Úloha imunity u zhoubných novotvarů, dvojsečný meč?


Role of immunity in neoplasms, a double edge sword?

For decades, malignant tumors have been among the infamous non-communicable diseases that most affect people around the world. Their origin, growth and spread to other body tissues are accompanied by specific immune manifestations, which are in principle identical, but differ in a number of essential aspects. The participation of immunity in the tumor process was not noticed by the medical public until the beginning of the twentieth century, when practically nothing was known about the structural nature and function of the immune system. All that was known was that immunity was directed primarily against infectious agents. It was only later that it became clear that there is also an anti-tumor immunity, which not only destroys malignant cells and suppresses their growth, but also selects more viable and more resistent tumor cells, thereby promoting their growth and metastatic spreading of the tumor. It is just the participation of immunity in the cancerogenesis that allows the use of biological therapy (immunotherapy) for the treatment of cancer.

Keywords:

trained natural immunity – immunological surveillance – cancer immunoediting – abscopal effect


Autoři: P. Šíma 1;  V. Bencko 2;  L. Vannucci 1
Působiště autorů: Mikrobiologický ústav, v. v. i., AV ČR, Praha, Ředitel: Ing. Jiří Hašek, CSc., Laboratoř imunoterapie, Vedoucí: Luca Vannucci, M. D., PhD. 1;  1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha, Ústav hygieny a epidemiologie, Přednosta: prof. MUDr. Milan Tuček, CSc. 2
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2020; 100(5): 211-214
Kategorie: Přehledy

Souhrn

K nesdělným chorobám, které nejvíce postihují populaci lidí v globálním měřítku, patří již po desetiletí zhoubné novotvary. Jejich vznik, růst a šíření do dalších tělních tkání je doprovázeno specifickými imunitními projevy, které jsou sice v principu totožné, ale v řadě podstatných aspektů se odlišují. Účast imunity při nádorovém procesu byla vzata lékařskou veřejností na vědomí teprve až začátkem 20. století, kdy ještě o strukturální podstatě a funkci imunitního systému nebylo prakticky nic známo. Vědělo se pouze, že imunita je namířena především proti původcům infekčních onemocnění. Teprve později se se ukázalo, že existuje i protinádorová imunita, která nejenže ničí nádorové buňky a potlačuje jejich růst, ale také že selektuje životaschopnější a odolnější nádorové buňky, čímž růst i metastatické šíření nádoru podporuje. Právě účast imunity při nádorovém procesu umožňuje využít biologickou terapii (imunoterapii) pro léčbu nádorových onemocnění. 

Klíčová slova:

vyškolená přirozená imunita – zánět – imunologický dozor – nádorová imunoeditace – abskopální účinek

ÚVOD

Hlavními celulárními imunitními vektory, které se účastní zánětu, jsou populace monocytů/makrofágů. Ke chronicitě zánětu přispívá hlavně přirozená, tzv. vyškolená imunita (trained immunity) (1). Po desetiletí imunologové předpokládali, že oproti imunitě adaptivní přirozená imunita imunologickou paměť nemá. V posledních letech však řada prací přinesla nezvratné důkazy, že přirozená imunita je také schopna se přizpůsobovat a „pamatovat si“. Při opětovném setkání se s cizorodými molekulárními vzory PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) (2) a DAMP (Danger Associated Molecular Patterns) dojde k epigenetickým modifikacím a přeprogramování monocytů, T-imunocytů a buněk NK (Natural Killer, přirození zabíječi), takže se zvýší produkce nespecifických humorálních faktorů (cytokinů, interferonů aj.) i celková pohotovost přirozené imunity proti stejným PAMP/DAMP nesenými jak infekčními organismy, tak exprimovanými na povrchu nádorově pozměněných buněk. Do této rozvíjející se odpovědi se postupně zapojují také další imunitní mechanismy, zejména kooperující subpopulace imunokompetentních T- a B-buněk produkujících cytokiny, interleukiny a další humorální faktory, včetně specifických imunoglobulinů nesoucích protilátkovou aktivitu. Tyto vektory však mohou být zaměřeny nejen proti PAMP/DAMP signálům exprimovaným nádorovou buňkou, ale za určitých okolností také proti vlastním zdravým buňkám (autoimunita).

