Hepatotoxický potenciál výživových a dietetických suplementov


Hepatotoxic potential of nutritional and dietary supplements

The growing trend in the consumption of herbal and dietary supplements is associated with increasing hepatotoxicity. Compared to conventional drugs, herbal and dietary supplements are a more common cause of acute liver failure. In addition, they can cause various types of damage ranging from hepatitis through hepatic fibrosis and steatosis to hepatic failure, cirrhosis, tumours, and death. They predominantly affect the female sex. In contrast to drug-induced hepatotoxicity, they more often cause a hepatocellular type of liver injury with markedly elevated transaminases, a more severe course, and more frequent unintentional rechallenge. In the United States, they account for 20% of all cases of hepatotoxicity. The paper provides an up-to-date review of the risks of herbal and dietary supplements with many clinical and research challenges in the diagnosis and identification of responsible constituents, treatment, and prevention. Compared to herbal products, patient compliance with pharmacotherapy is often different in favour of herbal products and dietary supplements. The myth of the safety of natural remedies is refuted by hepatotoxicity based on research data. Correction is possible only by comprehensive education of the professional public and awareness of potential risks.

Keywords:

herbal hepatotoxicity – Herb-Induced Liver Injury (HILI) – Herbal and Dietary Supplements (HDS) – epidemiology – RUCAM


Autoři: M. Jakabovičová 1;  Z. Ďurkovičová 1;  M. Ondrejkovičová 2;  X. Faktorová 1;  V. Mojto 1;  M. Szántová 1
Působiště autorů: Lekárska fakulta UK v Bratislave a Univerzitná nemocnica v Bratislave, Nemocnica akademika Ladislava Dérera, III. interná klinika LF UK a UNB, Prednosta: doc. MUDr. Viliam Mojto, CSc., MPH, MHA 1;  Gastroenterologická klinika Slovenskej zdravotníckej univerzity a Univerzitná nemocnica v Bratislave, Prednosta: doc. MUDr. Marian Bátovský, CSc. 2
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2021; 101(2): 87-96
Kategorie: Přehledy

Souhrn

Rastúci trend spotreby herbálnych a dietetických suplementov je spojený so vzrastajúcou hepatotoxicitou. V porovnaní s konvenčnými liekmi sú bylinné a výživové suplementy častejšiou príčinou akútneho zlyhania pečene. Okrem toho môžu vyvolať rôzne typy poškodenia od hepatitídy, cez hepatálnu fibrózu, steatózu až po hepatálne zlyhanie, cirhózu, nádory a úmrtie. Postihujú dominantne ženské pohlavie. Oproti liekovej hepatotoxicite vyvolávajú častejšie hepatocelulárny typ pečeňového poškodenia s výrazným zvýšením transamináz, závažnejším priebehom a častejšiou neúmyselnou reexpozíciou. V USA predstavujú 20 % všetkých prípadov hepatotoxicity. Článok podáva aktuálny prehľad rizík herbálnych a výživových doplnkov s mnohými klinickými a výskumnými výzvami v diagnostike a identifikácii zodpovedných zložiek, liečbe a prevencii. Compliance pacienta pri užívaní farmakoterapie v porovnaní s bylinnými produktami je často naklonený v prospech herbálnych produktov a výživových doplnkov. Mýtus o bezpečnosti prírodnej liečby vyvracajú štatistiky hepatotoxicity. Náprava je možná len komplexnou edukáciou odbornej verejnosti a informovanosťou o možných rizikách.

Klíčová slova:

herbálna hepatotoxicita – hepatotoxicita indukovaná herbálnymi a výživovými doplnkami (HILI) – herbálne a výživové doplnky (HDS) – epidemiológia – RUCAM

ÚVOD

Už od pradávna sa ľudstvo liečilo rôznymi druhmi rastlinných či chemických preparátov a prípravkov. Vznikali liekopisy s popisom bylín, z ktorých boli pripravované zmesi. Za najstarší je považovaný čínsky Veľký liekopis (Pen-cchao kang-mu) z roku 2700 pred n. l. Už v polovici 80. rokov bola hepatotoxicita zdokumentovaná takmer u 1000 liekov, toxínov a bylín. Druhú polovicu 20. storočia sprevádzal obrovský rozmach farmaceutického priemyslu vo svete a posledné dve dekády rozšírili portfólio trhu o rozsiahle spektrum nutraceutík, bylinných extraktov a suplementov. V roku 2014 Teschke et al. popísali prehľad tradičných herbálnych medikamentov obsahujúcich toxické zložky pre hepatálny systém (1). Stúpajúci počet klinických prípadov a laboratórne dáta demonštrujú, že môžu spôsobovať rôzny stupeň pečeňového poškodenia vrátane hepatitídy, hepatálnej fibrózy, pečeňového zlyhania či dokonca smrti.

Počet užívateľov výživových doplnkov celosvetovo stúpa, v USA túto skupinu tvorí jedna tretina až polovica dospelej populácie (2). Konzumenti sú predominantne ženy, dobre situované belošky, nehispánskeho pôvodu. Celkový finančný obrat tohto sektoru farmakoterapie neustále narastá a len v USA celkový ročný obrat predstavoval v posledných rokoch asi 180 miliárd dolárov (3). V roku 1994 bol v USA odhadovaný počet dostupných suplementov 4000, v súčasnej dobe je ich viac ako 80 000 (4). Medzi najčastejšie užívané produkty patria vitamíny a minerály. Výživové doplnky sa podrobujú menej striktným predpisom v porovnaní s konvenčnými liekmi. Väčšine rastlinných výrobkov uvádzaných na trh chýba vedecký dôkaz o účinnosti a bezpečnosti. Nekontrolovateľný predaj, ľahká dostupnosť prostredníctvom internetu spolu s vplyvom reklamy z nich vytvára významnú hrozbu súčasnosti, keďže alternatívne spôsoby liečenia sa tešia stále väčšej obľube.

