpoznat a vázat, což vede k nastartování kaskády událostí, které souhrnně označujeme jako odpověï na hormonem nesený signál. Steroidní a tyreoidální hormony působí prostřednictvím nitrobuněčných receptorů (na rozdíl od peptidových hormonů a katecholaminů s receptory na membránách) a mechanizmem je regulace genové exprese, tzn. genu. Přes usilovnou snahu nebyly nikde nalezeny receptory schopné DHEA rozpoznat a vázat. DHEA neobsazuje, ani receptory "pravých" steroidních hormonů, a to ani receptory s nižší afini-tou [2].

Vedle kůry nadledvin a dalších typic­kých steroidogenních tkání (gonády, placenta) probíhá jeho biosyntéza de novo (tj. z acetátu přes cholesterol) rovněž v ně­kterých mozkových buňkách, kde také, jak ukážeme později, i účinkuje. Z tohoto hlediska tedy DHEA patří mezi tzv. neuro­steroidy, které významně ovlivňují některé funkce CNS, včetně behaviorálních projevů [3].

Jde přitom o steroid typický pro člověka: Jeho koncentrace v krvi u ostatních primátů jsou řádově nižší, u hlodavců - nejčastěji používaných experimentálních zvířat - pak jsou nepatrné. To je také důvod, proč není k dispozici vhodný zvířecí model, který by co nejvěrněji napodoboval situaci člověka. Tento fakt samozřejmě slouží i jako hlavní kritický argument proti přenášení poznatků získaných na zvíře­cích modelech na člověka [1].

Nejtypičtějším znakem DHEA(S) ale jsou jeho většinou příznivé a mnohostranné účinky na lidský organizmus a známá skutečnost, že jeho hladiny dramaticky klesají s věkem, ruku v ruce s nárůstem degenerativních změn typických pro stáří [4].

Odtud také plyne poněkud nadnesené označení DHEA(S) jako hormonu mládí, poprvé použité EE Baulieuem [2].

Při stručném přehledu účinků připisovaných DHEA(S) je namístě si ujasnit, na základě jakých metodických přístupů se k těmto poznatkům dospělo. Pomineme zde nepřímé účinky DHEA(S) jako prekurzorů přirozených androgenů, případně estrogenů, jejichž biosyntéza z androgenů vychází.

Nejčastější jsou studie zkoumající asociaci, případně korelaci fyziologických a patologických stavů a příslušných laboratorních nálezů s hladinami DHEA(S) v krvi. Pouhá skutečnost, že hladiny DHEA významně negativně korelují s četností některých nemocí (většinou se uvádí rakovina různých orgánů či kardiovasku­lární nemoci), pochopitelně ještě neznamená, že nedostatek tohoto steroidu je příčinou onemocnění, jejichž četnost a riziko se zvyšují ve stáří. Tato pozorování se proto v mnoha případech autoři snaží potvrdit experimenty na vhodných mo­de­lech, pokusných zvířatech či buněčných kulturách, samozřejmě s vědomím, že DHEA, jak už bylo zmíněno, u zvířat může hrát podřadnou roli a že buněčné kultury nemohou nahradit celý organizmus [2]. Nejvyšší výpovědní hodnotu proto nepochybně mají studie s podáváním DHEA zdravým osobám. Podává se ve­směs ve volné (nekonjugované) formě, která je podstatně levnější, přičemž se využívá skutečnosti, že je v organizmu okamžitě metabolizován na sulfát. Je překvapivé, že takovýchto studií, které splňují všechna kritéria pro solidní statistické hodnocení, je poměrně málo, přestože podávání DHEA jako přirozené složky organizmu by nemělo narážet na přirozené překážky [1].

Z biomedicínckého hlediska můžeme příznivé účinky připisované DHEA rozdělit na následující:

  • antikancerogenní účinky
  • antisklerotické účinky
  • antidiabetická a antiobezitní působení
  • účinky v mozku
  • imunostimulační, resp. imunoprotektivní účinek

Antikancerogenní účinky připisované DHEA(S) se opírají hlavně o nálezy snížených plazmatických hladin u nemocných, nejčastěji u žen s karcinomem prsu ve srovnání se zdravými vrstevnicemi, a o pokusy na zvířatech, kde podání DHEA vedlo k potlačení experimentálně navo­zených tumorů [2]. O mechanizmu těchto účinků lze zatím jen spekulovat, ale nepochybně jde o působení na více úrovních, kde významnou roli hraje ovliv­nění některých růstových faktorů, zúčastněných v procesech buněčného růstu a proliferace. I tato skutečnost zřejmě souvisí s příznivým ovlivněním imunitních funkcí.