NÁDORY A IMUNITA

Může imunita ochraňovat růst zhoubného novotvaru, aneb imunologický dozor:

ano, či ne?

Myšlenku, že by imunita mohla chránit rostoucí zhoubný novotvar, vyslovil jako první začátkem minulého století P. Ehrlich (1909) (4). Ze zkušenosti usuzoval, že nádory vznikají především u dlouho žijících živočichů. To však v rámci tehdejších poznatků imunologie nebylo možné nikterak prokázat. Trvalo pak téměř půl století, než sir M. F. Burnet (1957) (5) a L. Thomas (1959) (6) vyslovili hypotézu imunologického dozoru a kdy téměř bezprostředně na to počátkem šedesátých let 20. století popsal G. Klein se spolupracovníky specifické nádorové antigeny, což účast imunity v nádorovém procesu potvrdilo (7). O 10 let později však následující studie účast imunitního dozoru neprokázaly, protože se ukázalo, že nádory vznikají spontánně, anebo je lze vyvolat karcinogenními faktory nejen u imunologicky normálních myší, ale také u imunodeficitních (athymických) myší. Díky těmto nálezům byla hypotéza imunologického dozoru při onkogenezi mnoha odborníky odmítána. Argumentovalo se hlavně tím, že DAMP nádorových buněk nevysílají dostatečně silné „signály nebezpečí“, aby došlo k indukci imunitní odpovědi. Jiní autoři se zase přikláněli k názoru, že imunita ignoruje nebo při nejmenším toleruje nádorové buňky, které se vlastně vyvinuly z původně normálních buněk blastickou transformací, anebo že stálá aktivace prozánětové větve přirozené imunity zabraňuje plnit její imunoprotektivní funkce, čímž usnadňuje nádorovou buněčnou transformaci i růst nádoru (8).

Počátkem devadesátých let 20. století byla hypotéza imunitního dozoru znovu přehodnocena. Stalo se to díky vylepšeným modelům imunodeficitních myší a objevu úlohy interferonu-γ (IF-γ), kterou hraje při odvržení transplantovaných nádorů. To, že imunitní systém opravdu potlačuje nádorový růst, pak bylo potvrzeno i dalšími autory (9).

DVOJÍ ÚLOHA IMUNIITY

Imunitní systém likviduje viry vyvolávající nádorové bujení. Na druhé straně však zároveň zabraňuje vzniku a rozvoji zánětového mikroprostředí, které by eliminovalo invadující patogenní činitele, což v konečném důsledku indukci nádoru napomáhá. Co se však přímo týče vzniku nádoru, jeho růstu a šíření, má pak imunita nesporně dvojí, vzájemně protikladnou úlohu (10):

1. Ničí nádorové buňky v důsledku aktivace imunokompetentních buněk strukturami PAMP/ DAMP a tím potlačuje jejich další množení.

2. Podporuje množení nádorových buněk a růst nádoru, protože selektuje životaschopnější buňky, které jsou vůči imunitnímu zásahu odolnější. Následkem je vznik specifického mikroprostředí v ložisku nádoru umožňující nejen přežívání těchto buněk, ale usnadňující i jejich množení. Nádor roste a navíc se jeho metastázy šíří do okolních tkání.

Imunoeditace aneb 3E fáze

Duální úloha imunity v maligním procesu se v současné době označuje jako nádorová imunoeditace (11–13). Jde o koncepci, která popisuje vzájemnou interakci nádorových buněk a imunokompetentních buněk a jimi produkovaných imunitních humorálních faktorů. Během imunoeditace se selektují klony méně imunogenních nádorových buněk, tzn. buněk exprimujících menší množství nebo slabě antigenní struktury PAMP/DAMP, které nevyvolávají imunitní odezvu.