DEFINÍCIA

Herbálny a výživový doplnok (HDS – Herbal and Dietary Supplement) je definovaný ako produkt užívaný orálne s cieľom doplniť výživu, ktorý obsahuje aspoň jednu z nasledujúcich látok: vitamíny, minerály, byliny, rastlinné extrakty, aminokyseliny a proteíny (5). Tieto prípravky môžu nezákonne obsahovať chemicky syntetizované anabolicko-androgénne steroidy.

Európe sú herbálne produkty klasifikované ako výživové doplnky alebo v prípade preukázateľného vplyvu na prevenciu či terapiu chorôb u ľudí môžu byť posudzované ako medicínske produkty. European Food Safety Authority dohliada na zdravotné tvrdenia uvedené na herbálnych produktoch a suplementoch. Cieľom smernice Európskej Únie 2002/46/EC je bezpečnosť výrobkov uvádzaných na trh, opatrených zodpovedajúcimi označeniami, s určením maximálnych bezpečných hladín. Naproti tomu súčasná legislatíva v USA nezaisťuje bezpečnosť výživových doplnkov. Dokumentácia o účinnosti ani dodržanie noriem o čistote, sile a zložení produktu sa nevyžadujú dostatočne, čo dáva priestor pre uplatnenie neoznačených zložiek. HDS sú považované skôr za potraviny ako lieky a vo všeobecnosti sú pokladané za bezpečné, pokiaľ nie je preukázaný opak. Food and Drug Administration (FDA) ich monitoruje a reguluje podľa zákona o zdraví a vzdelávaní (DSHEA) z roku 1994. Až po závažných fatálnych nežiadúcich účinkoch dostali viaceré herbálne multizložkové prípravky na zníženie hmotnosti (OxyELITE Pro, Hydroxycut, kyselina usnová) varovanie od FDA pre hepatotoxický účinok (5).

Pojem herbálna hepatotoxicita (HHT) označuje poškodenie pečene toxickým účinkom herbálnych a výživových prípravkov v normálnej dávke, ktoré vedie k abnormalitám pečeňových testov alebo k pečeňovej dysfunkcii po vylúčení inej etiológie (6). Akútna hepatotoxicita indukovaná HDS sa uvádza ako Herb-Induced Liver Injury (HILI), vyskytuje sa zriedkavo u vnímavých jednotlivcov (7).

CHARAKTERISTIKA A ASOCIOVANÉ FAKTORY HDS

Herbálne a výživové doplnky sú vo všeobecnosti propagované ako prírodné, a teda spotrebiteľom aj zdravotníkom vnímané ako bezpečné či neškodné. Bežne sú užívané na celom svete ako náhrada alebo doplnok konvenčnej (západnej) farmakoterapie. Register hepatotoxicity v USA (DILIN – Drug-Induced Liver Injury Network) ich kategorizuje do piatich skupín (5) (tab. 1). Nezriedka sú nadobudnuté a užívané bez lekárskeho odporučenia alebo monitoringu. Dostupné sú vo forme tabliet, kapsúl, softgélov, gélových kapsúl, práškov a tekutín.

Tab. 1. Kategorizácia HDS podľa DILIN (5)
Kategorizácia HDS podľa DILIN (5)

Na základe dát z medicínskych databáz a literatúry bolo preskúmaných takmer 300 komerčne dostupných prípravkov, ktoré sú bežne používané na európskom trhu a v USA. Hepatotoxický potenciál vykazovalo 67 HDS, resp. každý piaty produkt (8). Podľa súčasných dát zodpovedajú za približne 20 % všetkých prípadov hepatotoxicity v USA (5). Takmer u 1 % pacientov sa vyvinie ťažké poškodenie pečene vedúce k úmrtiu alebo potrebe transplantácie pečene. Celosvetovo štúdie uvádzajú 20 – 40% podiel prípadov akútneho zlyhania pečene z DILI prípadov následkom užívania HDS (9). Dokumentujú to aj viaceré prípady akútnej hepatotoxicity s fulminantným pečeňovým zlyhaním (5), vyžadujúce transplantáciu pečene, pričom niektoré viedli až k úmrtiu. Viaczložkový prípravok na redukciu hmotnosti a cvičenie OxyElite Pro bol stiahnutý z trhu po zaznamenaní 43 prípadov akútnej hepatotoxicity na Havaji pre podvodné označovanie a obsah 1,3-dimetylamylamínu, zakázanej látky vo výrobku. Skutočná zložka, ktorá pravdepodobne spôsobila poškodenie pečene, bola nejasná, ale pravdepodobne išlo o egelín, zlúčeninu extrahovanú z rastliny používanej v ajurvédskej medicíne – oslizák ľúbezný (Aegle marmelos) s údajnými priaznivými účinkami na glykémiu a lipidy.

Najčastejšie používané prípravky zahŕňajú anabolické steroidy, extrakt zo zeleného čaju a viaczložkové výživové suplementy (9) (tab. 2). V nich zložka zodpovedná za toxicitu je zvyčajne len suspektná alebo neznáma.

Tab. 2. Hlavné používané HDS vo svete a typ pečeňového poškodenia (9)
Hlavné používané HDS vo svete a typ pečeňového poškodenia (9)

Zdokumentovaných bolo viacero faktorov asociovaných s HILI. V USA je to ženské pohlavie, vyšší vek (> 70 rokov), vyššie vzdelanie a chronické ochorenia v anamnéze (10). Všeobecné presvedčenie, že ženské pohlavie zvyšuje náchylnosť k rozvoju DILI/HILI, je čiastočne založené na prevahe žien v mnohých publikovaných kohortách a ich adherencii k používaniu HDS pri redukcii hmotnosti, zvýraznení krásy, boji proti starnutiu. Značné rozdiely v pohlaví a veku vykazuje podskupina bodybuilding HDS, vychádzajúca z dát v USA aj španielskeho registra, ktorú tvorili výlučne muži prevažne mladšieho až stredného veku. Veľká časť odborníkov sa zhoduje, že genetické odchýlky – polymorfizmus HLA génov a génov zapojených do metabolizmu a transportu liečiv sú pravdepodobne najväčším rizikovým faktorom vzniku poliekovej/herbálnej toxicity (11). Chronické ochorenia pečene ako hepatitída C, NAFLD/NASH a požívanie alkoholu sú agravujúce prídatné faktory pre zvýraznenie poškodenia liekmi alebo herbálnymi prípravkami (12, 40).

