LIEČBA NÁDOROV TESTIS

Souhrn

Diskutuje sa postavenie radikálnej orchiektómie, resp. orgán šetriacej operácie v pri­márnej liečbe nádoru testis. Detailné histologické vyšetrenie operačného preparátu je predpokladom na ďalšie liečebné postupy. Predkladá sa prehľad liečebných možností u seminómov a neseminomatóznych nádorov v závislosti od klinického štádia ochorenia. Diskutuje sa postavenie rádioterapie, retroperitoneálnej lymfadenektómie, chemoterapie prvej línie, ako aj postavenie postchemoterapeutickej chirurgie a možností ďalších línií chemoterapeutických režimov v liečebnom algoritme ako aj prognóza ochorenia v závislosti od prognostických faktorov.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:
nádor testis, orchiektómia, chemoterapia, rádioterapia, lymfadenektómia

LIEČBA PRIMÁRNEHO NÁDORU

Pri istej diagnóze alebo pri podozrení na nádor testis je indikovaná operačná revízia testis z ingvinálneho prístupu a po potvrdení diagnózy nádoru radikálna orchiektómia. Výhodou inguinálneho prístupu pred skrotálnym je odstránenie testis a epididymis spolu s obalmi testis a s dos­ta­točne dlhým semenným povrazcom a pri manipulácii s nádorom sa predíde meta­stá­zovaniu nádorových buniek. Trans­skro­tál­ny prístup je kontraindikovaný, lebo ponechá intaktnú inguinálnu čas semenného povrazca a môže vies k lokálnej implantácii do steny skróta a inguinálnych a panvových uzlín [1].

Pri bilaterálnom výskyte nádoru testis je alternatívou orchiektómie testis zacho­vá­vajúca operácia (testis preserving surgery). Pri simultánnom náleze, ak objem nádoru v jednom testis nepresahuje 25–30 % jeho tkaniva a hodnoty testo­ste­rónu sú v norme, možno z ingvinálneho len nádor a v prípade nálezu seminómu následne testis ožiari. Napriek azoo­sper­mii pri tomto postupe dochádza k re­duk­cii, avšak k zachovaniu určitej andro­gé­novej produkcie a libida [2,21].

Tento postup možno samozrejme použi aj pri metachrónnom výskyte, kde liečbu nádoru v solitárnom testis ovplyvňuje časový interval medzi vznikom oboch nádorov, histologický nález, štádium ocho­renia, charakter a rozsah liečby prvého nádoru. Pacienti po bilaterálnej orchiektó­mii vyžadujú hormonálnu substitúciu i monitorovanie parametrov kostného metabolizmu, nakoľko dlhodobá andro­gé­nová deprivácia može vies k osteopénii až osteoporóze. V prípade orgán-zachovávajúcej enukleácie nádoru majú pacienti z tohto postupu endokrinologický a psychologický benefit.

Detailné histologické vyšetrenie ope­rač­ného preparátu je predpokladom na ďalšie liečebné postupy.

Liečba seminómov

Štandardnou liečbou seminómov v I. kli­nickom štádiu (normálna veľkos lymfa­tických uzlín retroperitonea, bez orgáno­vých metastáz) je pooperačná, zaisovacia rádioterapia. Cieľový objem zahrňuje regio­nálne lymfatické uzliny, tj. uzliny para­aortálne, parakaválne, renálne hilové uzliny obojstranné a homolaterálne uzliny panvové. Okraje cieľového objemu zasahujú od platničky medzi Th10–11 k dolnému okraju foramen obturatum panvovej kosti. Pokiaľ sa ožaruje len paraaortálna oblas, dolný okraj je medzi L5–1. Šírka poľa je obvykle 8–10 cm a mala by zaujíma aj renálne hilové lymfatické uzliny. Radiačná technika spočíva v použití 2 protiľahlých polí - predného a zadného, ktoré majú tvar „hokejky“. Ožaruje sa X-žiarením lineárneho urýchľovača. Celková dávka je 20,0 Gy. Homolaterálna polovica skróta a ingvi­nál­ne lymfatické uzliny sa ožarujú v prípade orchiektómie skrotálnou cestou, po iných predchádzajúcich operáciách na testis alebo ak nádor prerastá do obalov testis. K relapsu po adjuvantnej rádioterapii dochádza v 3–4 % prípadov, väčšinou mimo ožiarenej oblasti, preto sa rieši chemoterapiou.

