Pohled současné cévní chirurgie na asymptomatické stenózy krkavic

Souhrn

Velký rozvoj a zlepšení výsledků konzervativní léčby u pacientů s asymptomatickými stenózami krkavice v posledních letech nastartoval diskuzi o optimální invazivní léčbě, v některých případech se dokonce diskutovalo a nadále diskutuje i o její potřebnosti. Několik studií, jejichž cílem bylo najít nejvýhodnější přístup pro bezpříznakové pacienty se stenózami krkavic již proběhlo, u jiných ještě randomizace probíhá a na výsledky se čeká. Zásadní nezodpovězenou otázkou je, zda má revaskularizace větší přínos než intenzivní konzervativní léčba, zejména vzhledem k nižšímu počtu cévních mozkových příhod, kterých se dosahuje bez klasické nebo endovaskulární intervence v posledních letech. Dlouhodobým cílem by měla být identifikace takové podskupiny pacientů, která by profitovala z konzervativního postupu. V tomto textu shrnujeme problematiku v kontextu dosavadních výsledků dvou čerstvě ukončených zásadních studií.

Klíčová slova:

karotická endarterektomie – karotický stenting – stenózy krkavic

Úvod

O optimální léčbě pacientů s asymptomatickou karotickou stenózou se dlouhodobě vedou diskuze. Vzhledem k tomu, že se v posledních letech konzervativní léčba, resp. best medical treatment (BMT), výrazně proměnila (a výsledky této léčby se zlepšily), není pro tyto pacienty přínos karotické endarterektomie (carotid endarterectomy – CEA; obr. 1) nebo karotického stentingu (carotid artery stenting – CAS) zcela jasný. Chyběla nebo stále chybí robustní data, která by jednoznačně ukázala na nejvýhodnější přístup u různorodé skupiny asymptomatických pacientů. Randomizované studie většinou srovnávaly účinek obou intervencí oproti samotné BMT, případně proti sobě, ale přímé srovnání CEA + BMT s CAS + BMT a obou pouze s BMT často chybělo. V tomto textu shrnujeme problematiku v kontextu dosavadních výsledků dvou zásadních studií zabývajících se asymptomatickými pacienty.

Studie SPACE-2 (Stent-Supported Percutaneous Angioplasty of the Carotid Artery Versus Endarterectomy-2)

Byla to první multicentrická randomizovaná studie, která přímo srovnávala CEA + BMT, CAS + BMT a samotnou BMT po dobu 5 let u pacientů s asymptomatickou stenózou karotické tepny. Pětileté výsledky ukázaly, že CEA nebo CAS u středně závažné až závažné asymptomatické stenózy krkavice nejsou lepší než samotná BMT [1].

Studie se uskutečnila ve 36 centrech v Rakousku, Německu a Švýcarsku, a byli do ní zařazeni asymptomatičtí pacienti ve věku 50–85 let s nejméně 70% stenózou karotické tepny podle kritérií European Carotid Surgery Trial (ECST). Byla původně navržena jako tříramenná, vč. jedné skupiny pro samotnou BMT. Vzhledem k pomalému náboru pacientů však byla rozdělena na dvě paralelní randomizované studie, z nichž každá měla dvě ramena srovnávající CEA + BMT se samotnou BMT (SPACE-2a) a CAS + BMT se samotnou BMT (SPACE-2b).

Původně bylo plánováno zařadit do ní 3 640 pacientů, avšak studie musela být nakonec předčasně ukončena z důvodu nedostatečného náboru. V období od července 2009 do prosince 2019 bylo v rámci studií SPACE-2, SPACE-2a a ­SPACE-2b randomizováno celkem pouze 513 pacientů, z nichž 203 (40 %) bylo alokováno k CEA + BMT, 197 (38 %) k CAS + BMT a 113 (22 %) k samotné BMT. Medián sledování byl 59,6 měsíce.

Kumulativní incidence jakékoli cévní mozkové příhody nebo úmrtí z jakékoli příčiny do 30 dnů nebo ipsilaterální cévní mozkové příhody do 5 let byla 2,5 % (95% CI 1–5,8) u CEA + BMT, 4,4 % (95% CI 2,2–8,6) u CAS + BMT a 3,1 % (95% CI 1–9,4) u samotné BMT.