Proces interakce nádoru a imunitního systému se dělí do tří fází označovaných jako 3E: Elimination (destrukce), Equilibrium (rovnováha) a Escape (únik).

Fáze eliminace

Jde vlastně o klasický imunologický dozor. Zahrnuje buňky a humorální faktory jak přirozené, tak adaptivní specifické imunitní odpovědi, které kontrolují (blokují) růst nádoru a vedou k jeho destrukci (eliminaci). Hlavními buněčnými efektory jsou NK-buňky a T-buňky, které jsou aktivovány prozánětovými cytokiny produkovanými makrofágy, maligními a stromálními buňkami. NK-buňky infiltrují nádor a jeho nádorové buňky zabíjejí cytokiny a interferony (IL-12 a IF-γ). Fáze eliminace se ještě rozděluje na čtyři podfáze, které zahrnují:

1. imunitní rozpoznávání

2. produkci protinádorových chemokinů

3. produkci reaktivních kyslíkových a dusíkových radikálů

4. diferenciaci cytotoxických CD+ T-buněk (NK-T-buněk)

Nemusí však dojít k destrukci všech maligních buněk a nádor přechází do rovnovážné fáze.

Fáze rovnováhy

Představuje, co se týče délky trvání, nejdelší období v procesu imunoeditace. Nádorové buňky, které destrukci v předchozí fázi eliminace unikly, nenesou imunogenní fenotyp, ale jsou geneticky nestabilní (dochází v nich k četným mutacím a změnám vyvolaným epigenetickými mechanismy). Maligní tkáň je imunitním systémem udržována v klidovém, homeostatickém stavu. Probíhající genetické a epigenetické změny vedou k produkci klonů buněk nejenže málo imunogenních, ale také odolnějších vůči buněčným i humorálním faktorům vlastní imunity.

Maligní buňky se zde nacházejí v relativně malých počtech, klinicky prakticky nezjistitelných. Stále jsou však podrobovány selekci, což trvá někdy celá léta, kdy se mezi nimi objevují nové a nové varianty, které už jsou zcela rezistentní vůči imunitním zásahům a které nakonec přecházejí do poslední fáze imunoeditačního procesu, do fáze úniku. Existenci rovnovážné fáze potvrzují případy, kdy příjemci byl od dárce, jemuž bylo nádorové onemocnění vyléčeno, transplantován orgán, v němž se po určité době nádor opětně vyvinul (14).

Fáze úniku

Jako únik se označuje stav, kdy se v nádoru ustavuje mikroprostředí, které umožňuje nekontrolovatelný růst nádoru, který se již klinicky projevuje. Nádorové buňky se neustále dělí a šíří se do dalších tkání a orgánů (nádorové metastáze). Do prostředí nádoru pronikají imunokompetentní buňky (T i B), což je považováno za zásah specifické protinádorové adaptivní imunity, a další typy buněk nespecifické imunity, jako jsou monocyty/makrofágy, NK- a NK-T-buňky, neutrofily, dendritické buňky a také vaskulární endoteliální buňky secernující růstové faktory a chemokiny potřebné k neovaskularizaci, protože růst nádoru je závislý na přísunu živin. Imunita nositele nádoru je namířena proti různým víceméně potenciálním maligním buněčným variantám, ale rezistentní buňky, které se selektovaly během rovnovážné fáze, nezasahuje. K úniku rakovinových buněk z dosahu imunity ještě napomáhá řada dalších mechanismů, mezi jinými např. ztráta exprese klasického hlavního histokompatibilního komplexu I (MHC I) (HLA-A, HLA-B- HLA-C), která byla zjištěna až u 90 % nádorů (15). Mikroprostředí nádoru je sice imunitně velmi komplexní a imunosupresivní, ale paradoxně poskytuje sofistikovanou ochranu maligním buňkám. Jakmile nádor dospěje do této fáze, nezbývá než použít zcela neimunologické prostředky a postupy k jeho konečné likvidaci, např. chirurgické odstranění, chemoterapii, radioterapii, hormonální terapii, anebo aplikovat některý z mnoha dnes dostupných způsobů biologické léčby.

