Lapatinib v léčbě pokročilého karcinomu prsu


Lapatinib in the treatment of advanced breast cancer

The authors present data from the Czech drug registry concerning the use of lapatinib in combination with capecitabine in advanced breast cancer patients, whose tumours highly express ErbB2 (HER2). Despite patients’ substantial previous treatment we can demonstrate the efficacy of lapatinib; the Czech data is comparable to the results of the registration study.

Key words:
lapatinib, ErbB2(HER2), advanced breast cancer, Czech drug registry.


Autoři: J. Abrahámová 1;  L. Dušek 2;  P. Brabec 2;  R. Vyzula 3;  Z. Donátová 1
Působiště autorů: Onkologické oddělení Fakultní Thomayerovy nemocnice KOC FNB a 1. LF UK, Praha Vedoucí: prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. 1;  Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, Brno Ředitel: doc. RNDr. Ladislav Dušek, PhD. 2;  Masarykův onkologický ústav, Brno Ředitel: prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. 3
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2011; 91(7): 417-421
Kategorie: Z různých oborů

Souhrn

Autoři prezentují data Českého lékového registru týkající se používání lapatinibu v kombinaci s kapecitabinem u pacientek s pokročilým karcinomem prsu, jejichž nádor ve zvýšené míře exprimuje ErbB2 (HER2). I přes těžkou předléčenost nemocných lze prokázat účinnost lapatinibu, která je u nás srovnatelná s výsledky registrační studie.

Klíčová slova:
lapatinib, ErbB2 (HER2), pokročilý karcinom prsu, Český lékový registr.

Úvod

Lapatinib je aktivní malá molekula účinkující jako duální inhibitor tyrosinkinázy, vyvinutá k perorálnímu použití. Inhibuje tyrosinkinázovou (intracelulární) složku receptorů HER1 a HER2, patřících do rodiny transmembránových receptorů pro růstové faktory Erb/HER. Stimulace uvedených receptorů vede k proliferaci buněk a k mnoha dalším pochodům souvisejícím s progresí, invazí a metastazováním nádorů. Zvýšená tvorba těchto receptorů znamená u karcinomu prsu horší prognózu a kratší celkové přežití (obr. 1).

Lapatinib je aktivní malá molekula vyvinutá k perorálnímu použití
Obr. 1. Lapatinib je aktivní malá molekula vyvinutá k perorálnímu použití

Lapatinib se váže na cytoplazmatické vazebné kinázové místo pro ATP a blokuje fosforylaci a aktivaci receptoru, čímž zamezuje spuštění příslušné signální cesty (6, 7, 9). Podmínkou pro použití cílené léčby záměrně proti HER2 (trastuzumab, lapatinib) je za nepodkročitelné minimum považováno standardní imunohistochemické vyšetření HER2/neu, přičemž pozitivita 2+ nebo 3+ je pokynem pro provedení vyšetření FISH (fluorescenční in situ hybridizace).

Přípravek Tyverb® (lapatinib) je od 1. 8. 2009 u nás hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Tyverb je v kombinaci s kapecitabinem indikován k léčbě pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují ErbB2 (HER2) a u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, která musí zahrnovat antracykliny a taxany a dále léčbu trastuzumabem pro metastazující onemocnění.

Význam léčby trastuzumabem v adjuvanci i u pokročilého karcinomu prsu je dostatečně znám. Je však faktem, že navzdory této úspěšné léčbě velká část nemocných s pokročilým a metastatickým karcinomem prsu progreduje během jednoho roku, část pacientek neodpoví na léčbu režimem trastuzumab – taxany, a část pacientek s časným karcinomem je v riziku relapsu i přes adjuvanci trastuzumabem (6).

Průkaz o účinnosti lapatinibu v kombinaci s kapecitabinem podala randomizovaná kontrolovaná studie III. fáze, která srovnávala léčebné výsledky uvedené kombinace oproti samotnému kapecitabinu (obr. 2, tab. 1, graf 1, 2). Uvedená studie prokázala, že kombinace lapatinib plus kapecitabin signifikantně prodlužuje dobu do progrese onemocnění u ErbB2 – pozitivní populace pacientek po selhání trastuzumabu pro metastatické postižení (1, 2, 4).

