Mukozitida dutiny ústní po alogenní transplantaci krvetvorných buněk s přípravou fludarabinem a melfalanem FLU/MEL


Oral mucositis in patients after allogeneic stem cells transplantation with fludarabine and melphalan containing FLU/MEL conditioning regimen

Allogeneic stem cells transplantation after reduced intensity conditioning regimen is, due to its lower toxicity, a suitable choice for older and pretreated patients. Characteristics of oral mucositis (OM) were observed in 71 patients after FLU/MEL conditioning regimen with fludarabine total dose 120 mg/m2 and melphalan 140 mg/m2. The OM occurred in 78% of patients with median duration of 12 (1–34) days. OM was significantly more often in women and in patients with melphalan dose ≥3.5 mg/kg. In conclusion, in respect of oral mucosa damage the FLU/MEL conditioning regimen cannot be considered low-toxic. Generally recommended prophylactic cryotherapy should be basic approach implemented into this protocol to help reduce OM.

Key words:
mucositis, oral cavity, allogeneic transplantation, melphalan, toxicity


Autoři: S. Vokurka;  J. Škardová;  K. Kabátová-Maxová;  K. Steinerová;  M. Karas
Působiště autorů: Hematologicko-onkologické odd., Fakultní nemocnice v Plzni
Vyšlo v časopise: Transfuze Hematol. dnes,15, 2009, No. 1, p. 13-16.
Kategorie: Souhrnné práce, původní práce, kazuistiky

Souhrn

Alogenní transplantace krvetvorných buněk s redukovanou intenzitou přípravného protokolu jsou alternativou léčby starších a předléčených pacientů z důvodu celkově nižší toxicity. Byla sledována mukozitida dutiny ústní (MDÚ) u 71 pacientů transplantovaných po přípravě FLU/MEL o celkové dávce fludarabinu 120 mg/m2 a melfalanu 140 mg/m2. MDÚ se rozvinula u 78 % pacientů a přetrvávala s mediánem 12 (1–34) dní. Vyšší riziko postižení bylo prokázáno u žen a dále u pacientů s dávkou melfalanu ≥ 3,5 mg/kg hmotnosti pacienta. Ve smyslu toxického postižení sliznic dutiny ústní nelze protokol FLU/MEL považovat za málo zatěžující. Obecně doporučovaná kryoterapie by měla být zahrnuta u tohoto protokolu jako základní profylaktická intervence omezující toxicitu v oblasti dutiny ústní.

Klíčová slova:
mukozitida, dutina ústní, alogenní transplantace, melfalan, toxicita

Úvod

Alogenní transplantace krvetvorných buněk s redukovanou intenzitou přípravy jsou alternativou léčby hematologických malignit u starších a předléčených pacientů, u kterých by transplantace s klasickou intenzivní konvenční přípravou nebyla proveditelná z důvodu výrazné celkové toxicity. Mezi charakteristické komplikace související s toxicitou předtransplantační přípravy patří mukozitida dutiny ústní (MDÚ). Její incidence u konvenčních alogenních transplantací dosahuje až 100 %, významně negativně ovlivňuje kvalitu života pacienta a průběh léčby (1, 2).

Mezi předtransplantační přípravné režimy zahrnované mezi protokoly s redukovanou intenzitou přípravy (zatím však bez jednoznačně vyřešené otázky svého myeloablativního potenciálu) patří režim FLU/MEL využívající kombinace fludarabinu v celkové dávce 125–150 mg/m2 a melfalanu 140–180 mg/m2. Protokol se jeví jako dostatečně účinný v případě hematologických malignit starších i předléčených pacientů, je dostatečně imunoablativní k zajištění přihojení štěpu a je doprovázen minimem toxických fatálních komplikací (3–8). I zde však byla některými autory pozorována klinicky nezanedbatelná slizniční toxicita v oblasti dutiny ústní (4, 7), nicméně jde o sledování spíše okrajová a obecná, když dominantním záměrem bývá především ověření přihojení štěpu, doby do progrese nebo relapsu nemoci, celkové přežití a výskyt reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Cílem této práce je specifikovat charakteristiky mukozitidy dutiny ústní v rámci tohoto protokolu.