Výživové doplnky sú užívané z rozličných dôvodov. Podľa dát španielskeho registra hepatotoxicity boli najčastejšími dôvodmi užívania redukcia váhy, a to takmer u polovice prípadov (47 %), ďalej úľava symptómov v menopauze, anxieta, bolesti, únava, zápcha, dyspepsia, periférna vénová insuficiencia a diabetes mellitus (13). Ochorenia pečene sú tiež dôvodom pre užívanie HDS, čo bolo demonštrované zistením, že 23 % pacientov s hepatitídou C zahrnutých v štúdii reportovalo ich užívanie. Z nich najpočetnejší bol silymarín v 72 %, tento však má dlhoročnými výsledkami a mnohými klinickými prácami potvrdené naopak protektívne antioxidačné, protizápalové a protifibrotické účinky. I to sú dôvody, prečo HALT-C štúdia preukázala u pacientov s hepatitídou C významne menej symptómov súvisiacich s pečeňou a lepšie parametre kvality života u užívateľov, i keď vplyv na hladiny alanínaminotransferázy a vírusovej nukleovej kyseliny sa nezistil (14). Nie všetky bylinné produkty sú protektívne alebo inertné vo vzťahu k pečeni a odlíšenie rizikových produktov s hepatotoxickým potenciálom môže byť neľahké.

Tejto oblasti farmakoterapie chýba regulácia či kontrola zloženia a štandardizácia účinných látok. Prospektívnou štúdiou registra hepatotoxicity v USA pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie bol identifikovaný alarmujúco vysoký podiel nepresností v označení obsahu HDS produktov. Z 272 testovaných prípravkov sa až u 51 % nezhodoval chemický obsah s uvedenou etiketou (15). Neraz sú tieto prípravky mikrobiálne kontaminované alebo obsahujú toxické látky (olovo, arzén, ortuť), pesticídy, karcinogény či návykové látky a hormóny. Prímes anabolicko-androgénnych steroidov bola detekovaná dokonca i vo vitamínových produktoch (16). V snahe o zvýšenie účinnosti môžu obsahovať zložky konvenčných liekov ako kortikoidy, paracetamol alebo kyselinu acetylsalicylovú.

EPIDEMIOLÓGIA

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) herbálne prípravky konzumujú 4 bilióny ľudí, teda 80 % celosvetovej populácie (17). Vzostup HILI v priebehu poslednej dekády súvisí so zvýšením farmakovigilancie, ako aj s dokumentáciou prípadov akútnej hepatotoxicity v DILI databázach.

Európa

Podľa údajov španielskeho DILI registra bol ročný podiel HILI 1,5 % v roku 1998 a ďalej sa zvýšil na 6 % v roku 2010–2013 s pokračujúcim vzostupom v ďalšom období. V analýze španielskeho DILI registra za roky 1994–2016 boli herbálne produkty zodpovedné za 3,7 % zo všetkých DILI prípadov (t.j. 32 z 856) (13). Reprezentovali šiestu najčastejšiu kategóriu za antiinfektívami, neurologickými, muskuloskeletálnymi, kardiovaskulárnymi a onkologickými liekmi. Jednozložkové produkty vyvolali 37 % prípadov (najčastejšie zelený čaj Camellia sinensis – v 25 % prípadov) a viaczložkové produkty (predominantne doplnky výživy Herbalife) 63 % prípadov HILI.

Ďalšie európske dáta HILI incidencie pochádzajú z 2 roky trvajúcej islandskej populačnej štúdie (2011–2012). V nej bolo 16 % prípadov pripísaných herbálnym a dietetickým suplementom s odhadovanou incidenciou akútneho pečeňového poškodenia tri prípady na 100 000 obyvateľov (12).

V klinickej praxi na Slovensku nie je adekvátne plnené povinné hlásenie nežiadúcich účinkov liekov a doplnkov a teda neodráža reálnu situáciu.

USA a Latinská Amerika

V prospektívnej štúdii DILI registra v USA sa za obdobie 10 rokov zvýšil podiel HDS signifikantne zo 7 % v roku 2004–2005 na 19 % v roku 2010–2012 a na 20 % v roku 2013–2014 (obr. 1) (5). HDS sa v USA vo frekventnosti použitia umiestnili dokonca hneď na druhom mieste po antimikróbnych liekoch (18). Non-bodybuilding produkty zastávali častejšiu príčinu hepatálneho poškodenia v porovnaní s bodybuilding produktami. Autori zistili, že poškodenie pečene spôsobené HDS môže byť závažné a s väčšou pravdepodobnosťou vedie k transplantácii pečene ako pri preskripčne viazaných liekoch (19) (obr. 2).

Trend vývoja HDS a AAS (BBS) v americkom DILIN registri (2004 až 2014) (5)
Obr. 1. Trend vývoja HDS a AAS (BBS) v americkom DILIN registri (2004 až 2014) (5)

Rozdiel v mortalite zo všetkých príčin a transplantácií pečene kvôli „ostatným“ (non-bodybuilding) HDS a konvenčnými liekmi (9)
Obr. 2. Rozdiel v mortalite zo všetkých príčin a transplantácií pečene kvôli „ostatným“ (non-bodybuilding) HDS a konvenčnými liekmi (9)

Podľa dát z „The United States Acute Liver Failure Study Group“ je paracetamol v USA najčastejším príčinným faktorom akútneho zlyhania pečene (56,3 %), po ňom nasledujú herbálne a dietetické doplnky (18,8 %) (20). Goldberg et al. zistili, že incidencia liekmi indukovaného zlyzania pečene bola 1,61 na milión dospelých osôb (15).

Latinskej Amerike je rozšírený, avšak slabo regulovaný obchod s tradičnými bylinami a potravinovými doplnkami. Stratégiou WHO (2014–2023) je monitorovanie a sprísnenie regulácie týchto prípravkov. Predbežné dáta naznačujú vyššiu prevalenciu HILI ako v Európe a podobné črty HILI prípadov s väčšou závažnosťou v porovnaní s DILI (21).