Kombinace lapatinib plus kapecitabin signifikantně prodlužuje dobu do progrese onemocnění u ErbB2 - pozitivní populace pacientek po selhání trastuzumabu pro metastatické postižení
Obr. 2. Kombinace lapatinib plus kapecitabin signifikantně prodlužuje dobu do progrese onemocnění u ErbB2 - pozitivní populace pacientek po selhání trastuzumabu pro metastatické postižení

Tab. 1. EGF100151: Vstupní a vylučující kritéria
EGF100151: Vstupní a vylučující kritéria

Tyverb plus kapecitabin: signifikantne prodlužuje dobu progrese do onemocnění u ErbB2 – pozitivně progresivní populace pacientek (EGF 100151; nezávislé hodnocení)
Graf 1. Tyverb plus kapecitabin: signifikantne prodlužuje dobu progrese do onemocnění u ErbB2 – pozitivně progresivní populace pacientek (EGF 100151; nezávislé hodnocení)

Lapatinib plus kapecitabin: celkové přežití (1), EGF 11151; nezávislé hodnocení
Graf 2. Lapatinib plus kapecitabin: celkové přežití (1), EGF 11151; nezávislé hodnocení

Na základě analýzy provedené tato účinná léčba nezhoršuje kvalitu života, naopak jakýkoli stupeň regrese nebo alespoň stabilizace onemocnění jsou také subjektivně spojeny se zlepšením kvality života.

Retrospektivní explorativní analýza ve studii EGF100151 prokázala, že kombinace lapatinib s kapecitabinem může mít příznivý vliv na oddálení mozkových metastáz jako prvního projevu progrese a dále prokázala, že u nemocných předléčených méně než třemi předcházejícími režimy se dosahuje vyššího benefitu (graf 3).

Exploratorní retrospektivní analýza podskupin pacientek ukázala, že u pacientů předléčených méně než 3 předcházejícími režimy byl dosažen vyšší bendit ve smyslu TTP a OS
Graf 3. Exploratorní retrospektivní analýza podskupin pacientek ukázala, že u pacientů předléčených méně než 3 předcházejícími režimy byl dosažen vyšší bendit ve smyslu TTP a OS

I u těžce předléčených pacientek se tak potvrzuje klinický benefit z léčby Tyverbem a kapecitabinem.

Vlastní materiál

Praktické doklady o uvedených tvrzeních přinášejí naše lékové registry a zejména pak registr lapatinibu, který obsahuje data pacientek od počátku léčby lapatinibem v ČR (celkem 135 nemocných) až do října 2010, kdy byla provedena poslední analýza.

Registr je zcela dobrovolný a monitoruje soubor pacientek, které byly léčeny výše uvedený způsobem. Sleduje správnost indikace, počty nemocných, hodnotí výsledky a bezpečnost léčby, sleduje celkovou dobu podání léku, hodnotí rizika a příčiny neúspěchu, analyzuje přežití pacientek ve vztahu k rizikovým, prognostickým a prediktivním faktorům.

Výsledky a diskuse

Uvedený lék začal být používán v roce 2007 (graf 4), a to zpočátku v rámci programu EAP (Expanded access program), věkový medián byl 55 let (graf 5). U 35,6 % nemocných byla léčba uskutečněna ve třetí linii, u 31,9, % šlo o linii ještě vyšší (graf 6). Pacientky byly těžce předléčené. Více než polovina nemocných se v období před uvedenou léčbou podrobila radioterapii (graf 7).

Počet pacientek dle zahájení léčby Lapatinibem
Graf 4. Počet pacientek dle zahájení léčby Lapatinibem

Věk v době zahájení léčby Lapatinibem
Graf 5. Věk v době zahájení léčby Lapatinibem

Linie léčby, ve které je Lapatinib poprvé podán
Legenda:
1) čtyři pacientky se zahájenou léčbou Lapatinibem v 1. linii podstoupily nejprve adjuvantní léčbu Herceptinem
Graf 6. Linie léčby, ve které je Lapatinib poprvé podán Legenda: 1) čtyři pacientky se zahájenou léčbou Lapatinibem v 1. linii podstoupily nejprve adjuvantní léčbu Herceptinem

Předchozí léčba pomocí radioterapie a hodnoty SEF
Legenda:
1) U 15-ti pacientek není známa hodnota SEF
Graf 7. Předchozí léčba pomocí radioterapie a hodnoty SEF Legenda: 1) U 15-ti pacientek není známa hodnota SEF

Důvody ukončení léčby u 82 pacientek uvádí graf 8; v 74,4 % tím byla progrese choroby. Počet kladných odpovědí u této části nemocných byl pozorován v 18,3 % (graf 8, tab. 2).