Ve skupině s CEA i CAS došlo během 30 dnů po zákroku k pěti cévním mozkovým příhodám a nedošlo k žádnému úmrtí. Během 5letého období sledování se vyskytly tři ipsilaterální mozkové příhody jak ve skupině CAS + BMT, tak ve skupině samotné BMT, přičemž ve skupině CEA + BMT se nevyskytla žádná.

Závěrem studie SPACE-2 bylo konstatování, že CEA + BMT nebo CAS + BMT nebyly shledány lepšími než samotná BMT, pokud jde o riziko cévní mozkové příhody nebo úmrtí do 30 dnů nebo ipsilaterální cévní mozkové příhody během 5letého období sledování. Jak zdůrazňují i sami autoři, vzhledem k malé velikosti souboru by měly být výsledky studie interpretovány s velkou opatrností.

K významné změně výsledků studie by vzhledem k nízkému počtu hlášených nežádoucích událostí stačilo jen několik dalších podobných případů. Analýza výsledků přesto ukazuje na možné důležité existující asociace a přínos výsledků je v jejich použití pro další analýzy a v poskytnutí údajů pro budoucí metaanalýzy. I přes svůj relativně malý rozsah poskytuje studie SPACE-2 díky metodice randomizované studie důležité údaje z hlediska dlouhodobého sledování.

Studie ACST-2 (Asymptomatic Carotid Surgery Trial-2)

Této mezinárodní randomizované studie se zúčastnilo 130 center (vč. pracoviště autorů) a v letech 2008–2020 do ní bylo zařazeno 3 625 pacientů, kteří byli sledováni po dobu minimálně 3 let (průměrně 5 let). Výsledky byly oznámeny v roce 2022, kdy periprocedurální riziko invalidizace nebo fatální cévní mozkové příhody bylo v obou případech (CEA i CAS) přibližně 1 % [2]. Pětileté odhadované riziko neprocedurální invalidizující nebo fatální cévní mozkové příhody bylo 2,5 % pro každou skupinu. Pětileté odhady pro jakoukoli neprocedurální cévní mozkovou příhodu činily 5,3 % pro CAS a 4 % pro CEA (p = 0,33). Bylo zjištěno, že o něco více neinvalidizujících cévních mozkových příhod je po CAS (45 vs. 32), a o něco více infarktů myokardu je po CEA (4 vs. 13). Oba typy výkonů byly dobře snášeny a srovnatelně účinné, a tyto výsledky byly v souladu s výsledky jiných studií s asymptomatickými pacienty, vč. studie CREST, ­ACT-1 a již zmiňované SPACE-2.

Srovnatelnost výsledků stran výskytu mozkových příhod je mezi CAS a CEA ve studii ACST-2 až pozoruhodná. Absolutní rozdíly byly malé pro jakoukoliv periprocedurální mozkovou příhodu (1,2 %), pro jakoukoliv postprocedurální mozkovou příhodu (0,7 %), periprocedurální invalidizující nebo fatální mozkovou příhodu (0,3 %), pro neinvalidizující mozkovou příhodu (1,1 %), postprocedurální fatální či invalidizující mozkovou příhodu (0,1 %) nebo neinvalidizující mozkovou příhodu (0,7 %). Žádný z těchto rozdílů nebyl statisticky významný.

Randomizace v této studii probíhala v letech 2008–2020. Více než 10letý časový odstup od předchozích velkých srovnávacích studií se u CAS shodoval s lepším výběrem pacientů, vývojem technologie a tréninkem [3–5] a s rostoucím počtem klinických zkušeností mezi intervenujícími i odesílajícími lékaři. I u chirurgického zákroku se výsledky ohledně mozkové příhody ve velkých randomizovaných studiích srovnávajících CEA s medikamentózní léčbou v průběhu času zlepšily. Zmínku si v této souvislosti zaslouží i charakteristiky a léčba randomizovaných kohort pacientů, především s ohledem na zlepšení výsledků v průběhu let. Např. u studie ACAS (1987–1993) byl průměrný systolický krevní tlak 146 mmHg, téměř třetina pacientů v CEA skupině byli kuřáci a užívání hypolipidemik nebylo nijak sledováno [6]. Ve studii ACST-2 (2008–2020) mělo měsíc po výkonu 36 % pacientů s CEA krevní tlak nad 140 mmHg, kouření cigaret nebylo vůbec hlášeno a 80–90 % pacientů užívalo hypolipidemika.