Ázia

V ázijských krajinách ako Čína, India a tiež technologicky vyspelej Kórei a Singapure sú tradičné prípravky a HDS oficiálne integrované do systému zdravotnej starostlivosti. Relatívna prevalencia s nimi spojenej toxicity poukazuje na značné rozdiely naprieč východnými krajinami: v Japonsku 17,1 % (22), v Číne 18,6 % (23), v Singapure 71 % (24) a 72,7 % v Kórei (25). Dokonca v Indii je dokumentovaná prevalencia HILI len 2,5 % (26) napriek podobnému použitiu prípravkov alternatívnej a tradičnej medicíny s vyššie uvedenými krajinami. Ayurvédske prípravky v Indii sú považované za neškodné a sú akceptovanou súčasťou systému zdravotnej starostlivosti aj pri zakúpení prostredníctvom internetu. Podľa analýzy Sapera et al. (2008) produkty zakúpené cez internet obsahovali v 19,5 – 21,7 % olovo, ortuť alebo arzén (27).

Na základe epidemiologickej metaanalýzy čínskych literárnych dát vychádzajúcich z kohorty 21 789 pacientov s DILI sa zistilo, že prípravky alternatívnej medicíny tvorili jednu z dvoch najčastejších etiológií (23). Odhaduje sa, že až 15 % DILI prípadov sa spája s bylinami a inými tradičnými čínskymi medikamentmi. Retrospektívna 3-ročná národná multicentrická štúdia v Číne (2012–2014) s celkovým počtom 25 927 DILI prípadov zistila, že najfrekventnejšiou liekovou skupinou boli prípravky tradičnej čínskej medicíny alebo HDS (26,81 %), nasledované antituberkulotikami (21,99 %) (28).

Prospektívna národná štúdia v Kórei (2013–2016) z celkového počtu 1001 hospitalizovaných pacientov identifikovala šesť prípadov HILI podľa RUCAM škály (Roussel Uclaf Causality Method) (skóre ≥ 3 body) s 0,6% incidenciou. Tri pacientky boli liečené herbálnymi prípravkami, zvyšok konkomitantne konvenčnými liekmi aj herbálnymi prípravkami (29). Systematický prehľad analýzy DILI v Kórei v roku 2019 zistil pôvod v bylinných produktoch až v 25 % prípadov (30). Medzi hlavné byliny spôsobujúce HILI patril stavikrv mnohokvetý (Polygonum multiflorum) – využívaný v širokom spektre indikácií a považovaný za „elixír života“ podporujúci dlhovekosť, vitalitu a plodnosť.

PATOGENÉZA A INDIVIDUÁLNA SUSCEPTIBILITA

Chemické zlúčeniny spôsobujúce HILI a DILI majú spoločné črty, vznikajú buď produkciou rastliny alebo v syntetickom procese. Ide o telu cudzie produkty, ktoré potrebujú k eliminácii metabolickú degradáciu. Akumulácia toxických metabolitov, ktoré indukujú alebo potláčajú aktivitu enzýmov cytochrómu, môže viesť k celulárnemu poškodeniu rôznymi mechanizmami ako oxidačný stres, mitochondriálne poškodenie, deplécia glutatiónu, poškodenie DNA a stres endoplazmatického retikula.

Navyše toxické metabolity môžu aktivovať vrodenú/adaptívnu imunitnú odpoveď uvoľňovaním prozápalových cytokínov a/alebo indukciou zápalu. Niektorí jednotlivci ich tolerujú a poškodenie pečene je nezistiteľné; iní sa adaptujú a poškodenie pečene je prechodné, selektívne a funkcia pečene sa normalizuje aj pri pokračujúcej medikácii; ďalší sú vnímaví a poškodenie pečene sa klinicky prejaví a po prerušení liečby sa môže funkcia obnoviť.

Genetický polymorfizmus spôsobuje, že určité lieky alebo látky majú rôzne riziko náchylnosti na toxicitu. Väčšina prípadov HILI vykazuje nepriame – idiosynkratické známky hepatotoxicity. Ide o neočakávanú nežiadúcu reakciu, ktorá postihuje iba vnímavých jedincov, nie je závislá od dávky a mení sa s latenciou, prejavmi a priebehom. Podmienená je predovšetkým genetickými, imunologickými a metabolickými faktormi hostiteľa, teda ťažko detekovateľná na animálnych modeloch.

SÚČASNÉ UŽÍVANIE HDS A LIEKOV

Takmer 20 % užívateľov liekov na predpis konzumuje súčasne herbálne a dietetické suplementy (31). Presvedčivé dôkazy o interakciách bylina-liečivo často chýbajú, a ak aj boli vykonané klinické pozorovania, resp. štúdie týkajúce sa obsahu a kvality zložiek produktov, zvyčajne nie sú popísané a na produkte uvedené. Interakcie môžu vznikať na úrovni absorpcie, biologickej dostupnosti a metabolizmu lieku/produktu. Ich pravdepodobnosť vzniku v porovnaní s liekovými interakciami by mohla byť vyššia, keďže pozostávajú zo zmesi farmakologicky aktívnych zložiek.

in vivo štúdiách sa skúma vzťah aktivity cytochrómu P450 ku zvýšeniu alebo zníženiu účinnosti liekov. Chýba aj štandardný systém na predikciu a hodnotenie interakcií. Preto pacienti užívajúci lieky s úzkou bezpečnostnou rezervou (napr. imunosupresíva, antikoagulanciá, digoxín a iné) a pacienti vystavení liekovým interakciám (starší, s chronickým ochorením, orgánovou dysfunkciou a polypragmáziou) by mali byť dôkladne monitorovaní. Talianski autori skúmali možné interakcie medzi liekmi a siedmimi najpredávanejšími herbálnymi prípravkami, ich zistenia demonštruje tabuľka 3 (32).

Tab. 3. Účinok interakcie medzi herbálnym prípravkom a liekom (32).
Účinok interakcie medzi herbálnym prípravkom a liekom (32).

