Současný pohled na diagnostiku a léčbu karcinomu žaludku


Current overview of the diagnosis and treatment of cancer of the stomach

Although the incidence of stomach cancer has fallen recently, it still remains a substantial problem. No new diagnostic method has enabled diagnosis in the early stages of cancer. Diagnosis is confirmed by an endoscope, and this, in conjunction with supplementary tests, can determine the stage of the disease. Surgical removal of the tumour is the treatment method of choice. Care is taken to ensure that the tumour is also completed removed from the lymph nodes. Surgery has limited impact in advanced stage cancer and prognosis is generally unfavourable. Neither radiotherapy nor chemotherapy is able to currently affect the course of the disease.

Key words:
stomach cancer, diagnosis, surgery, adjuvant therapy.


Autoři: J. Gatěk 1;  L. Petruželka 2
Působiště autorů: Chirurgické oddělení nemocnice Atlas, Univerzita Tomáše Bati ve Zlíně Primář: MUDr. Jiří Gatěk, Ph. D. 1;  Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Přednosta: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. 2
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2009; 89(4): 178-184
Kategorie: Přehledy

Souhrn

Výskyt karcinomu žaludku má klesající tendenci, přesto představuje závažný problém. Nové diagnostické možnosti nepřinesly zásadní obrat v úsilí stanovit diagnózu v časných stadiích. V diagnostice karcinomu žaludku má rozhodující roli endoskopie, která s doplňujícími vyšetřeními může stanovit přesné stadium onemocnění. V terapii má výsadní postavení chirurgické odstranění nádoru. Cílem chirurgické terapie je kompletní odstranění nádoru i se spádovými uzlinami. U pokročilých nálezů má i chirurgická léčba jen omezený význam, a prognóza je nepříznivá. Radioterapie a chemoterapie v současnosti neovlivňuje zásadním způsobem průběh onemocnění.

Klíčová slova:
karcinom žaludku, diagnóza, chirurgické léčení, adjuvantní terapie.

Karcinom žaludku je druhým nejrozšířenějším maligním nádorem na světě, avšak jeho četnost se liší v různých oblastech. V Severní Americe a západních zemích Evropy je relativně málo častý, (v oblasti distální poloviny žaludku má klesající tendenci narozdíl od kardie, kde naopak u mladých lidí jeho počet narůstá), přesto se významně projevuje v obecné úmrtnosti na karcinom (1). V severní Americe je třetím nejčastějším karcinomem.

Celosvětově, navzdory jeho klesající incidenci, je karcinom žaludku příčinou smrti od 3 % do 10% všech karcinomů. (Graf 1)

ZN žaludku – vývoj v čase
Graf 1. ZN žaludku – vývoj v čase

V zemích jako Japonsko má doba přežití u karcinomu žaludku pozvolna stoupající tendenci, avšak v Evropě a Severní Americe tomu tak není. Maligní nádory žaludku dosahují 90 % všech tumorů a z nich 95 % jsou adenokarcinomy. Přes veškerý technický pokrok současné medicíny i s použitím adjuvantní terapie je mortalita u karcinomu žaludku stále vysoká. V komplexní terapii karcinomu má dominantní úlohu chirurgická resekce žaludku, se snahou o kompletní odstranění nádoru, a to buď totální, nebo subtotální gastrektomií s průvodní lymfadenektomií. Souhrnné 5-leté přežití se však pohybuje i u resekabilních karcinomů žaludku pouze od 10 % do 30 %.

Epidemiologie

Rakovina žaludku se zřídka vyskytuje před 40. rokem, ale pak se křivka výskytu prudce zvedá s vrcholem kolem 70. roku. (Graf 2).

ZN žaludku – věková struktura populace za období 1997–2003
Graf 2. ZN žaludku – věková struktura populace za období 1997–2003

Podobné věkové rozložení nádoru je i v Čechách. V roce 2000 bylo na světě registrováno kolem 880 000 tisíc nových primárních karcinomů žaludku. Stav výskytu karcinomu žaludku v Čechách znázorňuje graf 3.

Žaludek – muži; 
Srovnání incidence v ČR s ostatními zeměmi světa;
ASR – světový standard
Graf 3. Žaludek – muži; Srovnání incidence v ČR s ostatními zeměmi světa; ASR – světový standard

Hudahl prezentoval v retrospektivní studii z USA, která zahrnuje 50 000 pacientů léčených na rakovinu, také nepříznivé rozložení jednotlivých stádií s vysokým výskytem pokročilých stádií T3/T4, které dosahují až 65 %, a počet nádorů s průvodními metastázemi v uzlinách dosáhl až   85 %. Ve 40–65 % se po kurativních resekcích objevují recidivy (2).