Informovanější výběr pacientů v ACST-2 studii přispěl k tomu, že výsledky obou druhů revaskularizace byly stran rozvoje cévní mozkové příhody srovnatelné. Do studie byli zařazeni pacienti, u nichž byli oba (lékař i pacient) nejistí ohledně volby nejlepší metody léčby. Do hry vstoupila i vzrůstající zkušenost lékařů s CAS při léčbě heterogenní skupiny pacientů s asymptomatickou karotickou stenózou vysokého stupně. Rutinní provádění zobrazovacích vyšetření (CT AG, MR AG) pomohlo vyhnout se randomizaci pacientů s nepříznivou anatomií pro některou z metod [7].

Hlavním cílem technologického vývoje endovaskulárních revaskularizací karotid se stala snaha vyhnout se periprocedurální embolizaci a tento vývoj zachytila i studie ACST-2. Do praxe byly postupně zaváděny novější (a pravděpodobně lepší) stenty a systémy embolické protekce a díky randomizaci v průběhu 12 let se i ve studii objevili pacienti ošetření CAS s flexibilnějšími stenty (closed-cell), mikromesh stenty, s nízkoprofilovou embolickou protekcí, a technikami embolické protekce s reverzním tokem. Embolická protekce byla velmi rychle přijata, ale nikoliv univerzálně na všech pracovištích, a tento stav platí i v současnosti. Komplikace ve formě embolizace aterosklerotického materiálu se může vyskytnout během karotických endovaskulárních zákroků ještě předtím, než se lékař dostane k cílové lézi. Vyhnout se takovým emboliím umožňuje využití reverzního toku během stentování, které může být účinnější než využití filtrů [8]. Obrácení průtoku a případně i vyhnutí se aortě, jak se děje při transkarotické revaskularizaci (transcarotid artery revascularization – TCAR), může být účinnější než transfemorální přístup s filtry [9]. TCAR však přináší i rizika (např. postintervenční krvácení do tkání krku) a v našich podmínkách není zatím rozšířeno.

Do studie ACST-2 bylo zařazeno celkem 3 625 pacientů, což představuje pozoruhodný náborový úspěch, nicméně i přesto se nedosáhlo původně plánovaného počtu 5 000 pacientů. Randomizace pacientů obecně může zaostávat z mnoha důvodů, z nichž hlavní roli hraje především nadhodnocení výskytu onemocnění, ale význam mají i administrativní, regulační, personální a finanční otázky. Medicína založená na důkazech věnuje většinu pozornosti technickým a metodologickým aspektům s cílem maximalizovat vědeckou validitu, nicméně reálná medicína je silně ovlivněna i jinými faktory a hodnotami [10]. Tyto aspekty pak určují, které otázky se mají řešit pomocí klinických studií. Mnoho lékařů léčících pacienty s aterosklerotickou stenózou vysokého stupně nemuselo být přesvědčeno, že je třeba více důkazů k závěru, že CAS a CEA dosahují srovnatelných výsledků. Někteří lékaři zastávali názor, že předchozí studie, jako např. CREST, dostatečně prokázaly srovnatelnost CAS a CEA [11]. Nábor do těchto studií zaostával i proto, že někteří lékaři se mohou domnívat, že přínos revaskularizace (ať už CAS nebo CEA) není až tak zásadní, a s vývojem moderních přístupů k léčbě dyslipidemií a hypertenze se konzervativní přístupy stávají postupně účinnějšími a lépe tolerovanými. V neposlední řadě je třeba si uvědomit, že každá studie existuje v daném ekonomicko-medicínsko-regulačním systému, který nemusí být příznivě nakloněn dosažení nejvyšší úrovně medicínských důkazů prostřednictvím randomizace ve studiích.