Jedno z možných vysvětlení pro alespoň některé z antiproliferativních a přesně antikancerogenních účinků se zakládá na známé skutečnosti, že DHEA je účinným inhibitorem jednoho z klíčových enzymů metabolizmu glycidů, fruktóza-6-fosfát-dehydrogenázy, odpovědného za aerobní štěpení glukózy, kterým se startuje tzv. pentózový cyklus. Produkty této metabolické cesty jsou pentózy a NADPH. Pentózy jsou základním stavebním kame­nem pro nukleotidy a následně nukleové kyseliny (DNA a RNA), nezbytné pro ve­ške­ré výstavbové děje [5]. Dostupnost NADPH jako zdroje redukčních ekvivalentů je také limitujícím krokem pro četné biochemické reakce, při kterých se tvoří volné kyslíkové radikály. Teprve vyhodnocení dlouho­do­bých studií s podáváním DHEA různým souborům stárnoucí populace ukáže, zda DHEA skutečně přispívá ke snížení rizika vzniku rakoviny.

Na rozdíl od otázky protektivního působení DHEA proti vzniku neoplazií jsou už k dispozici první výsledky studií možných příznivých účinků DHEA na vznik a rozvoj kardiovaskulárních chorob. Ukázalo se, že mortalita mužů na tyto choroby byla nepřímo úměrná plazmatic­kým hladinám DHEA(S), měřeným na počátku 12leté studie. Muži s angio­gra­ficky potvrzenou koronární chorobou měli významně snížené hladiny DHEA(S).

Pokusy s podáváním DHEA dobrovolníkům vedly ke snížení celkového plazma­tického cholesterolu a ke snížení LDL-cholesterolu. Jedním z pokusů o biochemické vysvětlení je pozorování, že estery DHEA s mastnými kyselinami soutěží s chole­sterolem o transportní lipoproteiny. Je přitom zajímavé, že u hypertoniků byly hladiny DHEA(S) vesměs normální nebo dokonce zvýšené, což opět navozuje otázku, co je skutečná příčina uvedených zjištění a co naopak kontraregulační mechanizmus [2].

Úzký vztah DHEA, ale i (skutečných) biologicky účinných androgenů, k obezitě a k diabetu obou typů je dlouho znám. Na nízké hladiny DHEA u osob s hyperprodukčním (hyperplastickým) syndromem, dnes nazývaným podle Reavena syndrom X, upozornil už před více než 20 lety Šonka [5]. Hladiny DHEA a jeho sulfátu negativně korelují s body-mass indexem. O inzulinu je známo, že inhibuje sekreci adrenálních androgenů. Tukové buňky jsou bohaté na některé enzymy steroidního metabolizmu, zejména aromatázu, a to vše přispívá ke snížení aktuálních koncentrací cirkulujícího DHEA(S) [2]. Snížené hladiny DHEA(S) se pak mohou nepříznivě projevit v ovlivnění imunitního systému, mj. v poruše periferní citlivosti na inzulin, což opět přispívá k rozvoji diabetu.

Kromě všeobecně udávaného subjektivně lepšího pocitu pohody u osob, kterým byl podáván DHEA (well being), existuje řada důkazů, že DHEA ovlivňuje některé funkce mozku [6]. Snížené hladiny DHEA(S) byly zjištěny u pacientů trpících depresí, stejně jako např. u dívek s mentální anorexií, ale nikoliv u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Psychologické testy prováděné u dobrovolníků, kterým byl podáván DHEA nebo placebo, ukázaly, že po DHEA se u většiny probandů zlepšily některé kognitivní funkce, zejména pamě [4]. Skutečnost, že se DHEA syntetizuje přímo v mozkových buňkách - a to nezá­visle na adrenální sekreci a na stimulaci ACTH - a zde rovněž účinkuje, jej řadí mezi para-, případně lokálně účinné neuro­steroidy.