Za alternatívu k rádioterapii u pacientov so seminómom v I. klinickom štádiu sa považuje taktika tzv. prísneho dohľadu, ktorá spočíva v pravidelnom sledovaní pacientov po samotnej orchiektómii a až po zistení progresie ochorenia v rádiote­rapii. K relapsu dochádza v 15–20 % prípadov a rieši sa buď rádioterapiou alebo chemoterapiou. Rizikovým faktorom, ktorý je kontraindikáciou k taktike prísneho dohľa­du, je veľkos nádoru > 4 cm a invá­zia do rete testis.

Ďalšou alternatívou je v súčasnosti použitie adjuvantnej chemoterapie. Po­uži­tím 2 cyklov monoterapie karboplatinou dochádza k výraznejšej minimalizácii rizika relapsu oproti jednému cyklu, kde sa popisovalo riziko v 3–4 % [18]. Prípadný lokoregionálny relaps možno rieši rádio­terapiou.

Vo včasnom II. klinickom štádiu - II.A a II.B (zväčšenie lymfatických uzlín retro­peritonea do 5 cm v priemere) je štandardnou liečbou seminómov pooperačná rádioterapia. Cieľovou oblasou sú tiež pa­ra­aortálne, parakaválne a homolaterálne (v II.B štádiu bilaterálne) panvové lymfa­tické uzliny. Pri ožarovaní bilaterálnych panvových lymfatických uzlín má pole tvar obráteného „Y“ s krytím stredu. Používa sa technika protiľahlých polí. Ožaruje sa den­ne. Celková dávka je 30, resp. 36 Gy [3]. Alternatívou rádioterapie je pri II.B štádiu chemoterapia (2 cykly BEP kombinácie - BEP: bleomycín, etopozid, cisplatina).

V pokročilých štádiách seminómu - II.C a III. (rozsiahle pakety lymfatických uzlín v retroperitoneu, metastázy v lymfatických uzlinách mediastína a orgánové meta­stá­zy) je indikovaná primárna chemoterapia - 3 cykly BEP alebo 4x EP (EP - etopozid, cisplatina). Ak sa po nej pri CT-vyšetrení nezistí reziduálna masa, je indikovaná observácia. V prípade nálezu reziduálnej masy sa indikuje PET-vyšetrenie (PET - po­zitrónová emisná tomografia). Ak je PET--nález negatívny, indikovaná je observácia, ak je pozitívny, prichádza do úvahy buď biopsia a tzv. záchranná systémová liečba, buď rádioterapia alebo chirurgická resekcia. Ak nie je PET-vyšetrenie dostupné a reziduálna masa v retroperitoneu je > 3 cm, indikovaná je lymfadenektómia alebo rádioterapia, ak je menšia, pacienta možno observova. Pri progresii ochorenia po chemoterapii prvej línie je indikovaná záchranná chemoterapia [4,19].

Zmiešané germinatívne nádory (kombinácia seminómu s neseminomatóznou zložkou) sa liečia ako neseminomatózne nádory.

Liečba neseminomatóznych nádorov (NSNT)

Štandardnou liečbou včasných štádií NSNT (I. štádium, II.A a II.B štádium - zväč­šenie lymfatických uzlín retroperitonea do 5 cm v priemere) bola donedávna retro­peritoneálna lymfadenektómia (RPLA). Touto operáciou sa neodstraňovali len meta­stázy v regionálnych lymfatických uzli­nách, ale získaval sa aj presnejší obraz o rozsahu ochorenia než klinickými metódami.

Rozsah RPLA určuje klinické štádium ochorenia, resp. peroperačný nález na regionálnych lymfatických uzlinách. U pa­cientov v I. klinickom štádiu potvrdenom normálnym nálezom nezmenených lymfa­tických uzlín sa používa tzv. modifikovaná RPLA.

Pri modifikovanej RPLA sa odstraňujú všetky regionálne lymfatické uzliny na postihnutej strane, čo je dôležité z diag­nostického aj liečebného hľadiska. Lym­fa­tické uzliny na kontralaterálnej strane zostanú nedotknuté. Táto znížená radikalita má zabráni strate ejakulácie.