Rozložení stádií karcinomu žaludku v Čechách je podobné. Podíl pokročilých stádií je vysoký a stále významná část pacientů je nezařazená do TNM klasifikace. Vývoj posledních roků u nás směřuje k mírnému zvýšení podílu I. stádia, avšak spíše na úkor nezařazených stádií. Nedaří se snížit počet pokročilých nálezů (Graf 4). Medián přežití se odvíjí od operability nádoru a pohybuje se kolem 24 měsíců. Nádory po kurativní resekci mají 5-leté přežití ve 20–30 % a po paliativní resekci jen 8 měsíců. Pouze 5 měsíců činí medián přežití u pacientů s pokročilým nádorem bez operace. Časná diagnóza a chirurgická terapie jsou rozhodující faktory v prognóze pacienta.

ZN žaludku – vývoj zastoupení klinických stádií
Graf 4. ZN žaludku – vývoj zastoupení klinických stádií

Rizikové faktory

Srovnávací studie mezi Asií a západními státy představují zásadní rozdíl v incidenci, ale i v přežívání karcinomu žaludku. Z uvedených studií je možno usoudit, že etnický původ je možný rizikový faktor. Incidence karcinomu žaludku je nejvyšší v Koreji a Japonsku, kde počet nádorů na 100 000 obyvatel je větší než 40. Na opačné straně z hlediska výskytu je Severní Amerika, Kanada, Afrika a severní Evropa, kde na 100 000 se vyskytuje počet karcinomů pod 10 na 100 000 obyvatel.

V České republice připadá 15 onemocnění karcinomem žaludku na 100 000 obyvatel, viz. graf. 2.

Vliv etnika a prostředí na vzniku karcinomu žaludku je možno sledovat u imigrantů. První generace imigrantů ze zemí s vysokým výskytem nádoru do země s nízkým výskytem má počet onemocnění identický s výskytem v původní zemi. Třetí generace imigrantů má však již počet onemocnění identický s počtem onemocnění nové země. Z toho vyplývá, že prostředí má silnější vliv než etnický původ. Podrobně bylo sledováno několik dietních faktorů a způsobů chování. Slané, uzené, špatně konzervované pokrmy, nitráty, nitrity jsou významné rizikové faktory spojené s vyšším výskytem karcinomu žaludku.

Existuje vztah mezi dlouhodobým požíváním slaných, nakládaných a sterilovaných pokrmů a vznikem atrofické gastritidy. Uvedené noxy mění prostředí  žaludku, což následně vede ke vzniku karcinomu žaludku. Naopak strava bohatá na zeleninu a ovoce je provázena nižším výskytem onemocnění. Kalcium, vitamin A, vitamin C má protektivní vliv na žaludeční sliznici. Kontrolovanou studií bylo prokázáno, že kuřáci mají 2x až 3x větší riziko vzniku karcinomu proximální části žaludku.

Většina karcinomů žaludku se vyskytuje sporadicky a pouze 8–10 % má familiární rysy (3). Karcinom žaludku se vyskytuje v rodinách s mutací genu p53 a BRCA2. Dále se karcinom žaludku může objevit u nepolypózního karcinomu kolon, stejně jako u polypózních syndromů GIT traktu.

Infekce Helicobakter pylori hraje velmi důležitou úlohu v epidemiologii vzniku karcinomu žaludku. Helikobakter pylori indukuje změny v žaludeční sliznici a v žaludeční floře, které predisponují ke vzniku karcinomu žaludku. Další faktory spojené s vyšším rizikem vzniku karcinomu žaludku jsou chronická atrofická gastritida (perniciózní anemie), toxické a dietní agens, předchozí chirurgický zákrok s následným refluxem žluči, hypertrofická gastropatie, polypy žaludku, obezita, nízká sociálně-ekonomická úroveň.

Rizikové faktory – shrnutí:

  • Infekce Helicobacter pylori;
  • Vyšší věk;
  • Mužské pohlaví;
  • Dieta chudá na ovoce a zeleninu;
  • Dieta bohatá na solená jídla, uzená a konzervovaná strava;
  • Chronická atrofická gastritida;
  • Intestinální metaplazie;
  • Perniciosní anemie;
  • Gastrická adenomatozní polypóza;
  • Karcinom žaludku v rodinné anamnéze;
  • Kouření;
  • Menetrierova choroba;
  • Familiální adenomatozní polypóza.

Adenokarcinom žaludku – klinická charakteristika

Patologicko-anatomická charakteristika

Diagnóza karcinomu žaludku je stanovena na základě histopatologického vyšetření tkáně žaludku nebo cytologického vyšetření výplachu žaludku. Existuje několik klasifikací karcinomu žaludku, z nichž nejčastěji jsou používány dvě, a to

  • Laurenova klasifikace, a
  • klasifikace WHO.