Jedním z nepochybných účinků DHEA(S) a rovněž jeho prekurzoru pregnenolonu v mozku je jeho modulační účinek na GABA A receptor. Tento složitý transmembránový protein, jehož aktivací se zvyšuje vodivost membrány pro transmembránový protein, jehož aktivací se zvyšuje vodivost membrány pro chloridové ionty, obsahuje několik alosterických vazebných míst pro řadu centrálně účinných látek (konvulziva, antikonvulziva, anestetika a anxiolytika, jakými jsou např. benzodiazepiny, barbituráty a řada dalších agonistů a antagonistů) a rovněž pro ně­které steroidy, konkrétně pro 5-nasycené metabolity progesteronu, především pro 3alfa-hydroxy-5alfa-pregnan-20-on (aloprognenanolon), a také pro DHEA(S) a prognenolon sulfát. Alopregnenanolon a jeho deriváty přitom působí opačně než DHEA(S) a ostatní 5nasycené steroidy: první inhibičně, druhé excitačně [6].

V souvislosti s účinky DHEA na mozkové struktury je vhodné upozornit na prokázaný vztah mezi DHEA a melatoninem: Hladiny melatoninu, kromě svého typického cirkadiánního rytmu, klesají s věkem, stejně jako DHEA. Mezi nejzajímavější však patří objev stimulace tvorby a sekrece melatoninu myší epifýzou in vitro DHEA. Na druhé straně melatonin zvyšoval ACTH-stimulovanou adrenální produkci DHEA, a to v závislosti na dávce [7].

Uvedené biochemické účinky DHEA a dalších steroidů jsou typickým příkladem tzv. negenomových efektů steroidů, kde látka nepůsobí na úrovni regulace genové exprese.

Mezi nejzajímavější účinky DHEA(S) ale i některých jeho metabolitů, doposud považovaných za biologicky neaktivní, bezesporu patří jejich schopnost na různých místech ovlivňovat imunitní systém a jeho funkce. Klinické studie jedno­značně prokázaly snížení cirkulujícího DHEA(S) u osob s poruchami imunity oproti zdravým osobám téhož věku a pohlaví. Jako typické příklady uveïme pacienty s autoimunitními onemocněními, jako jsou revmatická artritida, alergie či systémový lupus erythematodes (SLE), a rovněž osoby infikované virem HIV(AIDS) prostřednictvím transfuzí [2]. U posledně jmenované skupiny je nápadný souběžný vze­stup kortizolu s poklesem DHEA(S), což je obraz příznačný pro posun imunitního systému k potlačené buněčné imunitě. S rozvojem této choroby klesal počet imunokompetentních buněk typu CD4, produkujících některé interleukiny (např. IL-2) a tomuto poklesu vždy předcházel pokles hladin DHEA(S) [1]. Paralelně s věkem a s klesajícími hladinami DHEA(S) se mění i skladba cirkulujících cytokinů zapojených do mechanizmu imunitní odpovědi. Konkrétně stoupají hladiny interleukinů IL-4, IL-6, a IL-10 a interferon-gama, zatímco IL-2 a IL-3 klesají [2,8,9]. Při interpretaci těchto nálezů samozřejmě musíme vždy zvažovat, zda se nejedná o náhodný souběh událostí, jejichž příčina, která navíc může být společná, tkví někde jinde. Zatím nečetné studie s podáváním DHEA nicméně svědčí pro to, že mezi DHEA(S) a imunitou vztah skutečně existuje: Podávání DHEA dobrovolníkům vedlo ke zvýšení některých ukazatelů imunitní odpovědi, jako zvýšení počtu a aktivity přirozených buněčných zabíječů (natural killer cells - NK), doprovázené zvýšením plazmatického IGF, a rovněž ke zvýšení citlivosti periferie na inzulin, měřené vazbou značeného hormonu na T-lymfocyty [9].

DHEA(S) není pravý hormon, vzhledem k tomu, že nepůsobí prostřednictvím spe­ci­fických receptorů. Jeho působení je pestré a s ohledem na stárnutí příznivé, i když zdaleka není znám jeho mechanizmus.