Jak bylo uvedeno výše, výsledky ve studii ACST-2 byly podobné u CEA i CAS. Počty cévních mozkových příhod byly stejné nebo se významně nelišily. Při porovnávání procedurálního úmrtí plus jakékoliv cévní mozkové příhody v 5letém sledování, což je pravděpodobně výsledek pacienty zajímající nejvíce, byly míry 8,5 % u CAS vs. 7,0 % u CEA (p = 0,09). Když se podíváme na periprocedurální úmrtí nebo jakoukoliv fatální nebo invalidizující cévní mozkovou příhodu, byly výsledky u CAS i CEA téměř totožné (3,3 vs. 3,5 %; p = 0,86). Lze konstatovat, že pokud má ošetřující tým možnost rozhodnout, zda provést CEA, nebo CAS, oběma postupy dosáhne přibližně stejných výsledků.

Je třeba vzít v úvahu i to, jakým způsobem byli pacienti léčeni ve studii ACST-2, protože existuje mnoho prokázaných efektů konzervativní léčby ke snížení rizika mrtvice. Účastníci studie ACST-2 byli obecně starší a zhruba třetina z nich měla cukrovku, a téměř 40 % mělo systolický krevní tlak nad 140 mmHg. Na začátku studie užíval téměř každý pacient antitrombotickou léčbu, 87,3 % užívalo antihypertenziva a 84,6 % užívalo hypolipidemika. Ve studii ACST-2 se dlouhodobá péče v obou skupinách nijak zásadně nelišila. Porovnání výskytu cévních mozkových příhod v obou skupinách zůstává smysluplné a platné, především v situaci srovnatelné medikamentózní léčby pro obě skupiny. Pokud však během studie konzervativní medikamentózní léčba nebyla tak intenzivní, jak by mohla být, může dojít k mozkové mrtvici u obou skupin v míře vyšší, než by se očekávalo. Moderní medikamentózní léčba není synonymem pro intenzivní medikamentózní léčbu. Data ze studií (např. CREST-2) naznačují, že protokolární a centralizované řízení a léčba hypertenze a dyslipoproteinemie příznivě ovlivnilo (snížilo) cévní rizikové faktory [12].

Diskuze

V poslední době se běžně objevují hlasy týkající se revaskularizace pacientů s asymptomatickou karotickou chorobou v tom smyslu, že absolutní riziko cévní mozkové příhody je při správné medikamentózní léčbě nízké i bez revaskularizace. Relativní snížení rizika dosažené revaskularizací by bylo pro pacienty a populaci významnější, pokud by se léčba zaměřila na vysoce rizikové jedince. Někteří autoři tvrdí, že revaskularizace by se měla zaměřit pouze na pacienty s nejvyšším stupněm stenózy. Nedávno proběhlá populační studie zjistila, že pacienti s 80–99% stenózou měli významně vyšší 5leté riziko ipsilaterální cévní mozkové příhody než pacienti s 50–79% stenózou (18,3 vs. 1,0 %) [13]. Zajímavé je, že randomizované studie srovnávající revaskularizaci s medikamentózní léčbou neprokázaly, že by stupeň stenózy modifikoval účinek revaskularizace na riziko cévní mozkové příhody. Důvody jsou nejasné, ale může to být tím, že nejrizikovější pacienti jsou od zařazování do studií zahrnujících skupinu bez revaskularizace karotid odrazováni. ACST-2 nezjistil podstatnou změnu účinnosti podle léčebné skupiny v závislosti na stupni stenózy.