Laurenova klasifikace rozlišuje dva základní histologické typy: intestinální a difuzní (4). Tato klasifikace vychází z mikroskopického popisu tumoru, konfigurace tumoru a růstových rysů.

Difuzní typ má roztroušené buňky, difuzně infiltrující stroma žaludku, které zasahuje hluboko do stěny žaludku, s větším či menším postižením žaludečních žláz. Difuzní typ tumoru se projevuje výraznou desmoplazií, spojenou se zánětem a relativně šetří překrývající sliznici. Ve srovnání s intestinálním typem se na vzniku méně podílí vliv prostředí, zvyšuje se relativní podíl tohoto typu karcinomu a je častější u mladých lidí. Je spojen s horší prognózou. Tyto typy karcinomu nejsou spojeny s intestinální metaplazií, nejsou lokalizovány v antru žaludku a mohou vzniknout z mutace jednotlivých buněk se zachovalými žaludečními žlázami.

Intestinální typ karcinomu vykazuje žlázové formace, které jsou podobné mikroskopickému obrazu sliznice kolon. Žlázové formace kolísají od dobře diferencovaného k nediferencovanému tumoru, jehož růst má expandující a ne infiltrující charakter. Intestinální typ karcinomu vzniká na podkladě chronické atrofické gastritidy. H. pylori a autoimunní gastritida vytváří prostředí, které vede ke vzniku zánětu žaludku. Jestliže gastritida přetrvává, může se atrofie změnit v intestinální metaplazii, která vede k dysplazii. Dysplazie vede ke změnám ve smyslu intestinálních změn žaludeční sliznice. Když dysplastické proliferační změny vyústí v makroskopicky vyčnívající útvary, vznikají adenomy, které jsou tubulární, tubulovilozní a vilozní. Jsou obvykle lokalizovány v antru a lze je charakterizovat jako prekancerosy.

Za karcinom jsou útvary označovány, když pronikají přes lamina propria nebo přes muscularis mucosae. 80 % dysplastických změn má snahu k invazi. Laurenova klasifikace je velmi přínosná, protože vychází z etiologie a klinicko-patologických vztahů. WHO vydalo svoji definici karcinomu žaludku jako „maligní epiteliální nádor žaludeční sliznice se žlázovou diferenciací“ a rozlišuje 5 subtypů:

  • adenokarcinom,
  • papilární,
  • tubulární,
  • mucinozní, a 
  • signet-ring cell karcinom (5).

Klinické projevy

Projevy karcinomu žaludku jsou velmi nespecifické a povrchní v období, kdy je chirurgicky léčitelný. Přesto u více než 50 % pacientů se vyskytují příznaky nespecifických gastrointestinálních příznaků, které můžeme charakterizovat jako dyspepsie. Avšak naopak pouze u 1–2 % dyspepsií je diagnostikován karcinom žaludku v západních zemích.

Nedostatek jasných klinických příznaků způsobuje, že větší počet pacientů přichází pozdě, kdy karcinom je již ve vyšších stádiích a mnohdy s metastázemi. Velmi často se projevuje anorexií, nechutenstvím, váhovým úbytkem, bolestí břicha, nauzeou, občasným zvracením. V pokročilých stádiích se mohou objevit příznaky žaludeční obstrukce s distenzí žaludku. Ulcerované nádory se mohou projevovat masivním krvácením ze žaludku, a to jako melena, hematemesa nebo oběma symptomy současně.

Při klinickém vyšetření v časných stádiích nenacházíme zvláštní a specifický klinický nález. V pokročilých stádiích je pacient kachektický, nacházíme hmatný tumor s ascitem, otoky dolních končetin. Peritoneální metastáze mohou zahrnovat ovaria (Krukenbergův nádor, metastáze v uzlinách-supraklavikulární uzlina, Wirchowova uzlina, metastáze v pupku).

Screening karcinomu žaludku

Cílem masového screeningového vyšetření je záchyt časných stádií nádoru. Masový screening zaměřený na detekci a diagnózu časných stádií karcinomu je finančně velmi náročný a je doporučován jen v oblastech s vysokou incidencí, jako je Japonsko a Čína, kde poměr časných stádií v diagnóze dosahuje 50–80 % Ve státech s nízkým výskytem karcinomu žaludku není screening prováděn ani plánován. Zvýšená pozornost, sledování a endoskopické vyšetření je doporučováno u rizikových skupin pacientů (polypy a další).