Somatopauza je charakterizována poklesem sekrece somatotropinu, růstového hormonu a jsou nalézány jeho nízké krevní hladiny. Může to být spojeno s poklesem svalové tělesné hmoty a zvýšením obsahu tuku, sníženou výkonností, urychleným stárnutím. Pokles sekrece somatotropinu nastává také při těžkých onemocněních. Typickým příkladem je kachexie kardiaků. Když je ve stáří vskutku zjištěna snížená hladina STH proti věkové normě (a ta se zatím začíná pouze definovat), má léčebné podávání STH svou oprávněnost, ovšem až na cenu. Re­kom­binantní preparáty STH nevedly k poklesu ceny. Kromě rekombinantního STH se nabízí rekombinantní IGF-1, účinné STH-relaesing (GH-releasing) peptidy a do­konce i nepeptidové stimulátory sekrece STH [10]. Zodpovědní endokrinologové se tak dostanou do obtížné situace, nejen kvůli nákladům, které by se daly řešit tak, že by si bohatí starci omlazovací kůru somatotropinem platili. Druhou starostí je to, že většina lidských solidních tumorů má receptory pro STH nebo IGF-I a už dnes je pravděpodobné, že vysoké hladiny IGF-I jsou markerem rizika karcinomu prostaty a prsu [1].

GENETICKÉ ASPEKTY STÁRNUTÍ

Molekulární genetika se zabývá 2 kontroverzními procesy stárnutím normálních somatických buněk a naopak nesmrtelností zárodečných a nádorových buněk. Stárnutí somatických buněk může být způsobeno postupným zkracováním specific­kých zakončení eukaryontních chromozomů telomer při každém mitotickém dělení. Při určité minimální délce telomer není už další dělení možné, buňka umírá. Naopak zárodečné a nádorové buňky nemají tento replikační limit, protože exprimují ribonukleoproteinový enzym telomerázu, který umožňuje udržovat telomery v dostatečné délce a tím zaručuje těmto buňkám nesmrtelnost. Většina buněk eukaryontů, které se mohou dělit in vivo, nemají možnost dělení neomezenou. Proces, který limituje proliferační potenciál buněk, byl popsán pro lidskou buněčnou linii fibroblastů již před více než 30 lety a byl nazván buněčné (replikační) stárnutí (cell [replicative] senescence) [11]. Počet buněčných dělení, která proběhnou v somatické buňce před ukončením jejího života, závisí na živočišném druhu, stáří organizmu, typu buněk a genetickém charakteru jedince. Toto číslo může dosahovat pro fetální nebo neonatální buňky hodnoty 60 až 80 dělení, pro určitou buněčnou linii je vysoce reprodukovatelné. Počet zbývajících možných dělení závisí, jak bylo prokázáno, na délce telomer [11]. Z dosavadních závěrů genetické analýzy se zdá být zřejmé, že stárnutí je geneticky dominantní, zatímco nesmrtelnost je znak recesivní [12]. Tento závěr je založen především na výsledcích fúzí normálních proliferujících buněk s buňkami z ne­smr­telných nádorových linií a vzájemných fúzí buněk mezi různými nádorovými liniemi [12]. Existuje alespoň 10 genetických míst dosud neidentifikovaných genů na chromozomech 1 4, 6, 7, 10, 11, 18 a X, která se podílejí na replikačním potenciálu buňky [12].

Buňka, u které došlo k poslednímu možnému dělení, se dostává do fáze zablokování postupu buněčného cyklu k dělení vlivem represe alespoň 3 trans­kripčních regulátorů, a to c-fos, Id a E2F, ev. indukce inhibitorů cyklin-dependentních kináz (např. p21, p16) [2,3]. Vysvětlení produkce těchto látek je dosud hypotetické: Kritické zkrácení telomer může navodit např. uvolnění proteinů původně na telomery navázaných, které spustí proces aktivace původně blokovaných genů [13]. Bylo prokázáno, že start programu replikačního stárnutí je závislý rovněž na přítomnosti inhibitoru telomerázové aktivity [12]. Proces stárnutí se zdá být rezistentní k apoptóze a nezávislý na jejích stimulech [14]. Fenotypicky se projevují u stárnoucích buněk nejenom změny v morfologii (obvykle zvětšení buněk), ale i v expresi určitých genů [12]. Konce eukaryontních chromozomů – telomery jsou u člověka tvořeny repetitivními sekvencemi bází TTAGGG. Tyto části DNA tvoří spolu s proteiny zvláštní strukturu na konci chromozomů, která zabraňuje jejich fúzím, degradaci a translokaci, tzn. podílejí se na zachování stability eukaryontního genomu. Telomery mají dále vliv rovněž na lokalizaci chromozomů v jádře, párování homologních chromozomů v časné fázi dělení a jejich pohyb během dělení [15].