Metodika a soubor

Pacienti a léčba

Prospektivní sledování pacientů našeho centra v období 1/2005–12/2007, u kterých byla zahájena příprava k alogenní transplantaci krvetvorných buněk podle protokolu FLU/MEL (fludarabin 30 mg/m2/den i.v. v den -5, -4, -3, -2, melfalan 140 mg/m2/den i.v. v den -1). Pacienti podepsali s léčbou a sledováním informovaný souhlas.

Péče o dutinu ústní

Ošetřování zahrnovalo vyplachování úst 4x denně (při mukozitidě i častěji) s roztoky volenými s ohledem na přání pacienta – standardně byly nabízeny přípravky s chlorhexidinem, benzydaminem, fyziologický roztok, roztok s lokálním anestetikem (trimecain) nebo šalvějí. Chrup byl čištěn měkkými kartáčky po hlavním jídle. Při krvácivosti dásní nebo bolestivosti byly k čištění doporučeny pouze roztoky. Snímatelné zubní náhrady byly odkládány během noci, při péči o dutinu ústní a při mukozitidě. Amifostin, palifermin ani lokální kryoterapie nebyly u pacientů v rámci profylaxe zavedeny.

Další podpůrná péče

Pacienti byli umístěni na jednolůžkovém pokoji s účinnou filtrací vzduchu HEPA filtry a byli ošetřováni v režimu ochranné (reverzní) izolace. Transfuze erytrocytů a trombocytů byly vždy deleukotizované a ozářené v dávce 25 Gy. Filgrastim v dávce 5 μg/kg/den byl aplikován od dne +5. V rámci GVHD profylaxe byl podáván cyklosporin A od dne -1 v kombinaci s metotrexátem 10 mg/m2 i.v. v den +1, 3 a 6 se zajištěním aplikace leukovorinu. Do doby přihojení štěpu byly podávány chinolony a v dalším období pak amoxicilin-klavulanát nebo cefuroxim, a trimethoprim-sulfomethoxazol. Po dobu imunosupresivní léčby byl podáván také acyklovir a fluconazol. Byla uplatňována pre-emptivní léčba cytomegalovirové infekce ganciclovirem.

Monitorování a hodnocení

Sledování stavu dutiny ústní v oblasti sliznic rtů, bukálně, na jazyku a patře probíhalo denně od zahájení předtransplantační přípravy. Tíže MDÚ byla hodnocena podle WHO kritérií se stupni postižení 0 až 4 (0 = žádné, 1 = bolest a zarudnutí, 2 = defekty a možnost jíst tuhou potravu, 3 = defekty a možnost pouze tekutin a kaší, 4 = příjem nemožný pro mukozitidu). Počet dnů parenterální výživy nebyl sledován.

Statistika

Porovnání charakteristik souborů bylo provedeno s využitím programu GraphPad InStat – Statistica Software a byly použity základní statistické testy Mann-Whitney, Fisher a t-test. Rozdíly mezi skupinami byly testovány na hladině významnosti 95 % a hodnoty p < 0,05 byly považovány za staticky významné.

Výsledky

V období 1/2005–12/2007 bylo do sledování zařazeno a následně hodnoceno 71 pacientů alogenně transplantovaných po přípravě FLU/MEL. Bližší charakteristiky souboru jsou uvedeny v tabulce 1.

Tab. 1. Charakteristiky souboru pacientů s předtransplantační přípravou FLU/MEL.
Charakteristiky souboru pacientů s předtransplantační přípravou FLU/MEL.

Po přípravě FLU/MEL došlo k rozvoji MDÚ u 78 % pacientů. Těžké postižení stadia 3 a 4 dle WHO s perorálním příjmem zcela vyloučeným nebo omezeným pouze na tekutiny a kaše bylo přítomno u 38 % pacientů. K rozvoji MDÚ došlo v mediánu od dne 6 (2–10) po transplantaci, postižení přetrvávalo celkem 12 (1–34) dní a ustupovalo v den 18 (9–37) po transplantaci. Další údaje o charakteristikách MDÚ jsou uvedeny v grafech 1 a 2, kde je zároveň ilustrována i kinetika reparace granulopoézy po transplantaci.