Diagnóza a stanovení stádia

Endoskopie je nejvíce citlivé a specifické vyšetření u pacientů, kteří jsou podezřelí z karcinomu žaludku. Umožňuje přímou vizualizaci nálezu, jeho přesnou lokalizaci a při vyšetření je možné provést biopsii. V kombinaci s radiologickým vyšetřením a zvláště endoskopickým ultrazvukem můžeme získat maximum informací a co nejpřesněji stanovit stádium onemocnění. Vyšetření umožňují určit hloubku zasažení stěny žaludku a hodnotit uzliny. Willis považuje kombinaci endoskopického a ultrazvukového vyšetření za nejpřesnější metodu stanovení stádia, která dosahuje přesnosti přes 80 %, a může se vyjadřovat k eventuální resekabilitě. Kvalita v určení stavu onemocnění může být zvýšena doplněním laparoskopie a může tak dosáhnout až 90% přesnosti.

Kontrastní vyšetření žaludku může také významně přispět ke stanovení rozsahu onemocnění. V současné době je však za metodu volby považována ve stoupající míře endoskopie. CT vyšetření je stále častěji používáno k vyšetření jaterních metastází a postižení uzlin. Vyšetření dosahuje přesnosti přes 80 %. Obecně však přesnost v určení T stádia a postižení uzlin velmi kolísá a pohybuje se obvykle od 25–86 % (6).

Magnetická rezonance má omezené použití ve stanovení stádia onemocnění a dle posledních studií se jeví jako více citlivá než vyšetření CT, a to při stanovení T stádia i postižení uzlin. Limit vyšetření se odvíjí od velikosti postižených uzlin a míře zasažení nádorem.

Další možnosti stanovení stádia onemocnění jsou ultrazvuk, PET a diagnostická laparoskopie.

Chirurgická terapie

Rozsah resekce žaludku

Chirurgická terapie má klíčovou roli v léčení karcinomu žaludku a jejím cílem je dosáhnout kompletního odstranění nádoru, tzn. R0 resekce. Pouze R0 resekce dává pacientovi naději na vyléčení. Při resekci je nutné dosažení zdravých resekčních okrajů, což v praxi znamená minimální vzdálenost resekční linie od okraje nádoru: u intestinálního typu 5 cm a u difuzního typu 10 cm.

Histologicky musí být prokázáno, že tkáň resekční linie je prostá nádorových buněk, což zvláště u difuzního typu vede k totální gastrektomii. Nádor žaludku je odstraněn pomocí totální nebo subtotální gastrektomie. Nádory lokalizované v horní třetině žaludku mohou být řešeny proximální resekcí s interpozicí jejuna nebo bez ní, nebo totální gastrektomií. Harrison prokázal, že oba výkony lze provést poměrně bezpečně. Komplikace, doba přežití a recidivy onemocnění jsou u obou metod prakticky stejné (7).

U nádorů střední a dolní třetiny existuje kontroverze v názoru na rozsah provedených výkonů. V Evropě 44 % center provedlo u difuzního typu totální gastrektomii (8). Hundahl v USA v retrospektivní studii zjistil, že u nádorů pyloru a antra bylo provedeno pouze 12,3 % totálních gastrektomií (2). Bozzeti prokázal, že karcinomy žaludku střední a dolní třetiny mají stejné 5-leté přežití po totální i subtotální gastrektomii. Pacienti po subtotální gastrektomii však měli kratší hospitalizaci, lepší nutriční stav, méně komplikací a lepší kvalitu života (9). Po totální gastrektomii bylo více splenektomií a více pooperačních komplikací (10).

V případě prorůstání okolních orgánů autor doporučuje odstranit en-bloc všechny zasažené orgány, aby byly dosaženy volné resekční okraje a resekce R0.

Limitovaná/rozšířená lymfadenektomie

Incidence postižení lymfatických uzlin se pohybuje od 3–5 % u nádorů zasahujících sliznici, v 16–25 % u nádorů prorůstajících do submukosy a v 80–90 % ve stádiu III a IV (11).

Na rozsah lymfadenektomie jsou kontroverzní názory. Japonští autoři na retrospektivních studiích prokázali, že rozšířená lymfadenektomie prodlužuje dobu přežití ve srovnání s limitovanou lymfadenektomií a dosahuje 50–62 % proti 15–30% 5-letému přežití v Evropě a Spojených státech (12). Tento rozpor mezi japonskými centry a centry v západní Evropě vedl ke vzniku 2 randomizovaných studií, a to k holandské a anglické(13, 14).

V holandské studii bylo do souboru zařazeno 711 pacientů s kurativním záměrem. Doba 5-letého přežití se nelišila u D1 a D2 lymfadenektomií. U D2 lymfadenektomií bylo větší procento pooperačních komplikací a delší doba pobytu v nemocnici. Ve 30 % však bylo změněno stádium onemocnění na základě většího počtu vyšetřených uzlin (7). V analýze podskupiny stádia II a III však byl nalezen rozdíl v době přežití, což je v souhlase s výsledky německé studie karcinomu žaludku. Siewert na základě stejných výsledků podporuje pozitivní význam D2 resekce u těchto stádií v prognóze onemocnění (14). Riziko recidivy bylo v Holandské studii také větší u D1 než u D2 lymfadenektomie, což podporuje smysl lymfadenektomie (2).