BIOLOGICKÁ LÉČBA

To, že se imunita účastní procesu karcinogeneze, tj. 3E imunoeditačních fází, umožnilo využití množství dalších přístupů k léčbě nádorů, které lze obecně označit jako biologická léčba či cílená léčba, v užším slova smyslu imunoterapie. Jejich cílem je rovněž zabránit růstu nádoru (množení nádorových buněk) a jejich šíření do dalších tkání (metastázi) a nakonec zapříčinit jejich likvidaci. Na rozdíl od chemoterapie a radioterapie, které zasahují i zdravé buňky organismu, takže vyvolávají mnoho nežádoucích účinků, biologická léčba je selektivně zaměřena především na posílení pohotovosti imunitního systému, resp. vyvolání silnější a přesněji zamířené imunitní odezvy.

V jistém ohledu však radioterapie (a i chemoterapie) zasahují do biologické léčby. U mnoha pacientů po cíleném ozáření nádoru došlo k spontánnímu vymizení nádorových ložisek i mimo ozařované pole, tedy i ve vzdálenějších tkáních. V roce 1953 navrhl R. H. Mole (16) pro tento jev termín „abskopální efekt“ (ab – daleko, scopus – cíl), aby odlišil přímý účinek ozáření od jeho druhotných účinků „ve vzdálenosti od ozářeného cíle, ale uvnitř stejného organismu“. Znamená to v podstatě, že ionizující záření, ale stejně tak i cílený chemoterapeutický zásah, vyvolají adaptivní imunitní odpověď proti maligním buňkám obecně označovanou jako proces imunologické smrti ICD (Immunological Cell Death), kdy na rozdíl od apoptózy se uvolní buněčný obsah zahrnující prozánětové DAMP, proteiny tepelného šoku (HSP – Heat Shock Proteins), kaleretikulin a řadu dalších stresových faktorů, jejichž uvedení jde mimo rámec tohoto sdělení) (17, 18).

Biologická léčba je pokládána za nejnovější trend nejen v léčbě rakoviny, ale i dalších onemocnění, zejména autoimunitních. Na tom to místě je ale třeba připomenout, že biologická léčba nádorů pomocí infekce vyvolané bakteriemi je doložena už ve starověkých egyptských papyrech kolem roku 2600 před n. l. Podle Ebersova papyru (19) se nádor léčil řezem a následnými obklady za účelem zanést do něho infekci, vyvolat zánět, a tak způsobit jeho regresi. Ovšem pak trvalo několik století, kdy lékaři na léčbu nádorů infekcí a horečkou téměř pozapomněli. Hypotézu o propojení imunity s nádorovým bujením vyslovil jako první v moderní medicíně R. Virchow, který kolem roku 1860 popsal infiltraci nádoru leukocyty. Infikování nádorů se k léčbě nádorů začalo ve větší míře používat až od druhé poloviny 19. století, kdy si němečtí lékaři W. Busch a F. Feldman nezávisle na sobě povšimli, že po akutním erytémovém onemocnění kůže vyvolaném streptokoky (erysipel) dochází u postižených pacientů k vymizení nádoru (20, 21). O něco později W. B. Coley úspěšně léčil některé typy nádorů směsí různých druhů bakterií (pracoval na nich přes 40 let) (22). Producenty tzv. Coleyova toxinu byly bakteriální druhy Streptococcus pyogenesSerratia marcescens (23). Coley tak může být pokládán za „otce imunoterapie“ (24, 25). Od počátku 20. století bylo zaznamenáváno, že u tuberkulózních pacientů se vyskytuje méně nádorů (26). Později byla prokázána protinádorová účinnost BCG vakcíny na zvířecích experimentálních modelech a až v roce 1972 použil A. Morales BCG vakcínu pro úspěšnou léčbu karcinomu močového měchýře (27), která se stala pro tuto léčbu standardem. Intravezikální aplikace BCG vakcíny se pak stala jednou z nejúspěšnějších imunoterapií léčby nádorů (28).