Incidence (%) maximálního stupně postižení mukozitidou dutiny ústní dle WHO u protokolu předtransplantační přípravy FLU/MEL.
Graf 1. Incidence (%) maximálního stupně postižení mukozitidou dutiny ústní dle WHO u protokolu předtransplantační přípravy FLU/MEL.

Incidence postižení mukozitidou dutiny ústní (MDÚ) v aktuální den po alogenní transplantaci krvetvorných buněk u protokolu přípravy FLU/MEL a incidence reparace granulopoézy (granulocyty ≥1,0x10&lt;sup&gt;9&lt;/sup&gt;/l).
Graf 2. Incidence postižení mukozitidou dutiny ústní (MDÚ) v aktuální den po alogenní transplantaci krvetvorných buněk u protokolu přípravy FLU/MEL a incidence reparace granulopoézy (granulocyty ≥1,0x10<sup>9</sup>/l).

Univariantní analýzou nebyla prokázána korelace mezi výskytem MDÚ a věkem pacientů. Významně častěji však bylo postižení dutiny ústní přítomno u žen a dále pak u pacientů s nižším body mass indexem (BMI), kde však s ohledem na rozložení mediánů hodnot a jejich rozptyl nešlo o klinicky zásadní a kvantitativně zřetelné vymezení. Byl proveden přepočet dávky melfalanu na kg hmotnosti pacienta s výsledným mediánem aplikované dávky 3,5 (2,5 – 5,2) mg/kg. U pacientů s dávkou ≥ 3,5 mg/kg byla pozorována signifikantně vyšší incidence MDÚ. Bližší údaje jsou uvedeny v tabulce 2.

Tab. 2. Mukozitida dutiny ústní (MDÚ) po předtransplantační přípravě FLU/MEL a potenciální klinické rizikové faktory.
Mukozitida dutiny ústní (MDÚ) po předtransplantační přípravě FLU/MEL a potenciální klinické rizikové faktory.
BMI = body mass index

U 53 % (9/17) pacientů s MDÚ přetrvávající v den +21 a déle po transplantaci byla pozorována i současná koincidence s akutní reakcí štěpu proti hostiteli (aGVHD). Korelace mezi výskytem MDÚ přetrvávající v den +21 a déle po transplantaci a mezi obecnou incidencí aGVHD prokázala významnou souvislost ve smyslu vyššího výskytu aGVHD u pacientů s touto protrahovanou MDÚ (71 % vs. 32 %, p = 0,009).

Diskuse

Doposud nebyly publikovány přesnější charakteristiky toxického postižení dutiny ústní u pacientů po předtransplantační přípravě FLU/MEL. V této analýze byl hodnocen soubor 71 takto léčených pacientů, kteří byli zařazeni do prospektivního sledování zaměřeného specificky na problematiku MDÚ. S ohledem na zjištěnou incidenci, tíži a přetrvávání MDÚ lze protokol FLU/MEL zařadit mezi významně toxické předtransplantační režimy (1). Samotný výskyt MDÚ ve skupině našich pacientů byl lehce nižší, než v kohortě Kröger et al. (4) s incidencí 88 % – ten však používal jiné metodiky k hodnocení toxicity dutiny ústní, nebo v kohortě Aisa et al. (7) s incidencí 85 %, kde ale byly do sledování zařazeni i pacienti s předtransplantační přípravou doplněnou o celotělové ozáření nebo vysokodávkovaný cytosin-arabinosid.