Obě studie se shodly, že u D1, tzn. limitované resekce, kolísala doba přežití v přímém vztahu k množství vyšetřených uzlin. Závažné komplikace v obou studiích byly převážně vázány na současné resekce žaludku a pankreatu a event. splenektomii.V ostatních případech bylo množství komplikací srovnatelné s D1 resekcemi. V obou studiích byl kladen mimořádný důraz na kvalitu jednotlivých typů resekcí, přesto jsou k metodice a závěrům časté výtky. Pacienti s diagnózou karcinomu žaludku nejsou v Evropě na rozdíl od Japonska centralizováni, a tak k zajištění dostatečného počtu pacientů se studie bohužel muselo zúčastnit mnoho center. V Nizozemí např. 80, a samotná lymfadenektomie D2 tak byla prováděna v některých centrech i jen 1x ročně. Pouze 12 % resekcí bylo prováděno na pracovištích se zkušeností více než 15 výkonů za 4 roky. Protože zkušenost chirurga je u resekcí D2 považována za klíčovou, otevírá se zde jistě důvod k zamyšlení (13, 14, 15).

Dále v holandské studii bylo u D1 lymfadenektomie v 6 % více, v 36 % méně, a také u D2 lymfadenektomie v 51 % méně uzlin, než vyžadoval protokol, což může jistě zkreslit rozdíl mezi D1/2 výkonem a měnit závěr studií. Na závěry uvedených studií navazují další, ve kterých je zachován pankreas a slezina.

Německá studie uvádí úmrtnost pouze 5 % a výrazně se tak přibližuje uváděným japonským výsledkům, které jsou kolem 3 %. Je to důkaz, že je možno i v naších zemích provádět D2 výkony s minimálním rizikem (16). Rozšířená resekce se tak postupně stává metodou volby na specializovaných pracovištích(17).

Lymfadenektomie a TNM klasifikace

Mezinárodně standardně užívaná je TNM klasifikace. V předposledním vydání z roku l993 dostatečně nevyjadřovala problematiku uzlin, a skupina N1 byla charakterizována vágně metastaticky změněnými uzlinami perigastrickými s méně než 3 cm, a skupina N2 uzlinami s více než 3 cm vzdálenými od primárního tumoru žaludku.

Klasifikace byla novelizována a modernizována. Kategorie uzlin jsou nyní vymezeny mechanicky počtem postižených uzlin nezávisle na jejich přesné lokalizace. N1 zahrnuje 1–6, N2 7–15, N3 více než 15 uzlin, což lépe vystihuje určení stádia onemocnění.

V praxi je však velmi často používaná japonská klasifikace, která velmi podrobně charakterizuje samotný primární karcinom žaludku a uzliny rozděluje dle lokalizace na tři kompartmenty. Odstranění jednotlivých kompartmentů uzlin je mezinárodně označováno písmenem D, tzn. lymfadenektomie D1 až D3, dle rozsahu provedeného výkonu. Počet vyšetřených a zasažených uzlin metastatickým procesem lépe vyjadřuje prognózu onemocnění než jejich anatomické postižení.

Postupně narůstá shoda, že minimální počet vyšetřených uzlin je 15, což také odpovídá TNM klasifikaci. Optimální počet vyšetřených uzlin by však měl být vyšší, a hranice se posouvá ke 25 a více uzlinám. Přes tuto shodu je zarážející výsledek studie z USA a z evropských center, monitorující klinickou praxi. Pouze 31 % center bylo schopno zařadit nádory do klasifikace dle stavu uzlin. U nás máme podobné zkušenosti. Realita praxe je podepřena také studií 1 038 pacientů z jednoho pracoviště, kde až 27 % pacientů mělo méně než 15 vyšetřených uzlin (18).

Nízký počet vyšetřených uzlin může také napovídat o nesouhlasu chirurgů s rozšířenou lymfadenektomií u karcinomu žaludku, ale také o neochotě zpřesnit stanovení stádia a prognózu onemocnění dosažením minimálního počtu vyšetřených uzlin. Odstraněné a vyšetřené lymfatické uzliny vypovídají o kvalitě spolupráce mezi chirurgy a patology (19).

Sentinelová uzlina

Sentinelová uzlina je nyní již standardní součástí chirurgické léčby u melanomu a u karcinomu prsu.(20) První výsledky studií, které se zabývají metodou sentinelové uzliny i u karcinomu žaludku, byly již prezentovány převážně v Japonsku, ale také v západní Evropě a i u nás (21–27).