KLINICKÁ MANIFESTÁCIA A ÚDAJE Z DILI REGISTROV

Klinický obraz HILI je prakticky identický s DILI a môže imitovať akékoľvek iné akútne či chronické hepatálne ochorenie. Úvodné prejavy bývajú často nešpecifické (nechutenstvo, nauzea, zvracanie, malátnosť).

Prvou skupinou je hepatitída súvisiaca s užívaním nezákonných anabolicko-androgénnych steroidov, spája sa s charakteristickou formou akútnej cholestázy. Vzostup sérových enzýmov je typicky mierny. Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) a alkalickej fosfatázy (ALP) býva často menej ako 2- až 3-násobok hornej hranice normy, dokonca môžu byť v norme i pri ťažkom iktere. Sérové hodnoty ALT môžu byť vysoké na začiatku poškodenia, neskôr klesajú. I napriek vysadeniu môže u 5 – 10 % pacientov stav progredovať do pokročilej fibrózy či cirhózy (33). Nepriaznivo ovplyvňujú lipidový profil, znižujú hodnoty HDL-cholesterolu a zvyšujú hodnoty nízkodenzitných lipoproteínov. Zároveň vplyvom na trombocyty zvyšujú riziko trombózy.

Druhá skupina je spojená s použitím identifikovateľného jednozložkového botanického výrobku alebo tradičného bylinného lieku. Najbežnejší činiteľ je zelený čaj (Camellia sinensis). Zahŕňa akútnu hepatitídu so značným zvýšením hladiny sérových aminotransferáz, hodnoty ALP sú buď v norme alebo len mierne zvýšené. Imunoalergické a autoimunitné črty nie sú typicky prítomné. Nástup príznakov je zväčša v rozmedzí 1 – 4 mesiacov a kompletná rezolúcia prebehne typicky do 1 – 2 mesiacov. Fatalita sa môže vyskytnúť vzácne, ale často je nejasná.

Tretiu skupinu tvoria viaczložkové výživové suplementy pri ktorých je zvyčajne ťažšia identifikácia zodpovednej zložky. Komplikujúcim faktorom je kontaminácia. Čas nástupu poškodenia môže byť variabilný, tieto prípravky sú zväčša dlhodobo užívané a poškodenie môže byť kumulatívne alebo produkty a ich zložky sa môžu časom meniť.

Klinický prejav varíruje od asymptomatickej elevácie hepatálnych testov až po perakútne pečeňové zlyhanie. Subklinická forma je najčastejšia, ide o asymptomatické zvýšenie hepatálnych testov predovšetkým ALT do trojnásobku normy.

Pri akútnom hepatálnom poškodení sa klinické a laboratórne prejavy zhodujú s inými príčinami tohto typu pečeňového poškodenia a neexistuje možnosť ich klinicky či laboratórne odlíšiť. Výpočtom pomeru (R) možno rozlíšiť hepatocelulárny, cholestatický alebo zmiešaný typ hepatálnej lézie.

R pomer = (hodnota ALT ÷ ALT HHN) ÷ (hodnota ALP ÷ ALP HHN)

R ≥ 5 hepatocelulárne poškodenie

R < 2 cholestatické poškodenie

R 2 – 5 zmiešané poškodenie

ALT – alanínaminotransferáza, ALP – alkalická fosfatáza, HHN – horná hranica normy

Podobne aj pri chronickom hepatálnom poškodení obraz môže imitovať chronické ochorenie pečene inej etiológie (alkoholová choroba pečene, autoimunitná hepatitída). Na predikciu prechodu do chronicity slúži dlhá latencia, pomalé zotavenie a nízka hodnota triglyceridov a trombocytov.

Španielsky DILI register zaznamenal v skupine HILI niektoré výrazné črty: predominanciu žien (63 %) s priemerným vekom 48 rokov a hepatocelulárny typ poškodenia (94 %). V porovnaní s konvenčnými liekmi sa dokumentovala významnejšia závažnosť progresie do akútneho pečeňového zlyhania (6 % vs. 4 %), a frekventnejšia asociácia s reexpozíciou (9 % vs. 6 %). Vo všetkých prípadoch bola opakovaná expozícia náhodná kvôli absencii podozrenia na DILI pri prvej epizóde (34). Medián dĺžky medzi iniciálnou konzumpciou a vznikom symptómov bol 29 dní. Ikterus (78 %) a elevované aminotransferázy boli najčastejšou indikáciou pre vyhľadanie lekára (13).

V americkom DILI registri sa hepatotoxicita v skupine bodybuilding HDS prejavila prolongovaným ikterom (medián 91 dní) v porovnaní so skupinou non-bodybuilding HDS (medián 44 dní). Autori zistili, že HDS spôsobujú častejšie hepatotoxicitu vyžadujúcu transplantáciu pečene než konvenčné medikamenty (13 % vs. 3 %, p < 0,001) (5).

DIAGNOSTIKA A BIOMARKERY

Súčasná medicínska technológia nedisponuje špecifickým markerom potvrdzujúcim diagnózu HILI. Diagnostika závisí v prvom rade na iniciálnom podozrení lekára voči suplementu a vo všeobecnosti sa opiera o detailnú farmakologickú anamnézu, záznam o hepatotoxicite produktu a vylúčenie iných možných príčin pečeňového poškodenia. Diagnostický algoritmus zobrazuje obrázok 3. Po vysadení produktu očakávame redukciu enzýmových abnormalít alebo klinických príznakov (dechallenge). Avšak zlepšenie nie je nevyhnutnou podmienkou pre stanovenie diagnózy, pretože niektoré herbálne a dietetické suplementy môžu viesť k chronickému poškodeniu dokonca aj po ukončení užívania.