Za hlavního nositele slizniční toxicity v protokolu FLU/MEL lze zcela jistě označit vysokodávkovaný melfalan, pro který je MDÚ typickou komplikací (9, 10). Fludarabin takový toxický potenciál naopak nemá. V rámci objektivity je však při hodnocení incidence MDÚ u protokolu FLU/MEL nutné počítat do jisté míry i s vlivem toxicity metotrexátu aplikovaného v rámci prevence akutní GVHD, jak je obecně přijímáno a potvrzováno při sledování protokolů s využitím nebo bez tohoto cytostatika (11–13). Přesné ověření možného spolupodílu fludarabinu nebo metotrexátu na slizniční toxicitě by však bylo v praxi velmi obtížné a vyžadovalo by velmi pečlivou rozvahu s ohledem na nutnost zajistit vyváženost celé řady potenciálních faktorů ovlivňujících incidenci a tíži MDÚ a také s ohledem na možné následky – výskyt GVHD, rejekce štěpu, přežívání, atp. – při změně zavedených předtransplantačních protokolů.

Při hodnocení potenciálních klinických rizikových faktorů rozvoje MDÚ byla ve sledovaném souboru prokázána významně zvýšená incidence MDÚ u žen, což bylo pozorováno také dříve při sledování u souborů autologně transplantovaných pacientů po přípravě s melfalanem 200 mg/m2 nebo „BEAM“ (14) nebo při léčbě 5-fluorouracilem (15). V našem souboru byl také potvrzen fakt výrazného rozptylu dávek melfalanu aplikovaných na kilogram hmotnosti pacienta (16). Objevila se tak další možnost vysvětlující rozdíly v incidenci a průběhu MDÚ uvnitř FLU/MEL protokolu. Vyšší dávky melfalanu aplikované na kilogram hmotnosti, respektive dávky ≥ 3,5 mg/kg, nesly signifikantně vyšší riziko komplikace. Věk jako rizikový faktor nebyl prokázán a výsledky v případě BMI nelze v případě našeho souboru přeceňovat s ohledem na rozložení hodnot. Pro přesnější ohodnocení významnosti jednotlivých sledovaných faktorů by bylo vhodné zajistit další sledování a analýzy.

U poloviny pacientů s delším přetrváváním MDÚ byla současně pozorována manifestující se akutní GVHD. Na druhé straně byl prokázán četnější výskyt akutní GVHD u pacientů s protrahovanou MDÚ. Pozorování tedy ukazuje na souvislost mezi oběma jevy, což neodporuje jejich obecně uznávané patofyziologii. Bohužel není možné se blíže vyjadřovat k etiologii protrahované MDÚ. Z klinického pohledu nebo histologickou verifikací nelze toxické a akutní GVHD postižení více odlišit. V rámci objektivity je navíc třeba podotknout, že MDÚ trvající tři týdny a více byla pozorována i v případě transplantací autologních krvetvorných buněk (14, 17), kde se akutní GVHD nemohla spolupodílet.

Závěrem lze shrnout, že přípravný protokol FLU/MEL lze obecně považovat za významně a vysoce toxický pro oblast dutiny ústní. Vliv na výskyt a charakteristiky postižení však mají i další faktory, jako je např. vyšší dávka melfalanu vztažená na kilogram hmotnosti a nejspíše i příslušnost k ženskému pohlaví. Další poznávání charakteristik MDÚ u významných protokolů hemato-onkologické léčby a individuálních rizikových faktorů má význam pro hledání toxicitu omezujících postupů nebo pro definování výrazně ohrožených skupin pacientů. Zavedení kryoterapie do profylaxe MDÚ u pacientů léčených melfalanem v bolusové aplikaci nebo krátké infuzi by mělo být prvním a nezbytným krokem s výrazným potenciálem pro omezení výskytu a tíže MDÚ (7, 13). Úprava protokolu FLU/MEL ve smyslu dávkovaní s ohledem na hmotnost by mohla odstranit výrazný rozptyl dávek při zavedeném systému dávkování s ohledem na tělesný povrch, přispět k homogenizaci dávkovacího schématu a případně částečně i k další redukci toxicity.

MUDr. Samuel Vokurka

Hematologicko-onkologické odd.