Hiratsuka použil ke značení sentinelových uzlin subserozně aplikovanou indokyaninovou zeleň u 74 pacientů s 99% úspěšností detekce. Metodu barvení uzlin použil z obavy, že při použití radiokoloidu může dojít k překrývání aktivity vycházející z tumoru a z perigastrických uzlin, takže bude znemožněna jejich identifikace (25). Kitagawa značil uzliny pomocí radiokoloidu, který aplikoval endoskopicky. Potvrdil možnost využít v detekci uzlin také radiokoloid. Úspěšně detekoval sentinelové uzliny u 138 ze 145 pacientů (95 %). Potvrdil poznatek z dřívějších studií, že metastatický proces se šíří postupně z primárního tumoru (14, 22, 24, 28). V 63 % byly postiženy uzliny prvního kompartmentu, v 31 % uzliny prvního a druhého, pouze druhý byl zasažen v 5 % a u žádného pacienta jen třetí kompartment (21).

V současné době velkým propagátorem sentinelových uzlin v oblasti žaludku je Kitagawa z Japonska. Přes nadějné výsledky prvních studií výzkum však zatím nepřesáhl klinické studie, a nedošlo k širšímu uplatnění metody biopsie sentinelové uzliny v oblasti žaludku v praxi.

Význam sentinelové uzliny tkví hlavně ve stanovení přesného stádia onemocnění a ve spojení s limitovanými výkony na žaludku u velmi časných karcinomů.

Neoadjuvantní a adjuvantní terapie

Pooperační terapie časných stádií

Předpokladem pro dosažení dlouhodobého léčebného výsledku je kurativní resekční výkon. Proběhla řada klinických studií hodnotících přínos adjuvantní systémové chemoterapie. Léčebné výsledky jsou kontroverzní. V USA je adjuvantní chemoterapie po kurativní resekci R0 stále považovaná za výzkumný léčebný postup. Slibné výsledky početně menších studií adjuvantní chemoradioterapie potvrdila randomizovaná klinická studie Intergroup 0116, která vyzněla signifikantně ve prospěch kombinované léčby (5-fluorouracil/leukovorin /RT 45. Gy/25) ve srovnání se samostatným chirurgickým výkonem (DFS 48 % vs. 31 %, p= 0.001) (29). Výsledky byly podkladem pro zařazení tohoto postupu do léčebných standardů.

V Evropě nebyl tento léčebný postup jednoznačně akceptován jako léčebný standard. V probíhající klinické studii fáze III CALGB 80101 se zkoumá srovnání uvedeného chemoradioterapeutického režimu s kombinací radioterapie a kombinace ECF (epirubicin 50 mg/m2, cisplatina 60 mg/m2 a kontinuální infuze 5-fluorouracilu 200 mg/m2/den. Metaanalýzy samostatné adjuvantní chemoterapie potvrdily jen minimální přínos pro prodloužení doby přežití (30–33). Častá přítomnost peritoneálního rozsevu vedla k použití adjuvantní intraperitoneální chemoterapie, ale tento postup nelze použít mimo klinické studie.

Předoperační terapie

Neoadjuvantní chemoradioterapie časných stádií je též vyhrazena pro klinické studie. U některých nemocných s lokálně pokročilým stádiem choroby lze dosáhnout při předoperační chemoterapii částečně regrese a potenciální resekability. Paliativní zevní radioterapie (45-50,4 Gy/4-5 týdnů) má minimální paliativní efekt u neresekabilních nádorů a nemá vliv na dobu přežití. Současná aplikace 5-fluorouracilu a záření vyzněla ve srovnání se samostatnou radioterapíi pro kombinovaný přístup. Výsledky klinických studií nejsou jednoznačné a optimální režim ani indikační kriteria nebyly stanoveny.

Pokročilé a metastazující onemocnění

Pokročilé a metastazující onemocnění je v současné době inkurabilní a léčebný cíl je paliativní. Paliativní postupy vedoucí k symptomatické úlevě spočívají v lokální léčbě (paliativní chirurgické výkony, bypass, paliativní radioterapie a endoskopické výkony/laser, stenty). U symptomatických nemocných může mít dobrý paliativní efekt chemoterapie.

Celkem ve čtyřech studiích kombinovaná chemoterapie přinesla lepší kvalitu života a prodloužení doby přežití ve srovnání s nejlepší podpůrnou léčbou (34, 35, 36,). Při monoterapii byla prokázána účinnost 5-fluorouracilu, mitomycinu C, etoposidu a cisplatiny. Standardním režimem osmdesátých let minulého století byla kombinace FAM (5-FU, doxorubicin, and mitomycin C). V klinické studii organizované North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) byly srovnávány tři ramena:

  1. kombinace FAM,
  2. monoterapie 5-fluorouracilem, a 
  3. kombinace 5-fluorouracil a doxorubicin.