Princip zkracování telomer je následující: DNA polymeráza katalyzuje syntézu dceřiného vlákna DNA od místa zahájení replikace, tj. replikační vidlice (replication fork), ve směru 5' – 3' dceřinného řetězce kontinuálně, toto vlákno se nazývá ve­doucí řetězec (leading strand) (schéma 1). V opačném směru od místa zahájení replikace však probíhá syntéza dceřiného řetězce složitěji, a to dyskontinuálně po malých úsecích oligonukleotidů (každý opět ve směru 5' – 3'), tzv. Okazakiho fragmen­tech (schéma 1). Napojení každého z nich musí být zahájeno (podobně jako je tomu i u vedoucího řetězce) navázáním krát­kého RNA primeru na matricový řetězec. RNA primery jsou v další fázi enzymaticky odbourány a nahrazeny odpovídajícími sekvencemi DNA. Nakonec jsou jednotlivé úseky pospojovány DNA-ligázou. Takto syntetizovaná část dceřiné DNA se označuje jako opožïující se řetězec (lagging strand) (schéma 1). Na 5'-konci dceřiného řetězce DNA však nemůže být RNA primer nahrazen sekvencí DNA (je jen odštěpen), a proto dochází k jeho neukončené replikaci, a tedy ke zkrácení (schéma 2a). Popsaný mechanizmus katalytického působení DNA polymerázy způsobuje, že po každé replikaci jsou dceřiné řetězce DNA na 5'- koncích vždy o něco kratší (problém neúplné replikace - end replication problem) [17,19]. Konec chromozomu (telomera) tak ztrácí při každém buněčném dělení (v S-fázi buněčného cyklu) 8–12 párů bází DNA. řešení uvedeného problému postupného zkracování telomer při každém mitotickém dělení umožňuje účinek telomerázy [19] (sché­ma 2b). Její působení spočívá v tom, že katalyzuje vazbu repetitivních sekvencí bází na 3'-konci nereplikovaného matrico­vého řetězce, který je primerem pro telomerázu, za vytvoření přesahujícího 3'-konce (přesahujícího původní délku mateřského řetězce). Následně je pak působením DNA polymerázy (již popsaným mechanizmem s pomocí RNA primeru atd.) prodloužen i dceřiný řetězec v místě původní „me­ze­ry“. Pravděpodobně působením nukleázy jsou pak – u chromozomů s tupým za­kon­čením – přesahující konce řetězců zkráceny na původní (tj. mateřským odpovídající) délku (schéma 2b) [16]. Obdobným me­chanizmem zajišuje telomeráza vytvoření stej­ně dlouhé dceřiné kopie DNA i u chromozomů s přesahujícím 3'-koncem. Již od počátku 90. let se objevily spekulace o významu telomerázy pro udržení nesmrtelnosti nádorových buněk, které byly doloženy velkým množstvím experimentálního materiálu [21,22]. 3 buněčné typy, a to zárodečné buňky, určité kmenové buňky a buňky mnohých maligních nádorů, nepodléhají procesu replikačního stárnutí. Zároveň jsou tyto buňky charakteristické tím, že vykazují expresi telo­me­rázy. Telomeráza je aktivní v zárodečných buňkách vyvíjejícího se embrya, délka jejich telomer je konstantní.

Schéma 1. Replikační vidlice [18].
Schéma 1. Replikační vidlice [18].

Schéma 2a. Replikace [16].
Schéma 2a. Replikace [16].

Schéma 2b. Účinek telomerázy [16].
Schéma 2b. Účinek telomerázy [16].