Strategie biologické léčby nádorů zahrnuje širokou škálu možností počínaje využitím specifických populací efektorových buněk imunity počítaje v to makrofágy, NK-buňky, T-lymfocyty aj., aplikaci specificky zaměřených rozpustných imunitních faktorů, jako jsou cytokiny a interleukiny, řady konstruktů monoklonálních protilátek, které jsou namířeny proti specifickým nádorovým antigenům, počítaje v to vakcinace (29) a dokonce aplikace bioaktivních látek obsažených v rostlinách (fytochemikálií), včetně polyfenolů, terpenoidů, karotenoidů, fytosterolů a flavonoidů (např. kvercetinu, naringeninu nebo luteolinu) (30, 31). Do úvahy spadá také léčba nespecifickými biologicky aktivními látkami (enzymy, oligonukleotidy) (32–34) a bioaktivními nanopartikulemi (35) různorodého původu počítaje v to lipozomy, nanopartikule PLGA (polylactic-co-glycolic acid), nanopartikule zlata a polymerními nanopartikulemi, dendrimery, micelami, které jsou neinvazivně aplikovány mikrojehlami (36).

Tento výčet možností samozřejmě nemůže být vůbec úplný, protože se pro imunoterapii nádorových onemocnění stále zkoušejí nové a nové látky biologického původu a ustavují nové protokoly jejich aplikace, což zřetelně svědčí, že imunoterapie nádorů není uzavřenou kapitolou. Nejde jen o to, že se musí vybrat specifický okruh cíleně zasahujících látek (jejich molekulárních struktur určujících konfigurace vazebných receptorů tak, aby byly schopné se účinně vázat na nádorové antigeny), ale musí se brát v úvahu také imunologická individualita každého nositele nádoru (daná jeho skladbou MHC antigenního spektra), což znamená, že charakter nádorového bujení postihující jeden a tentýž orgán nebo stejný typ tkáně není u různých jedinců stejný.

Tuto situaci navíc komplikuje fakt, že téměř nic není známo, zda, resp. do jaké míry, může aplikaci a úspěšnost imunoterapie nádorů ovlivňovat ještě donedávna přehlížená úloha mikrobiomu, jehož skladba, stav a aktivita je u každého jedince jiná a v průběhu jeho života se mění, a to v závislosti nejen na jeho věku a zdravotním stavu, ale také na jeho nutričních návycích. Shrnuto dohromady, znamená to, že každý jedinec může na kteroukoliv variantu biologické léčby reagovat rozdílně.

Za velký pokrok však lze považovat nedávný objev J. P. Allisona z univerzity v Texasu, nového přístupu k léčbě rakoviny, a to stimulací vlastní protinádorové imunity. Principem bylo blokovat povrchový protein CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4) (37) na aktivovaných T-buňkách, který působí jako brzda jejich aktivace, a tím je stimulovat k útoku na zhoubný novotvar. Vyvinul protilátku, která CTLA-4 blokuje, což úspěšně ověřil na experimentálních modelech. Jeho práce vedla k vývoji prvního léčiva, protilátky ipilimumab, které bylo schváleno v roce 2011 FDA pro léčbu pozdních stádií melanomu. V roce 1992 objevil T. Honjo z univerzity v Kjótu podobný brzdný protein PD-1 (Programmed cell Death protein-1), který ale funguje na jiném principu (38). První vyvinuté protilátky proti PD-1 nivolumab a pembrolizumab získaly registraci v roce 2014. Oba postupy, byť fungující odlišně, však znamenají nový, přímo revoluční přístup k léčbě nádorů. Neovlivňují totiž nádorové buňky, ale přímo efektorní imunocyty. Postupně se ukázalo, že aplikace kombinace protilátek proti CTLA-4 a PD-1 je pro léčbu nejúčinnější.