Stav léčby a důvody jejího ukončení
Legenda:
1) Zhoršení klinického stavu, reindukce Herceptinu a obstrukční ikterus
Graf 8. Stav léčby a důvody jejího ukončení Legenda: 1) Zhoršení klinického stavu, reindukce Herceptinu a obstrukční ikterus

Tab. 2. Délka léãby a hodnocení odpovědi při jejím ukončení Legenda: 1) U jedné pacientky s ukončenou léčbou nelze stanovit její délku
Délka léãby a hodnocení odpovědi při jejím ukončení
Legenda:
1) U jedné pacientky s ukončenou léčbou nelze stanovit její délku

Léčebný režim byl obvyklý, tj. lapatinib + kapecitabin (tab. 3), ojediněle tomu bylo jinak. Při hodnocení celé populace 135 zařazených nemocných byla (graf 9) nejčastější odpovědí

  • stabilizace choroby (40,7 %),
  • parciální remise (22,2 %), a 
  • kompletní remise (4,4,%).

Klinický benefit tedy činí 67,3,%.

Tab. 3. Léčebný režim Legenda: 1) Chemoterapeutikum není blíže specifikované
Léčebný režim
Legenda:
1) Chemoterapeutikum není blíže specifikované

Nejlepší dosažená odpověď při léčbě Lapatinibem
Legenda:
1) Lokalizace nejlepší léčebné odpovědi při dosažení kopletní remise byly:
- játra,
- plíce,
- CNS,
- skelet (2x),
- neuvedeno
Graf 9. Nejlepší dosažená odpověď při léčbě Lapatinibem Legenda: 1) Lokalizace nejlepší léčebné odpovědi při dosažení kopletní remise byly: - játra, - plíce, - CNS, - skelet (2x), - neuvedeno

Nežádoucí účinky se vyskytly u 27,4% nemocných (graf 10). Současný stav nemocných udává graf 11, ze kterého je patrné, že dosud žije 74 nemocných.

Nežádoucí příhody
Legenda:
1) Pacientka mohla mít více nežádoucích příhod
Graf 10. Nežádoucí příhody Legenda: 1) Pacientka mohla mít více nežádoucích příhod

Současný stav pacientek léčených Lapatinibem
Graf 11. Současný stav pacientek léčených Lapatinibem

Graf 12 a 13 ilustruje celkovou dobu přežití (medián 17,2 měsíců) a přežití bez progrese (medián 7,1 měsíců).

Celkové přežití od data zahájení léčby Lapatinibem
Graf 12. Celkové přežití od data zahájení léčby Lapatinibem

Přežití bez známek progrese od data zahájení léčby Lapatinibem
Graf 13. Přežití bez známek progrese od data zahájení léčby Lapatinibem

Z uvedeného je patrné, že naše výsledky jsou srovnatelné s výsledky registrační studie, a to i přesto, že nejde o studiová zařazovací kritéria, ale že jde o nemocné, které přináší život. Pacientky byly indikované k léčbě podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře v příslušném komplexním onkologickém centru, a to podle doporučených postupů České onkologické společnosti. Uvedené výsledky dokládají nejen účinnost kombinace lapatinib + kapecitabin u předléčených HER2 pozitivních pacientek, ale také vysoce zodpovědný a hospodárný přístup indikujících onkologů.

Podle predikcí incidence, prevalence a léčby, které na podkladě dat Národního onkologického registru provádí Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně, (tab. 4–7) bude odhadovaný počet pacientek na léčbu Tyverbem v roce 2011 únosný.