Biopsia pečene nie je obligatórna, prínosná môže byť pri vylúčení inej etiológie. Histopatologický obraz je nešpecifický a môže sa prekrývať s inými ochoreniami pečene (vrátane autoimunitnej hepatitídy). Hoci konfluentné nekrózy pečeňových buniek, tvorba fibrózneho septa a periportálne lymfoplazmacytické infiltrácie sú častejšie pozorované pri HILI v porovnaní s DILI, nemožno ich použiť ako rozlišovacie kritérium. Podľa údajov španielskeho DILI registra bola pečeňová biopsia vykonaná u šiestich pacientov s HILI a preukázala cholestázu s hepatitídou (čtyri prípady) a fokálnu nekrózu (dvaja prípady) (13). V prípade anabolicko-androgénnych steroidov biopsia pečene typicky preukazuje miernu kanalikulárnu cholestázu s minimálnou inflamáciou a hepatocelulárnou nekrózou. Poškodenie žlčovodov typicky nie je prítomné, alebo je len minimálne. FDA odporúča vykonať biopsiu, ak dôjde ku vzostupu aminotransferáz napriek vysadeniu prípravku, alebo ak ALT neklesne o viac ako 50 % do 30 – 60 dní od jeho zistenia pri hepatocelulárnom liekovom poškodení alebo ak ALP neklesne o viac ako 5 0% do 180 dní pri cholestatickom type a ak biochemické abnormality pretrvávajú viac ako 180 dní (36).

Najrozšírenejšia metóda hodnotenia kauzality je RUCAM škála z roku 1993, inovovaná v roku 2016. Predstavuje štandardizovanú skórovaciu metódu pre diagnostiku DILI a HILI. Jej aplikácia v rutínnej praxi je časovo náročná a výpočet skóre môže uľahčiť použitie on-line kakulátora.

Medzi prognostickými bodovacími systémami sa ukazuje MELD (Model for-End Stage Liver Disease) ako vhodný prediktívny model HILI mortality. Na predikciu chronicity sa zdá najvhodnejšia dlhá latencia, pomalé zotavovanie a nízka hodnota triglyceridov a trombocytov.

Vzhľadom na idiosynkratické pozadie HILI nemožno očakávať veľké množstvo diagnostických biomarkerov. K dispozícii sú spoľahlivé výsledky pre poškodenie pečene v dôsledku intoxikácie acetaminofenom a fytochemickými pyrolizidínovými alkaloidmi. Umožňuje detekciu reaktívnych aduktov pyrol-proteín v sére pacientov so sínusoidálnym obštrukčným syndrómom súvisiacim s pyrolizidínovými alkaloidmi; najčastejšie sa uplatňuje v Číne kvôli vysokej frekvencii prípadov (37).

Sľubným sa zdá byť biomarker cytokeratín-18, ktorý poskytuje informáciu o mechanickom poškodení hepatocytov – miere celkovej bunkovej smrti (apoptóze a nekróze), špecifickosťou prekonáva ALT a v klinických štúdiách vykazuje najvyšší potenciál v posudzovaní a predvídaní rizika progresie do závažného DILI/HILI.

TERAPIA

Vo väčšine prípadov očakávame zlepšenie stavu aj biochemických parametrov po vysadení preparátu. Napriek pokrokom v detekcii a diagnostike DILI/HILI zostáva terapia podporná a symptomatická. Zahŕňa šetriaci režim, diétu a aplikáciu hepatík. Účinok či vplyv na prognózu v klinickej praxi bežne používaných „hepatík“ (silymarín, kyselina ursodeoxycholová, fosfatidylcholín, S-adenozylmetionín a pod.) nie je doložený súčasne dostupnými klinickými dátami s výnimkou kyseliny ursodeoxycholovej u jasne definovanej cholestázy a silymarínu. Podľa EASL odporúčaní pre cholestatické choroby pečene dochádza pri liečbe kyselinou ursodeoxycholovou ku zlepšeniu u 2⁄3 pacientov (38). Dáta z klinickej praxe, klinické i experimentálne štúdie svedčia pre pozitívny efekt silymarínu pri každom poškodení pečene: alkoholovom, tukovom, hepatotoxicitu nevynímajúc.

Prínos z aplikácie kortikoidov pri bežnom DILI/HILI dokázaný nebol, navyše je spojený s rizikom výskytu početných nežiadúcich účinkov. Pozitívny efekt môžu mať len vtedy, ak sú prítomné klinické symptómy hypersenzitivity (vrátane extrahepatálnych prejavov).

V prípade ťažkého priebehu je indikovaná hospitalizácia s monitoringom klinického stavu a laboratórnych ukazovateľov. Fulminantné zlyhanie pečene sa lieči rovnako ako zlyhanie pečene inej etiológie. V najťažších prípadoch je indikovaná transplantácia pečene (Clichy kritériá alebo King’s College kritériá). Je tiež potrebné vyhnúť sa opakovanej expozícii inkriminovaného prípravku.

PERSPEKTÍVY VÝZKUMU

V súčasnosti nie sú hepatotoxické mechanizmy väčšiny bylín vôbec objasnené. Byliny pozostávajú z komplexnej zmesi prospešných a toxických zložiek a ich identifikácia by mohla byť prvým krokom k pochopeniu presných mechanizmov poškodenia. V snahe o ich dešifrovanie prebehla v Číne systémová analýza toxickej molekulárnej bázy hepatotoxických bylín. Skúmaním štruktúr 335 hepatotoxických liečivých rastlín, 296 hepatotoxických zložiek a 584 hepatoprotektívnych zložiek vedci zistili, že alkaloidy a terpenoidy sú dve hlavné hepatotoxické skupiny (31). Identifikovali tiež osem hlavných kostier hepatotoxicity a preskúmali ich mechanizmy. Pomocou softvéru SARpy určili 15 štrukturálnych upozornení, ktoré pomôžu odhadnúť hepatotoxické riziko zložiek bylín. Integráciou viacerých súborov a údajov vytvorili sieť bylinných zložiek, nápomocných pri rýchlej identifikácii podozrenia na HILI.

Diagnostický algoritmus suspektného HILI (dle 35)
Obr. 3. Diagnostický algoritmus suspektného HILI (dle 35)

Ďalší sľubný nástroj sa zdá byť skríning s vysokou priepustnosťou pomocou in vitro testov v programe Tox21 v USA. Jeho cieľom je identifikácia mechanizmov biologickej aktivity a toxicity indukovanej zlúčeninami a vývin prediktívnych modelov pre oba skríningy. Tento program už preveril tisíce jednotlivých chemických látok ako aj niektoré zmesi. Okrem Tox21 sú vyvíjané in vitro modely pečene za účelom predikcie ľudského metabolizmu liečiv a poškodenia buniek. Národný toxikologický program v súčasnosti uplatňuje bunkové modely na hodnotenie biologických a toxických reakcií herbálnych výrobkov aj viaczložkových zmesí v rastlinných doplnkoch.