Jiní autoři tvrdí, že revaskularizace asymptomatické stenózy krkavice by měla být vyhrazena pouze pro pacienty, kteří mají vysoce rizikový plát. V aktuálních doporučeních ESVS (European Society for Vascular Surgery) z roku 2023 se u pacientů s asymptomatickou karotickou stenózou doporučuje pravidelně ultrazvukově sledovat kromě stupně stenózy i přítomnost zobrazovacích charakteristik plátů, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem ipsilaterální cévní mozkové příhody [14]. Karotický plát byl klasifikován jako nestabilní několika způsoby, vč. detekce hemoragie do plátu, nekrotického jádra bohatého na lipidy, povrchové ulcerace plátu, detekce mikroembolů pomocí transkraniálního dopplera a echolucence plátu. Přibližně čtvrtina pacientů s asymptomatickou stenózou karotidy bude mít plát, který lze označit za vysoce rizikový a jehož přítomnost zvyšuje riziko ipsilaterální cévní mozkové příhody přibližně 3× [15]. Výsledky z ACST-2 nepotvrdily to, že by echolucence plátu na ultrazvuku podstatně modifikovala účinnost CAS oproti CEA, nicméně tento parametr může být stále užitečný při rozhodování o tom, kteří pacienti mají z revaskularizace největší prospěch, oproti samotné medikamentózní léčbě.

Před studií ACST-2 prokázala i studie ACST, že CEA při asymptomatické stenóze krkavice snižuje výskyt cévní mozkové příhody především tím, že snižuje riziko ipsilaterální příhody, ale CEA také významně snižuje kontralaterální mozkovou příhodu [16]. Z toho vyplývá, že CEA může snížit riziko mozkové příhody jak prostřednictvím prevence trombembolie, tak i zlepšením cerebrální cirkulace. Studie ACST-2 se zaměřila na prevenci všech cévních mozkových příhod a ne pouze na postprocedurální ipsilaterální příhody. Karotický plát může způsobit samozřejmě mozkovou příhodu i v důsledku embolie, proto se zvyšuje riziko cévní mozkové příhody v případě hemoragie do plátu nebo při detekci mikroembolů distálněji po proudu. Nicméně, neměli bychom odmítat klinický význam samotného snížení průtoku krve mozkem. Ve studii na podskupině pacientů v CREST-2 byla stenóza karotidy spojena se zhoršením kognitivních funkcí a kognitivní skóre u onemocnění levé a pravé karotidy byly podobné [17]. Co zbývá zjistit, je to, zda korekce mozkové hypoperfuze pomocí revaskularizace vede ke zlepšení kognitivních funkcí. Probíhající studie CREST-H (Carotid Revascularization and Medical Management for Asymptomatic Carotid Stenosis Trial-Hemodynamics) se zabývá právě tímto problémem [18].

Závěr

BMT je na základě současných dat základem léčby asymptomatické stenózy krkavic (představuje nepodkročitelné minimum) a samozřejmě musí být i součástí léčby intervenční (chirurgické i endovaskulární). ACST-2 nám poskytuje doposud nejvyšší úroveň důkazů o tom, že u asymptomatických pacientů, kteří jsou vhodnými kandidáty jak pro CAS, tak pro CEA, jsou oba výkony srovnatelné, pokud jde o invalidizující a fatální příhody. Oba zákroky lze provádět bezpečně a postprocedurální riziko cévní mozkové příhody je u obou nízké. Zásadní nezodpovězenou otázkou je, zda má jakákoli revaskularizace větší přínos než intenzivní konzervativní léčba, zejména vzhledem k nižšímu počtu cévních mozkových příhod, kterých se dosahuje bez revaskularizace v posledních 15 letech [19,20]. Probíhající studie CREST-2 se zabývá účinností CAS ve srovnání s intenzivní medikamentózní léčbou u pacientů, kteří jsou vhodnými kandidáty pro CAS, a v samostatné paralelní studii se zabývá účinností CEA ve srovnání s intenzivní léčbou u pacientů, kteří jsou vhodnými kandidáty na léčbu pro CEA. ACST-2 prokázala, že zůstává vhodné, aby studie CREST-2 testoval jak CEA, tak CAS oproti intenzivní medikamentózní léčbě, protože vynikající výsledky lze dosáhnout oběma technikami.

Budoucnost intervencí u asymptomatických stenóz karotických tepen závisí na takových randomizovaných srovnáních různých léčebných přístupů, které zajistí minimalizaci zkreslení a zároveň do nich bude zařazeno dostatečné množství pacientů. Jejich výsledkem by měla být jasná odpověď, zda existuje u asymptomatických stenóz taková podskupina pacientů, která bude jednoznačně profitovat z konzervativního postupu.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.