Nebyly prokázány rozdíly v době přežití, ale počet objektivních léčebných odpovědí byl nejvyšší při kombinaci FAM (37). Na základě těchto výsledků začala být v paliativní chemoterapii upřednostňována kombinovaná chemoterapie před monoterapií. V současnosti i při nových klinických studiích neexistuje jednoznačně preferovaný standard léčby. Z nových cytostatik byla popsána protinádorová aktivita u paklitaxelu, docetaxelu, irinotekanu, oxaliplatiny, kapecitabinu, UFT (uracil a tegafur) a S-1 (38–41). Ty jsou také součástí některých nových kombinovaných režimů.

Z nových režimů pro léčbu metastazujícího karcinomu žaludku proběhly klinické studie fáze III s režimy ECF, DCF (docetaxel, cisplatina, 5-FU) a FOLFIRI-AIO (infuzní 5-FU, leukovorin, irinotekan (42). Mimo klinické studie jsou nejčastěji používány kombinované režimy na bázi cisplatiny a 5-fluorouracilu (ECF, CF, DCF). Tč. neexistuje standardní paliativní režim druhé linie, a indikace chemoterapie druhé linie by měla být více než uvážlivá.

Jednou z možností je monoterapie docetaxelem. Léčba není indikována při stavu výkonnosti PS>2. Na rozdíl od karcinomů tlustého střeva a konečníku, kde byl u metastazujícího onemocnění prokázán efekt cílené biologické léčby (bevacizumab, cetuximab), ve studiích fáze III u karcinomů žaludku je aplikace bioregulační léčby stále vyhrazena do klinických studií.

MUDr. Jiří Gatěk, Ph.D.

Chirurgické oddělení nemocnice Atlas

Tř. T. Bati 5135

76001 Zlín

E-mail: gatekj@nemocniceatlas.cz


Zdroje

1. Bozzetti, F., Marubini, E., Bonfanti, G. et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five surfoval rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann. Surg. 1999, 230, p. 170-178.

2. Hundahl, S.A., Phillips, J.L., Menck, H.R. The National Cancer Data Base Report on poor survival of US gastric carcinoma patients treated with gastrectomy: fifth edition American Joint Committee on Cancer staging, proximal disease, and the different disease, hypothesis. Cancer 2000, 88, p. 921-932.

3. La Vecchia, C., Negri, E., Franceschi, S. et al. Family history and the risk of stomach and colorectal cancer. Cancer 1993, 71, p. 1731-1735.

4. Lauren, T. The two histological main types of gastric carcinoma. Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1965, 64, p. 34.

5. Werner, M., Becker, K., Keller, G. et al. Gastric adenocarcinoma: pathomorphology and molecular pathology. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001, 127, p. 207-216.

6. Angelelli, G., Ianora, A.A., Scardapane, A. et al. Role of computerized tomography in the staging of gastrointestinal neoplasms. Semin. Surg. Oncol. 2001, 20, p. 109-121.

7. Harrison, L.E., Karpeh, M.S., Brennan, M.F. Total gastrectomy is not necessary for proximal gastric cancer. Surgery 1998, 123, p. 127-130.

8. Heberer, G., Teichmann, R.K., Kramling, H.J. et al. Results of gastric resection for carcinoma of the stomach: the European experience. World J. Surg. 1988, 12, p. 374-381.

9. Bozzetti, F. Principles of surgical radicality in the treatment of gastric cancer. Surg. Oncol. Clin. North Am. 2001, 10, p. 833-854.

10. Bonenkamp, J., Songun, I., Hermans J. et al. Randomised comparison of morbidity after D1 and D2 dissection for gastric cancer in Dutch patients. Lancet 1995, 345, p. 745-748.

11. Abe, N., Watanabe, T., Suzuki, K. et al Risk factor of lymph node metastation in depressed early gastric cancer. Am. J. Surg. 2002, 183, p. 168-172.

12. Maruyama, K., Okabayashi, K., Kinoshita, T. Progress in gastric cancer surgery in Japan and its limits of radicality. World J. Surg. 1987, 11, p. 418-425.

13. Bonenkamp, J.J., Hermans, J., Sasako, M. et al. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N. Engl. J. Med. 1999, 340, p. 908-914.

14. Siewert, J.R., Bottcher, K., Stein, H.J. et al. Relevant prognóztic factors in gastric cancer: ten-year results of the German Gastric Cancer Study. Ann. Surg. 1998, 228, p. 449-461.

15. Cuschieri, A., Weeden, S., Fielding, J. et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Co-operative Group. Br. J. Cancer 1999, 79, p. 1522-1530.

16. Siewert, R., Bottchter, K., Stein, H., Jurgen, R. Relevant prognostic factor in gastric cancer ten-years result of the German Gastric Cancer Study. Ann. Surg. 1998, 228, p. 449-461.