Fakultní nemocnice v Plzni

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: vokurka@fnplzen.cz

Doručeno do redakce: 8. 9. 2008

Přijato: 12. 1. 2009


Zdroje

1. Rubenstein E, Peterson D, Schubert M, et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 2004; 100: 2026–2046.

2. Sonis S, Oster G, Fuchs H, et al. Oral mucositis and the clinical and economic outcomes of hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2001; 19: 2201–2205.

3. Giralt S, Thall PF, Issa K, et al. Melphalan and purine analog-containing preparative regimens: reduced-intensity conditioning for patients with hematologic malignancies undergoing allogeneic progenitor cell transplantation. Blood 2001; 97: 631–637.

4. Kröger N, Sayer H, Schwerdtfeger R, et al. Unrelated stem cell transplantation in multiple myeloma after a reduced-intensity conditioning with pretransplantation antithymocyte globulin is highly effective with low transplantation-related mortality. Blood 2002; 100: 3919–3924.

5. Inamoto Y, Oba T, Miyamura K, et al. Stable engraftment after a conditioning regimen with fludarabine and melphalan for bone marrow transplantation from an unrelated donor. Int J Hematol 2006; 83: 356–62.

6. Anderlini P, Saliba R, Acholonu S, et al. Fludarabine-melphalan as a preparative regimen for reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: the updated M.D. Anderson Cancer Center experience. Haematologica 2008; 93: 257–264.

7. Aisa Y, Mori T, Kudo M, et al. Oral cryotherapy for the prevention of high-dose melphalan-induced stomatitis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Support Care Cancer 2005; 13: 266–9.

8. Barrett AJ, Savani BN. Stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning regimens: a review of ten years experience with new transplant concepts and new therapeutic agents. Leukemia 2006; 20: 1661–1672.

9. Bolwell BJ, Kalaycio M, Sobecks R, et al. A multivariable analysis of factors influencing mucositis after autologous progenitor cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002; 30: 587–591.

10. Robien K, Schubert M, Bruemmer B, et al. Predictors of Oral Mucositis in Patients Receiving Hematopoietic Cell Transplant for Chronic Myelogenous Leukemia. J Clin Oncol 2004; 22: 1268–1275.

11. Cutler C, Shuli L, Haesook TK, et al. Oral Mucositis Incidence and Severity after Methotrexate and Non-Methotrexate Containing GVHD Prophylaxis Regimens. Blood 2004; 104(Suppl 1): Abstract 351.

12. Bolwell B, Sobecks R, Pohlman B, et al. A prospective randomized trial comparing cyclosporine and short course methotrexate with cyclosporine and mycophenolate mofetil for GVHD prophylaxis in myeloablative allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 621–625.

13. Bensinger W, Schubert M, Ang KK, et al. Task Force Report. prevention and management of mucositis in cancer care. J Natl Compr Canc Netw 2008; 6 (Suppl 1): 1–21.

14. Vokurka S, Bystricka E, Koza V, et al. The comparative effects of povidone-iodine and normal saline mouthwashes on oral mucositis in patients after high-dose chemotherapy and APBSCT—results of a randomized multicentre study. Support Care Cancer 2005; 13: 554–558.

15. Chansky K, Benedetti J, Macdonald JS. Differences in toxicity between men and women treated with 5-fluorouracil therapy for colorectal carcinoma. Cancer 2005; 103: 1165–1171.

16. Grazziutti ML, Dong L, Miceli MH, et al. Oral mucositis in myeloma patients undergoing melphalan-based autologous stem cell transplantation: incidence, risk factors and a severity predictive model. Bone Marrow Transplant 2006; 38: 501–506.

17. Blijlevens N, Schwenkglenks M, Bacon P, et al. Prospective Oral Mucositis Audit: Oral Mucositis in Patients Receiving High-Dose Melphalan or BEAM Conditioning Chemotherapy—European Blood and Marrow Transplantation Mucositis Advisory Group. J Clin Oncol 2008; 26: 1519–1525.

Štítky
Hematologie a transfuzní lékařství Interní lékařství Onkologie

Článek vyšel v časopise

Transfuze a hematologie dnes

Číslo 1

2009 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se