ZÁVER

DILI/HILI ako celok predstavuje viacero výskumných i klinických výziev v oblasti diagnostiky, identifikácie zodpovedných zložiek, liečby a prevencie. Prioritná je kooperácia klinikov identifikujúcich HDS produkty, chemikov a toxikológov v izolácii a testovaní zložiek na ich toxický potenciál. Vysoká miera nesprávneho označovania obsahu HDS produktov zdôrazňuje potrebu striktnejšej regulácie, nutnosť zaručenia účinnosti a bezpečnosti zložiek v predklinických štúdiách a v prípade škodlivých produktov ich stiahnutie z trhu. V mnohých prípadoch môže byť toxicita zmiernená alebo eliminovaná modifikáciou štruktúry, zmenou liekovej formy alebo kombináciou s inými bylinami eventuálne prísadami.

Prostredníctvom internetu je dnes prístup k prípravkom neobmedzený, prebieha self-medikácia a podľa Verma et al. 31 – 40 % pacientov neoznamuje ich užívanie lekárom (39). HDS sú asociované so zdravotným rizikom vrátane potenciálne nebezpečných interakcií s liekmi viazanými na predpis a inými herbálnymi zložkami.

V súčasnosti máme k dispozícii niekoľko štandardizovaných metód hodnotenia príčinných súvislostí v prípadoch poškodenia pečene, z nich najčastejšie využívanou je RUCAM klasifikácia. Optimálne by bolo zjednodušiť a najmä zjednotiť používanú klasifikáciu vo výskumnej i v klinickej praxi. Diagnostika HILI v porovnaní s DILI má osobitné prídatné ťažkosti. V prípade HILI RUCAM škála obyčajne podhodnocuje hodnotenie kauzality zvlášť v prípadoch s viaczložkovými produktmi, ktorých koncentrácia a biologická aktivita môže varírovať. Tým je aj identifikácia zodpovednej zložky prípravku sťažená. Ďalším limitom v prípade konkomitantného užívania lieku s bylinami obsahujúcimi suplementy je, že liek obdrží zvyčajne vyššie skóre kvôli hepatotoxickému potenciálu uvedenému v súhrne charakteristických vlastností lieku, zatiaľ čo pri herbálnych produktoch je táto informácia často nedostupná.

V budúcnosti je potrebné vytvoriť nomenklatúru, identifikovať predisponujúce (genetické) faktory rizikového jedinca k DILI/HILI, určiť spoľahlivé biomarkery detekcie a zavčasu predikovať možné interakcie. Napriek pokrokom vedy ide o komplexné ochorenie s variabilnými klinickými a patogenetickými aspektami, bez možnosti využitia potvrdzujúceho biomarkera, a tak zostáva naďalej diagnózou na základe vylúčenia iných možných príčin.

Zvyšujúce sa povedomie lekárov primárneho kontaktu o možnosti hepatotoxicity HDS je rozhodujúce pre promptné určenie podozrenia a následnú redukciu rizika vážneho pečeňového poškodenia. Úlohou lekárov je tiež zodpovedný prístup v diagnostike, monitorovaní a hlásení všetkých zistených prípadov DILI/HILI, čo vedie nielen k správnej liečbe, ale aj k redukcii rizika re-expozície a s tým spojených konzekvencií. Celosvetovo vznikli viaceré registre hepatotoxicity (DILIN v USA, v Austrálii, Indii, Južnej Kórei, v Číne, Španielsku, Švédsku, Srbsku, na Islande), ktoré poskytujú užitočné informácie o etiológii, patogenéze, klinickej prezentácii, diagnostike a manažmente DILI ako aj aktuálne platné EASL odporúčania pre DILI z roku 2019 (40). Webová stránka Liver Tox (41) podáva informácie o dosiaľ dokumentovanej hepatotoxicite liekov, herbálnych prípravkov a výživových doplnkov. Zavedenie národných klinických registrov hepatotoxicity v SR i ČR by pomohlo spresniť evidenciu všetkých prípadov a zabezpečiť dostupnosť cielených informácií v klinickej i ambulantnej praxi. V neposlednom rade by boli nápomocné pri urgentnom riešení, optimalizácii liečby i záchrane životov. Konečným cieľom by tiež mala byť plošná regulácia a zákaz potenciálne škodlivých zložiek v snahe o bezpečnosť verejnosti.

Zoznam skratiek

ALP     alkalická fosfatáza

ALT     alanínaminotransferáza

DILI     Drug-Induced Liver Injury

DILIN   Drug-Induced Liver Injury Network

FDA     Food and Drug Administration

HDL-cholesterol High Density Lipoprotein Cholesterol

HDS     herbálny a dietetický suplement

HHN    horná hranica normy

HHT     herbálna hepatotoxicita

HILI     Herb-Induced Liver Injury

MELD  Model for-End Stage Liver Disease

NAFLD Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

NASH   Non-Alcoholic Steatohepatitis

RUCAM   Roussel Uclaf Causality Method

WHO    Svetová zdravotnícka organizácia

Konflikt záujmov: žiadny.

adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Martina Jakabovičová

III. interná klinika LF UK a UNB

Nemocnica akademika Ladislava Dérera

Pažítková 4, 821 01 Bratislava, Slovenská republika

e-mail: horvathova.mata@gmail.com


Zdroje
  1. Teschke R.Traditional Chinese medicine induced liver injury. J Clin Transl Hepatol 2014; 2: 80–94.
  2. Bailey RL, Gahche JJ, Lentino CV, et al. Dietary supplement use in the United States, 2003–2006. J Nutr 2011; 141(2): 261–266.
  3. Reinert A, Rohrmann S, Becker N, et al. Lifestyle and diet in people using dietary supplements: a German cohort study. Eur J Nutr. 2007; 46: 165–173.
  4. US Food and Drug Administration. FDA initiates new online reporting method for dietary supplement adverse events to facilitate reporting [online]. Dostupné z: http://wayback.archive-it.org/7993/20171114120314/https://www.fda.gov/Food/NewsEvents/ConstituentUpdates/ucm381317.htm [cit. 2021-02-14].
  5. Navarro V, Khan I, Bjornsson E. Liver injury from herbal and dietary supplements. Hepatology 2017; 65(1): 363–373.
  6. Bjornsson ES. Drug-induced liver injury: an overview over the most critical compound. Arch Toxicol 2015; 89: 327–334.
  7. Pantano F, Mannocchi G, Marinelli E, et al. Hepatotoxicity induced by Greater Celandine (Chelidonium majus L.): A review of the literature. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21: 2146–2152.
  8. Zhu J, Seo JE, Wang S, et al. The development of a database for herbal and dietary supplement induced liver toxicity. Int J Mol Sci 2018; 19(10): 2955.
  9. Grewal P, Ahmad J. Severe liver injury due to herbal and dietary supplements and the role of liver transplantation. World J Gastroenterol 2019; 25(46): 6704–6712.
  10. Rashrash M, Schommer JC, Brown LM. Prevalence and predictors of herbal medicine use among adults in the United States. J Patient Exp 2017; 4(3): 108–113.
  11. Andrade RJ, Robles M, Ulzurrun E, et al. Drug-induced liver injury: insights from genetic studies. Pharmacogenomics 2009; 10(9): 1467–1487.
  12. Bjornsson ES, Bergmann OM, Bjornsson HK, et al. Incidence, presentation and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology 2013; 144: 1419–1425.
  13. Inmaculada MC, Miren GC, Andres GJ, et al. Herbal and dietary supplement-induced liver injuries in the Spanish DILI registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16(9): 1495–1502.
  14. Seeff LB, Curto TM, Szabo G, et al. Herbal product use by persons enrolled in the Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment against cirrhosis (HALT-C) Trial. Hepatology 2008; 47(2): 605–612.
  15. Navarro V, Avula B, Khan I, et al. The contents of herbal and dietary supplements implicated in liver injury in the United States are frequently mislabeled. Hepatol Commun. 2019; 3(6): 792–794.
  16. Rahnema CD, Crosnoe LE, Kim ED. Designer steroids over the counter supplements and their androgenic component: review of an increasing problem. Andrology 2015; 3: 150–155.
  17. Afolabi SO, Akindele AJ, Awodele O, et al. A 90 day chronic toxicity study of Nigerian herbal preparation DAS-77 in rats. BMC Complemen Altern Med 2012; 12(1): 79.
  18. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al. Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology 2015; 148: 1340–1352.
  19. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 2014; 60: 1399–1408.
  20. Reuben A, Koch DG, Lee WM, et al. Drug‐induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study. Hepatology 2010; 52: 2065–2078. 
  21. Andrade RJ. Landscape of liver injury from HDS in Europe, Latin America and Asia. Clin Liver Dis 2019; 14(2): 49–50.
  22. Takikawa H, Murata Y, Horiike N, et al. Drug-induced liver injury in Japan: An analysis of 1676 cases between 1997 and 2006. Hepatol Res 2009; 39: 427–431.
  23. Zhou Y, Yang L, Liao Z, et al. Epidemiology of drug-induced liver injury in China: A systematic analysis of the Chinese literature including 21,789 patients. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013; 25: 825–829.
  24. Wai CT, Tan BH, Chan CL, et al. Drug-induced liver injury at an Asian center: A prospective study. Liver Int 2007; 27: 465–474.
  25. Suk KT, Kim DJ, Kim CH, et al. A prospective nationwide study of drug-induced liver injury in Korea. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1380–1387.
  26. Andrade RJ, Robles M, Ulzurrun E, et al. Drug-induced liver injury: insights from genetic studies. Pharmacogenomics 2009; 10(9): 1467–1487.
  27. Saper RB, Phillips RS, Sehgal A, et al. Lead, mercury, and arsenic in US- and Indian-manufactured ayurvedic medicines sold via the Internet. JAMA 2008; 300(8): 915–923.
  28. Shen T, Liu Y, Shang J, et al. Incidence and etiology of drug-induced liver injury in Mainland China. Gastroenterology 2019; 156(8): 2230–2241.
  29. Cho JH, Oh DS, Hon SH, et al. A nationwide study of the incidence rate of herb-induced liver injury in Korea. Arch Toxicol 2017; 91(12): 4009–4015.
  30. Byeon JH, Kil JH, Ahn YC, et al. Systematic review of published data on herb induced liver injury. J Ethnopharmacol 2019; 233: 190–196.
  31. Eisenberg DM, Davis RB, Ettner SL, et al. Trends in alternative medicine use in the United States, 1990–97. JAMA 1998; 280(18): 1569–1575. 
  32. Izzo A, Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs an updated systematic review. Drugs 2009; 69(13): 1777–1798.
  33. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over 10-years period. Gastroenterology 2005; 129(2): 512–521.
  34. Andrade RJ, Caliz IM, Jimenez GA, et al. Hepatic damage by natural remedies. Semin Liver Dis 2018; 38(1): 21–40.
  35. Rossi S, Navarro V. Herbs and liver injury: A clinical perspective. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12: 1069–1076.
  36. Szántová M, Sedlačko J, Jakabovičová M. Lieková a herbálna hepatotoxicita: Prehľad klinických klasifikácií. Vnitř. Lék. 2018; 64(4): 384–393.
  37. Neuman MG, Cohen LB, Opris M, et al. Hepatotoxicity of pyrrolizidine alkaloids. J Pharm Pharm Sci 2015; 18(4): 825–843.
  38. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51(2): 237–267.
  39. Verma S, Thuluvath PJ. Complementary and alternative medicine in hepatology: review of the evidence of efficacy. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(4): 408–416.
  40. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induce liver injury. J Hepatol 2019; 70(6): 1222–1261.
  41. http:/www.LiverTox.nih.gov
Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se