ZÁVĚR

Závěrem je třeba uvést, že toto sdělení mělo v úmyslu upozornit zdravotnickou odbornou veřejnost nejen na současné pohledy na úlohu imunity ve vztahu ke vzniku a průběhu karcinogeneze a k jakým proměnám došlo v našem nazírání na jednotlivé fáze vývoje zhoubných novotvarů, ale také zároveň poukázat na nové, donedávna netušené možnosti biologické protinádorové léčby.

Prozatím lze jen konstatovat, že o imunoterapii nádorů máme v současné době představy asi na té úrovni, které jsme dříve měli o hormonech či vitaminech, a zda už nenastal vhodný čas pro radikální změnu přístupů, které imunoterapie nabízí. Na druhé straně chtěli autoři stručně poukázat na rozsah a složitost této problematiky, která se dnes rozvíjí takovou měrou, že není v moci jednoho člověka, aby stačil sledovat množství publikací, které roste přímo geometrickou řadou. Pro tuto rozsáhlost jsou v tomto sdělení zahrnuty pouze klíčové vybrané odkazy, které mají sloužit jen pro základní orientaci čtenáře.

Poděkování

Referát byl vypracován v rámci aktivit podporovaných výzkumným grantem RVO 61388971 a výzkumným záměrem PROGRES Q29/LF1.

Konflikt zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Vladimír Bencko, DrSc.

Ústav hygieny a epidemiologie

1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy

Studničkova 7, 128 00 Praha 2

e-mail: vladimir.bencko@lf1.cuni.cz


Zdroje

1. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, et al. Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease. Science 2016; 352(6284): aaf1098.

2. Santoni G, Cardinali C, Morelli MB, et al. Danger- and pathogen-associated molecular patterns recognition by pattern-recognition receptors and ion channels of the transient receptor potential family triggers the inflammasome activation in immune cells and sensory neurons. J Neuroinflam 2015; 12: 21.

3. Matzinger P. Tolerance, danger, and the extended family. Ann Rev Immunol 1994; 12: 991–1045.

4. Ehrlich P. Ueber den jetzigen stand der Karzinomforschung. Ned Tijdschr Geneeskd 1909; 5: 273–290.

5. Burnet M. Cancer: a biological approach. III. Viruses associated with neoplastic conditions. IV. Practical applications. Br Med J 1957; 1(5022): 841–847.

6. Thomas L. Cellular and humoral aspects of the hypersensitive states. New York: Hoeber-Harper 1959.

7. Finn OJ. Human tumor antigens yesterday, today, and tomorrow. Cancer Immunol Res 2017; 5(5): 347–354.

8. Balkwill F. Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet 2001; 357(9255): 539–545.

9. Vesely MD, Kershaw MH, Schreiber RD, Smyth MJ. Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu Rev Immunol 2011; 29: 235–271.

10. Zamarron BF, Chen W. Dual roles of immune cells and their factors in cancer development. Int J Biol Sci 2011; 7(5): 651–658.

11. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002; 3(11): 991–998.

12. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology review of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity 2004; 21(2): 137–148.

13. Mittal D, Gubin MM, Schreiber RD, Smyth MJ. New insights into cancer immunoediting and its three component phases – elimination, equilibrium and escape. Curr Opin Immunol 2014; 27: 16–25.

14. Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. Immunology 2007; 121(1): 1–14.

15. Garrido F, Romero I, Aptsiauri N, Garcia-Lora AM. Generation of MHC class I diversity in primary tumors and selection of the malignant phenotype. Int J Cancer 2016; 138(2): 271–280.