ZÁVĚR

Endokrinologie úspěšného stárnutí má dnes celou řadu účinných prostředků. Některé jsou nepochybné (HRT, prevence osteoporózy, náprava hypotyreózy), někte­ré slibné, ale potřebují dlouhodobé ověření bezpečnosti (STH, IGF-I, STH-uvolňující tarmaky, DHEA). Na obzoru jsou však ještě obecnější přístupy. Protože součástí stárnutí je zkracování („opotřebování“) telo­mer našich chromozomů, je možné, že bude možno napravovat za pomoci telo­merázy zkrácené telomery. Protože telo­mery a telomerázy hrají roli i při nádorech, je možné, že se přitom uplatní i tento aspekt boje proti stárnutí.

MUDr. Rastislav Beharka

Urologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

e-mail: rbeharka@fnbrno.cz


Zdroje

1. Stárka L et al. Aktuální endokrinologie. Praha: Maxdorf 1999: 12-14, 162-168.

2. Baulieu EE. Dehydroepiandrosterone (DHEA): a fountain of youth? J Clin Endocr Metab 1996; 81: 3147-3151.

3. Ebeling P, Koivisto VA. Physiological importance of de­hydroepiandrosterone. Lancet 1994; 343: 1479-1481.

4. Weksler M. Hormonereplacement for men. BMJ 1996; 312: 859-860.

5. Šonka J. Dehydroepiandrosterone, metabolic effects. Acta Univ Carol Monografia 1976; 71: 1-115.

6. Robel P, Baulieu EE. Neurosteroids: biosynthesis and function. In: Dekloet RR, Sutanto W (eds). Neurobiology of steroids. San diego: Academic Press 1994: 36-50.

7. Haus E, Nicolau G, Dumitriu et al. Stimulation of the secretion of dehydroepiandrosterone by melatonin in mouse adrenals in vitro. Life Sci 1996; 58: 263-267.

8. Kalimi M, Shafagoj Y, Loria et al. Anti-glucocorticoid effects of dehydroepiandrosterone. Mol Cell Biochem 1994; 131: 99-104.

9. Morales AJ, Nolan JJ, Nelson JC, Yen SSC. Effect of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age. J Clin Endocr Metab 1994; 78: 1360-1367.

10. Lamberts SWJ, van den Beld AW, van der Lely AJ. The endocrinology of aging. Science 1997; 278: 419-424.

11. Campisi J. The biology of replicative senescence. Eur J Cancer 1997; 33: 703-709.

12. Oshimura M, Barrett JC. Multiple pathways to cellular senescence: role of telomerase repressors. Eur J Cancer 1997; 33: 710-715.

13. Parkinson EK, Newbold RF, Keith WN. The genetic basis of human keratinocyte immortalisation in squamous cell carcinoma development: the role of telomerase reactivation. Eur J Cancer 1997; 33: 727-734.

14. Wang E. Senescent human fibroblasts resist programmed cell death and failure to suppress bcl2 is involved. Cancer Res 1995; 55: 2284-2292.

15. Shay JW, Wright W, Srivastava S et al. Researchers debate clinical role of telomerase. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1021-1023.

16. Harrington L, McPhail T, Mar V et al. A mammalian telomerase-associated protein. Science 1997; 275: 973-975.

17. Smith S, DeLange T. TRF1, a mammalian telomeric protein. TIG 1997; 13: 21-26.

18. Conrad MN, Dominquez AM, Dresser ME. Ndj1p, a meiotic telomere protein required for normal chromosome synapsis and segregation in yeast. Science 1997; 276: 1252-1256.

19. Rhyu M. Telomeres, telomerase, and immortality. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 884-894.

20. Holt SE, Wright WE, Shay JW. Multiple pathways for the regulation of telomerase activity. Eur J Cancer 1997; 33: 761-766.

21. Rhyu M. Telomeres, telomerase, and immortality. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 884-894.

22. Holt SE, Wright WE, Shay JW. Multiple pathways for the regulation of telomerase activity. Eur J Cancer 1997; 33: 761-766.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 3

2007 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
nový kurz
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Biologická léčba Crohnovy nemoci
Autoři: MUDr. Přemysl Falt, Ph.D.

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se