Eva Rettinger, Andre M. Willasch, Hermann Kreyenberg, et al.

Department of Pediatric Hematology, Oncology and Hemostaseology, Goethe-University, University Children’s Hospital, Frankfurt/Main, Germany; Department of Pediatric Hematology, Oncology and Clinical Immunology, Heinrich-Heine University, University Children’s Hospital, Duesseldorf, Germany; Department of Pediatric Hematology and Oncology, Friedrich-Alexander University, University Children’s Hospital, Erlangen, Germany; et al.

Blood, 17 November 2011, Vol. 118, No. 20, pp. 5681-5688

Dřívější studie ukázaly, že děti s akutní myeloidní leukemií (AML), u nichž vznikl smíšený chimérismus (MC), mají po alogenní transplantaci kmenových buněk (allo-SCT) vysoké riziko relapsu. V případech již vzniklého klinického relapsu, jsou další terapeutické postupy omezené. Infuze dárcovských lymfocytů (DL) mají omezený význam, jestliže se začnou podávat během zřetelného relapsu a vysoké dávky buněk zvyšují riziko těžké GVHD. Proto je žádoucí detekce hrozícího relapsu. Bylo zjištěno, že smíšený chimérismus (MC) může ukázat na hrozící relaps a lze mu předejít preemptivní imunoterapií (tj. zastavením imunosuprese a podáváním infuzí dárcovských lymfocytů (DLI).

Cíl studie. Autoři vycházeli v této studii z předchozích zkušeností publikovaných v roce 2004. Provedli prospektivní multicentrickou studii s cílem (1) potvrdit klinickou významnost MC a (2) zjistit, zda zřetelnému klinickému relapsu u dětí s AML lze předejít u většího počtu pacientů zvýšením senzitivity vyšetření pro hrozící relaps a intenzifikací preemptivní imunoterapie zvýšením dávek buněk pro adoptivní DLI ve srovnání s iniciální studií (P. Bader et al. Bone Marrow Transplant 2004; 33(8): 815–821).

Soubor, metody a výsledky. K analýze periferní krve (PB) jako v předchozí studii přidali analýzu hematopoetického chimérismu ve vzorcích kostní dřeně (BM), včetně chimérismu subpopulací CD33⁺ a CD34⁺, aby zvýšili senzitivitu pro detekci hrozícího relapsu. Podobně jako v předchozí studii podávali pacientům s MC preemptivní imunoterapii. Imunologická intervence byla prováděna také u pacientů s MC zjištěné buď v plné BM, nebo v subsetech CD33⁺ a CD34⁺. U pacientů, kteří byli stále na imunosupresi (IS), spočívala imunoterapie v okamžitém přerušení IS. Jestliže MC zůstával > 1 % autologních signálů v následných týdenních vzorcích BM nebo PB, bylo zahájeno podávání DLI. Startovací dávka na kg tělesné hmotnosti příjemce byla v této studii doporučena na 1x10⁶ CD3⁺ buněk u pacientů se shodným sourozeneckým dárcem (MSD), na 1x10⁵ CD3⁺ /kg u případů se shodným nepříbuzným dárcem (MUD), a u haploidentických (MMFD) na 2,5x10⁴ CD3⁺ /kg buněk. Do studie bylo zaregistrováno od 1. května 2005 do 30. dubna 2009 celkem 84 dětí z 11 pediatrických transplantačních center v Německu, u kterých byla provedena alotransplantace kmenových buněk pro AML

Analýzy chimérismu byly prováděny centrálně ve studijním centru, v PB týdně až do dne +200 a později měsíčně. Po DLI byl vyšetřován týdně až do doby dosažení kompletního chimérismu (CC). Pacienti s perzistujícími autologními signály > 1 % 21 dní po poslední DLI dostali další dávku 28 dní po předchozí dávce. Chimérismus a odpovědi po imunoterapii jsou blíže popsány a vyhodnoceny ve vztahu k dalšímu vývoji choroby. Do analýzy bylo zařazeno 71 pacientů z 84 celkem registrovaných. Kompletní chimérismus (CC) byl dosažen v 72 % (51 ze 71), smíšený chimérismus (MC) ve 28 % (20 ze 71). Preemptivní imunoterapie byla doporučena všem pacientům s MC bez život ohrožujících komplikací a bez akutní GVHD (aGVHD) přesahující stupeň I. Podle těchto směrnic byly intervence provedeny u 13 pacientů (65 %), zatímco u 7 pacientů nemohly být provedeny v souvislosti s klinickým stavem nebo progresivní chorobou bezprostředně po transplantaci. Výsledky: 6 pacientů ze 13 pacientů přešlo do CC bez toxicity a zůstalo v dlouhodobé remisi. Pravděpodobnost přežití bez selhání (pEFS, probability of-event-free survival) byla 66 % (95% CI; 53–76 %) pro všechny pacienty a 46 % (95% CI; 19–70 %) u pacientů s MC s intervencí, ale tento počet se zvýšil na 71 % (95% CI; 26–92 %) u pacientů na imunoterapii, kteří byli v remisi v době transplantace. Všichni pacienti s MC bez intervence relabovali.

Závěr. Studie ukázala, že sériový monitoring chimérismu dovoluje identifikovat pacienty s MC, kteří mají nejvyšší riziko následného relapsu. U těchto pacientů může být podána intenzifikovaná preemptivní imunoterapie bezpečně a úspěšně a lze dosáhnout zlepšené přežití u dětí s AML po alogenní transplantaci kmenových buněk.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.