16. Mole RH. Whole body irradiation-radiobiology or medicine? Brit J Radiol 1953; 26(305): 234–241.

17. Fučíková J, Bartůňková J, Špíšek R. 4S5Význam imunogenní buněčné smrti v protinádorové imunitě. Klin Onkol 2015; 28(Suppl 4): 4S48.

18. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat Rev Immunol 2017; 17(2): 97–111.

19. Ebbell B. The papyrus Ebers: the greatest egyptian medical document. Copenhagen: Levin and Munskgaard 1937.

20. Busch W. Aus der Sitzung der medizinischen Section vom 13 November 1867. Berlin Klin Wochenschr 1868; 5: 137.

21. Fehleisen F. Ueber die Züchtung der Erysipelkokken auf künstlichem Nährboden und ihre Übertragbarkeit auf den Menschen. Dtsch Med Wochenschr 1882; 8: 553–554.

22. Coley WB. The treatment of malignant tumors by repeated innoculations of erysipelas: with a report of ten original cases. Am J Med Sci 1893; 10: 487–511.

23. McCarthy EF. The toxin of William B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue sarcomas, Iowa Orthop J 2006; 26, 154–158.

24. Bickels J, Kollender Y, Merinsky O, Meller I. Coley’s toxin: historical perspective, Israel Med Ass J 2002; 4(6): 471–472.

25. Łukasiewicz K, Fol M. Microorganisms in the treatment of cancer: advantages and limitations. J Immunol Res 2018; 6: 1–8.

26. Pearl R. Cancer and tuberculosis. Am J Hyg 1929; 9: 97–159.

27. Morales A, Eidinger D, Bruce AW. Intracavitary bacillus Calmette-Guérin in the treatment of superficial bladder tumor. J Urol 1976; 116(2): 180–183.

28. Herr HW, Morales A. History of bacillus Calmette-Guerin and bladder cancer: an immunotherapy success story. J Urol 2008; 179(1): 53–56.

29. Mohammed S, Bakshi N, Chaudri N, et al. Cancer vaccines: past, present, and future. Adv Anat Pathol 2016; 23(3): 180–191.

30. Xavier CPR, Lima CF, Preto A, et al. Luteolin, quercetin and ursolic acid are potent inhibitors of proliferation and inducers of apoptosis in both KRAS and BRAF mutated human colorectal cancer cells. Cancer Lett 200; 281(2): 162–170.

31. Hatkevich T, Ramos J, Santos-Sanchez I, Patel YM. A naringenin-tamoxifen combination impairs cell proliferation and survival of MCF-7 breast cancer cells. Exp Cell Res 2014; 327(2): 331–339.

32. Mooradian MJ, Sullivan RJ. Immunomodulatory effects of current cancer treatment and the consequences for follow-up immunotherapeutics. Future Oncol 2017; 13(18): 1649–1663.

33. Koo SL, Wang WW, Toh HC. Cancer immunotherapy - the target is precisely on the cancer and also not. Ann Acad Med Singap 2018 47(9): 381–387.

34. van den Bulk J, Verdegaal EM, de Miranda NF. Cancer immunotherapy: broadening the scope of targetable tumours. Open Biol 2018; 8(6): 180037.

35. Surendran SP, Moon MJ, Park R, Jeong YY. Bioactive nanoparticles for cancer immunotherapy. Int J Mol Sci 2018; 19(12): 3877.

36. Yang J, Liu X, Fu Y, Song Y. Recent advances of microneedles for biomedical applications: drug delivery and beyond. Acta Pharm Sin B 2019; 9(3): 469–483.

37. Brunet J-F, Denizot F, Luciani MF, et al. A new member of the immunoglobulin superfamily-CTLA-4. Nature 1987; 328(6127): 267–270.

38. Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J 1992; 11(11): 3887–3895.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 5

2020 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se