Pri bilaterálnej RPLA (u pacientov v II. klinickom štádiu) sa odstraňujú všetky lymfatické uzliny ležiace v okolí renálnych ciev, v okolí aorty a dolnej dutej žily až po bifurkáciu na postihnutej strane aj z oko-lia a. a v. iliaca communis až po odstup a. a v. iliaca interna. Laterálnu hranicu tvoria močovody. Suprahilárne tkanivo sa neodstraňuje. Tkanivo obsahujúce lymfa­tické uzliny sa odstraňuje spred aorty, v. cava inferior ako aj z priestorov medzi oboma cievami a močovodmi technikou „rozdeli a stiahnu“ [5,20].

Vzhľadom na mladý vek väčšiny pa­cientov najzávažnejším dôsledkom RPLA môže by strata ejakulácie s následnou trvalou infertilitou, ktorá vyplýva z iatro­gén­neho poškodenia ejakulačného oblúka, najmä po bilaterálnej RPLA.

Pretože RPLA ako samostatná metóda nedokázala vylieči metastázy v retroperitoneu, začala sa kombinova, spočiatku s rádioterapiou, neskôr s chemoterapiou. Napriek dobrým výsledkom RPLA v I. kli­nickom štádiu NSNT vznikla snaha ob­med­zi aj nepriaznivé následky tejto liečby.

Zavedením účinnej chemoterapie do komplexnej liečby testikulárnych nádorov sa spochybnila potreba rutínnej RPLA u pacientov v I. klinickom štádiu. Zlepše­ním diagnostických metód hodnotiacich rozsah ochorenia stratila RPLA význam aj ako tzv. štádiová operácia. Začiatkom 80. rokov uplynulého storočia sa začala vo viacerých centrách používa taktika tzv. prísneho dohľadu ako alternatíva k RPLA. Taktika prísneho dohľadu spočíva v pravi­delnom sledovaní pacientov po samotnej orchiektómii a až po zistení progresie ocho­renia v chemoterapii. Sledovanie spočíva v pravidelných kontrolách hladín nádorových markerov a vyšetrení CT hrudníka a brucha, resp. RTG hrudníka v po­stupne predlžujúcich sa intervaloch [6].

Metóda postupne získala veľkú popularitu, lebo u väčšiny pacientov sa výrazne zredukovala nepotrebná liečba. Pacienti, u ktorých došlo k progresii ochorenia, sa vyliečili pomocou účinnej chemoterapie obsahujúcej cisplatinu, resp. následnou chirurgickou liečbou reziduálnych meta­stáz. Dlhším sledovaním týchto pacientov však rástlo aj percento pacientov s progresiou (30–35 %), preto sa začali uplatňova rizikové faktory predpovedajúce možnos progresie ochorenia. Došlo k snahe urči skupinu tzv. rizikových pacientov, ktorí vyžadujú aktívnejší prístup k liečbe. V súčasnosti sa za rozhodujúci rizikový faktor považuje prítomnos vaskulárnej invázie v primárnom nádore. Títo pacienti vyžadujú buď primárnu adjuvantnú chemoterapiu - 2 cykly BEP (ak je v primár­nom nádore prevaha embryonálneho karcinómu) alebo RPLA (ak je v primárnom nádore prevaha teratómu). Taktika prísneho dohľadu sa odporúča len u pacientov bez vaskulárnej invázie s rizikom progresie 10–15 % [7,8]. Progresia ochorenia sa rieši chemoterapiou.

Pri liečbe II.A a II.B klinického štádia NSNT sa používajú: RPLA s následným pozorovaním a chemoterapia pri výskyte recidívy, RPLA s následnou profylaktickou chemoterapiou u rizikových pacientov, prípadne u všetkých pacientov. V súčasnosti väčšina pracovísk používa primárnu che­mo­terapiu a chirurgickú liečbu rezervuje len na odstránenie reziduálnej masy v retro­peritoneu po ukončení chemoterapie.

V pokročilých štádiách NSNT (II.C a III. klinické štádium) je prvým liečebným krokom primárna chemoterapia, väčšinou 3 cykly BEP alebo 4 cykly EP kombinácie.