Tab. 4. Predikce incidence, prevalence a léčby, které na podkladě dat Národního onkologického registru provádí Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně
Predikce incidence, prevalence a léčby, které na podkladě dat Národního onkologického registru provádí Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně

Tab. 5. Tab. 5. Predikce incidence, prevalence a léčby, které na podkladě dat Národního onkologického registru provádí Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně
Tab. 5. Predikce incidence, prevalence a léčby, které na podkladě dat Národního onkologického registru provádí Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně

Tab. 6. Predikce incidence, prevalence a léčby, které na podkladě dat Národního onkologického registru provádí Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně
Predikce incidence, prevalence a léčby, které na podkladě dat Národního onkologického registru provádí Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně

Tab. 7. Predikce incidence, prevalence a léčby, které na podkladě dat Národního onkologického registru provádí Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně TYVERB (Lapatinib) (L01XE07)
Predikce incidence, prevalence a léčby, které na podkladě dat Národního onkologického registru provádí Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně
TYVERB (Lapatinib) (L01XE07)

V minulosti byla většina lékových predikcí vyšší než výsledná skutečnost. Tento fakt svědčí o tom, že část pacientek se bohužel k indikované léčbě nedostane. O příčinách lze spekulovat.

Registr umožňuje naprosté zprůhlednění uvedené léčby, je vynikající zpětnou vazbou pro všechny klinické lékaře a stal se velmi důležitým argumentačním materiálem pro jednání s plátci péče.

Možnosti použití lapatinibu v budoucnosti

Je potěšující, že předmětem dalších randomizovaných kontrolovaných studií je lapatinib v kombinaci s jinými cytostatiky (3). Nejzajímavější jsou výsledky studie, která zkoumá léčebné výsledky lapatinibu v kombinaci s letrozolem (inhibitor aromatázy) u žen s metastatickým a pokročilým karcinomem prsu, jejichž nádor je hormonálně pozitivní a ve zvýšené míře exprimuje ErbB2 (HER2). Kombinace je kompletně perorální a je použita v první linii. Studie vykázala velice slibné léčebné výsledky a minimální vedlejší účinky (5, 8). U nás se zatím nepoužívá.

Poděkování

Autoři děkují všem Komplexním onkologickým centrům ČR, jejich přednostům a všem lékařům, kteří se podílejí na sběru kvalitních dat v registru Lapatinib. Populační predikce počtu léčených pacientů a zpracování epidemiologických dat je podpořeno grantem IGA MZ ČR č. NS10621-2/2009

prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.
Onkologické oddělení FTNsP
Vídeňská 800
140 00 Praha 4-Krč
E-mail: jitka.abrahamova@ftn.cz


Zdroje

1. Cameron, D., Casey, M., Oliva, C. et al. Lapatinib plus Capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: Final survival analysis of a phase III randomized trial. Oncologist 2010, 15, p. 924-934.

2. Cameron, D., Casey, M., Press, M. et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: Update efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res. Treat. 2008, 112, p. 533-543.

3. Di Leo, A., Gomez, H.L., Aziz, Z. et al. Phase III, double-blind randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 2008, 26, p. 5544-5552.

4. Geyer, C.E., Forster, J., Lindquist, D. et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2 - positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006, 355, p. 2733-2743.

5. Johnston, S., Pippen, J. Jr., Pivot, X. et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor – positive metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 2009, 27, p. 5538-5546.

6. Nahta, R., Esteva, FJ. HER2 therapy: Molecular mechanisms of trastuzumab resistance. Breast Cancer Res. 2006, 8, p. 215-222.

7. Rusňák, D.W., Lackey, K., Affleck, K. et al. The effects of the novel, reversible epidermal growth factor receptor/ErbB-2 tyrosine kinase inhibitor, GW2016, on the growth of human normal and tumor-derived cell lines in vitro and in vivo. Mol. Cancer Ther. 2001, 1, p. 85-94.

8. Schwartzberg, L.S., Franco, S.X., Florance, A. et al. Lapatinib plus letrozole as first –line therapy for HER-2+ hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Oncologist 2010, 15, p. 122-129.

9. Slamon, D.J., Leyland-Jones, B., Shak, S. et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl. J. Med. 2001, 344, p. 783-792.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 7

2011 Číslo 7

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se