17. Popiela, T., Kulig, J., Kolodziejczyk, P. et al. Long-term results of surgery for early gastric cancer. Br. J. Surg. 2002, 89, p. 1035-1042.

18. Karpeh, M.S., Leon, L., Klimstra, D. et al. Lymph node staging in gastric cancer: is location more important than number? An analysis of 1038 patients. Ann. Surg. 2000, 232, p. 362-371.

19.Chen, S., Bilchnik, A. More extensive nodal dissection improves survival for stages I to III of colon cancer a population-based study. Ann. Surg. 2006, 244, p. 602-610.

20. Schwartz, G., Giuliano, A., Veronesi, U. et al. Proceedings of the Consensus Conference on the Role of Sentinel Lymph Node Biopsy in Carcinoma of the Breast April 19-22, 2001 Philadelphia Pennsylvania. Cancer 2002, 94, p. 2542 -2551.

21. Kitagawa, Y., Fujii, H., Mukai, M. et al. Radio-guided sentinel node detection for gastric cancer. Br. J. Surg. 2002, 89, p. 604-608.

22. Miwa, K., Kinami, S., Taniguchi, K. et al. Mapping sentinel nodes in patients with early-stage gastric carcinoma. Br. J. Surg. 2003, 90, p. 178-182.

23. Gretschel, S., Bembenek, A., Ulmer, Ch. et al. Lymphatic mapping und Sentinel-Lympknotendiagnostik beim Magenkarcinom. Chirurg 2003, 74, s. 132-138.

24. Kim, M., Kim, H., Jung, G. et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy using 99mTC colloid in gastric cancer. Ann Surg 2004; 239: p. 383-387.

25. Hiratsuka, M., Miyashiro, I., Ishikawa, H. et al. Application of sentinel node biopsy to gastric cancer surgery. Surgery 2001, 71, p. 335-340.

26. Šimša, J., Leffler, J., Schwarz, J. a kol. Karcinom žaludku – koncept sentinelové uzliny: první zkušenosti. Rozhl. Chir. 2002, 81, p. 312-315.

27. Gatěk, J., Duben, J., Bakala, J. a kol. Lymfadenektomie u časného karcinomu žaludku. Rozhl. Chir. 2004, 83, p. 428-435.

28. Fukagawa, T., Sasaco, M., Mann, G. Immunohistochemically detected micrometastasis of the lymph nodes in patients with gastric carcinoma. Cancer 2001, 92, p. 753-760.

29. Macdonald, J.S., Smalley, S.R., Benedetti, J. et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N. Engl. J. Med. 2001, 345, p. 725-730.

30. Hermans, J., Bonenkamp, J.J., Boon, M.C. et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J. Clin. Oncol. 1993, 11, p. 1441-1447.

31 Earle, C.C., Maroun, J.A. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-Asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials. Eur. J. Cancer 1999, 35, p. 1059-1064.

32. Mari, E., Floriani, I., Tinazzi, A. et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente). Ann. Oncol. 2000, 1, p. 837-843.

33. Panzini, I., Gianni, L., Fattori, P.P. et al. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer: a meta-analysis of randomized trials and a comparison with previous meta-analyses. Tumori 2002, 88, p. 21-27.

34. Pyrhönen, S., Kuitunen, T., Nyandoto, P. et al. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. Br. J. Cancer 1995, 71, p. 587-591.

35. Murad, A.M., Santiago, F.F., Petroianu, A. et al. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer 1993, 72, p. 37-41.

36. Gimelius, B., Hoffman, K., Haglund, U. et al. Initial or delayed chemotherapy with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann. Oncol. 1994, 5, p. 189-190.

37. MacDonald, J.S., Schein, P.S., Woolley, P.V. et al. Fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann. In.t Med. 1980, 93, p. 533-536.

38. Al-Batran, S.E., Atmaca, A., Hegewisch-Becker, S. et al. Phase II trial of biweekly infusional fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer. J. Clin. Oncol. 2004, 22, p. 658-663.

39. Tsuji, S., Tsujii, M. COX-2 and advanced digestive cancer phenotypes. J. Gastr. 2004, 39, p. 1224-1225.

40. Louvet, L., Tigaud, J.M., Gamelin, E. et al. Phase II study of oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients. J. Clin. Oncol. 2002, 20, p. 4543-4548.

41. Sumpter, K., Harper-Wynne, C., Cunningham, D. et al. Oxaliplatin and capecitabine chemotherapy for advanced colorectal cancer: a single institution’s experience. Clin. Oncol. 2003, 15, p. 221-226.

42. Moehler, M., Haas, U., Siebler, J. et al. Weekly treatment with irinotecan, folinic acid and infusional 5-fluorouracil (ILF) in patients with advanced gastric cancer. Anticancer Drugs 2003, 14, p. 645-650.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 4

2009 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se