Niektorí autori dokonca uvádzajú, že nie je potrebné zača liečbu pokročilého štádia nádoru testis orchiektómiou, lebo súčasné zobrazovacie a laboratórne vyšet­renia poskytujú dostatočný dôkaz o prí­tom­nosti nádoru z germinatívnych buniek a zisk z rýchleho ovplyvnenia metastáz che­­mo­terapiou je väčší ako výhody presnej histopatologickej klasifikácie nádoru. Na­priek vyliečeniu metastáz chemoterapiou môže v testis perzistova ložisko reziduálneho vitálneho nádoru, preto je tzv. odlo­žená orchiektómia plne odôvodnená [9]. V prípade perzistencie reziduálnej nádoro­vej masy v retroperitoneu alebo v pľúcach sa môže orchiektómia urobi súčasne s RPLA, resp. s pľúcnou metastazektómiou v "jednom sedení", t.j. pri jednej anestézii [10].

Z historického pohľadu bolo v 70. ro­koch uplynulého storočia výrazným medzníkom v liečbe pokročilých štádií testikulárnych nádorov zaradenie cispla­tiny do kombinovanej systémovej liečby. Testikulárne nádory boli jedným z prvých solídnych nádorových ochorení vylieči­teľných aj v pokročilom štádiu pomocou chemoterapie [11]. Neskôr zavedenie etopozidu do liečby NSNT ukázalo, že kombinácia BEP je rovnako účinná ako predtým používaná schéma PVB (cisplatina, vinblastín, bleomycín), ale jej toxicita je nižšia, a preto sa považuje v súčasnosti za „zlatý štandard“ [12].

Dalším dôležitým medzníkom bolo určenie optimálnej liečebnej stratégie. Podaním 4 kúr základnej schémy chemo­te­rapie dosiahne 60–70 % pacientov kompletnú remisiu, t.j. normalizáciu nádoro­vých markerov a vymiznutie RTG detekovateľných metastáz. Ak sa podaním 4 kúr chemoterapie nedosiahne kompletná remi­sia alebo aspoň normalizácia nádo­ro­vých markerov, je nepravdepodobné, že pokračovanie v tej istej liečbe povedie k vyliečeniu pacienta. Ak sú hladiny nádo­rových markerov v norme, ale CT-vyšet­rením sa zistí reziduálna nádorová masa, nie je ďalšia chemoterapia indikovaná, ale odporúča sa chirurgické odstránenie všet­kých reziduálnych ložísk (metastázy v ret­ro­peritoneu, mediastíne alebo v orgánoch, napr. v pľúcach, ak je to technicky možné).

Pri racionálnom zdôvodnení chirurgie reziduálnych metastáz sa na prvom mieste uvádza získanie materiálu na histologické vyšetrenie a posúdenie nutnosti ďalšej liečby. Je zrejmé, že pacienti s nek­ró­zou, fibrózou alebo so zrelým teratómom nevyžadujú ďalšiu liečbu. Pacientom so zrelým teratómom hrozí recidíva, ktorú možno rieši opätovnou operáciou. Nález vitálneho nádoru je spojený s vysokým rizikom recidívy a vyžaduje sekvenčnú chemoterapiu, lebo aj po úplnom odstránení reziduálnej masy môžu perzistova mikroskopické ložiská vitálneho nádoru. Pri chirurgickej resekcii reziduálnej masy sa vitálne ložisko zistí v 10–15 % prípadov, zrelý teratóm v 45 % a nález nekrotického, resp. fibrotického tkaniva v 45 % prípadov [13]. Nakoľko ani PET-vyšetrením nemož­noŠtandardným spôsobom liečby (che­mo­terapia + chirurgia reziduálnej masy) sa dá vylieči 70–80 % pacientov s pokroči­lým NSNT. ďalšia optimalizácia liečebných postupov sa uberá dvoma smermi. U pacientov, ktorých pravdepodobnos vyliečenia štandardným spôsobom je nízka, je snaha hľada agresívnejšie liečebné spôsoby. Naopak, u pacientov, u ktorých je pravdepodobnos vyliečenia vysoká, je snaha minimalizova podávanú chemoterapiu (redukova počet podávaných kúr) a nevystavova ich zbytočnej toxicite. Hľadajú sa prognostické kritériá, podľa ktorých by bolo možné rozdeli pacientov už pred začatím chemoterapie na skupinu s dobrou prognózou a skupinu so zlou prognózou (tab).

Pacienti s metastatickým ochorením s „dobrou prognózou“ začínajú liečbu primárnou chemoterapiou (3 cykly BEP alebo 4 cykly EP). U skupiny pacientov so „stredne dobrou prognózou“ sú indikova­né 4 cykly BEP a u pacientov so „zlou prog­nó­zou“ 4 cykly VIP (etopozid, ifosfamid, cisplatina) [15].

Po základnej štandardnej liečbe pokro­čilých germinatívnych nádorov testis sa približne 80 % pacientov dostane do dlho­dobej kompletnej remisie. Pacienti, ktorí nedosiahli kompletnú remisiu primárnou liečbou, a pacienti s recidívou ochorenia po dosiahnutí kompletnej remisie sú kandidátmi na tzv. „záchrannú liečbu“. Zá­chran­nú liečbu štandardnou chemotera­piou, ktorá môže navodi dlhotrvajúcu kompletnú remisiu ešte u štvrtiny pacientov, podstupuje asi 20 % pacientov [13]. V individuálne indikovaných prípadoch sa používa vysokodávkovaná chemoterapia (HD CHT) s následným myeloprotektívnym režimom (autológna transplantácia kostnej drene, kmeňových buniek z periférnej krvi a aplikácia hemopoetických rastových faktorov). Za štandardnú záchrannú liečbu sa v súčasnosti považuje režim VIP (eto­po­sid, ifosfamid, cisplatina) alebo VeIP (vinblastin, ifosfamid, cisplatina).

Použitie týchto liečebných režimov viedlo k vyliečeniu asi 20–30 % pacientov s recidívou ochorenia. Nahradenie etopo­si­du paklitaxelom zvyšuje kurabilitu o ďal­ších 10 % [16]. Aj kombinácia gemcitabin, paklitaxel a cisplatina sa ukazuje ako po­rov­nateľná s režimom VIP alebo VeIP [22].

Ostáva asi 15 % pacientov s perzistenciou ochorenia aj po záchrannej liečbe 2. rady. Liečba týchto pacientov je indivi­duálna, závisí od celkového stavu ochorenia, od odpovede na predchádzajúcu liečbu a od prognostických faktorov [13].

PREVENCIA

V prevencii vzniku nádoru v retinovanom testis je nevyhnutné zabezpeči úpravu jeho polohy už v predškolskom veku, optimálne do konca 2. roku života. Nevhodné je vyčkáva do puberty na prípadný spontánny zostup semenníkov. U pacientov s retenciou testis po puberte nemá orchidopexa miesto v liečbe tejto polohovej anomálie, lebo ide o orgán z hľadiska fertility bezcenný, kozmetický efekt je už aj tak narušený atrofiou semenníka a operácia nezníži riziko malignizácie. Preto prípady jednostrannej retencie testis v postpubertálnom veku treba rieši orchiektó­miou.

V školách by sa mala zdravotná výchova okrem výchovy sexuálnej orientova aj na onkologické ochorenia s upozornením na vhodnos samovyšetrovania semenní­kov u všetkých mužov od 15. roku života (obr).

Treba prija zásadu vyšetrova vonkajší genitál u všetkých pacientov mužského pohlavia vo veku nad 15 rokov, ktorí sú prijatí do nemocnice, ako súčas komplex­ného fyzikálneho vyšetrenia, v ambulantnej praxi pri všetkých prehliadkach typu vstupných, periodických a pod.

Každé podozrenie na nádor by malo vies k neodkladnej chirurgickej revízii z ingvinálneho prístupu a po potvrdení diagnózy k radikálnej orchiektómii v celko­vej anestézii ako prvej etape komplexnej liečby.

ZÁVER

Liečba germinatívnych nádorov testis je optimistickou kapitolou súčasnej klinickej onkológie. Prognóza ochorenia však závisí predovšetkým od histologického typu nádoru a od klinického štádia ochorenia, ale aj od poznania prognostických a pre­diktívnych faktorov ochorenia, ich správnej interpretácie a od presného dodržiavania terapeutických režimov [17]. Celkove má 60-100 % pacientov, ktorí sa liečili pre testikulárny nádor, šancu dlhodobo pre­ží­va, a to práve vďaka súčasnému pokroku v diagnostike a komplexnej liečbe.

prof. MUDr. Dalibor Ondruš, DrSc.

I. onkologická klinika LF Univerzity Komenského a Onkologického ústavu sv. Alžbety, Bratislava