Etiopatogeneze autismu z pohledu buněčné a molekulární biologie


Insights into the pathogenesis of autism spectrum disorders from the molecular and cellular level

Despite the great array of observations, the etiopathogenesis of the autism spectrum disorders (ASD) is poorly defined. Our review offers evidence that most heterogeneous symptoms of ASD might have a common set of pathophysiological events at cellular level closely connected with dysregulation of glutamatergic neurotransmission in the brain with excitotoxicity as a common underlying mechanism. The suggested unifying hypothesis offers the means for efficient prevention and amelioration of ASD.

Key words:
autism, excitotoxicity, glutamatergic neurotransmission, excitatory amino acids.


Autoři: A. Strunecká 1;  R. L. Blaylock 2
Působiště autorů: Laboratoř biochemické neurofarmakologie Ústavu lékařské biochemie 1. LF UK Univerzita Karlova, Praha Přednosta: prof. MUDr. Stanislav Štípek, DrSc. ;  Belhaven College, Jackson, Mississippi, USA 2
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2008; 88(2): 78-81
Kategorie: Postgraduální vzdělávání

Souhrn

Přes rozsáhlý výzkum zůstává etiopatogeneze poruch autistického spektra (PAS) nevysvětlená. Náš přehled přináší doklady o tom, že většina heterogenních symptomů PAS by mohla mít společné patofyziologické poruchy na buněčné úrovni spojené s dysregulací glutamátergní neurotransmise v mozku a excitotoxicitou. Autoři se zamýšlejí nad možnostmi prevence a léčení PAS.

Klíčová slova:
autismus, excitotoxicita, glutamátergní neurotransmise, excitační aminokyseliny.

Úvod

Zvyšující se počet dětí s diagnózou autistického spektra poruch (PAS) v posledních dvou dekádách zneklidňuje lékaře i rodiče v mnoha zemích. Zatímco u nás popisuje projekt MZ ČR výskyt dětského autismu frekvencí 5–10/10 000 dětí (9), epidemiologické průzkumy v USA dokumentují, že PAS postihuje 4,5–9,9/1 000 dětí (18). Je zřejmé, že dramatický nárůst prevalence PAS nelze vysvětlovat pouze zdokonalováním diagnostických postupů, ale že patrně obráží dosud neidentifikované změny, které ovlivňují širokou populaci.

V USA byla před rokem 1980 udávána prevalence jednoho případu na 2 325 narozených dětí, poslední rozsáhlý průzkum v šesti oblastech USA udává postižení jednoho ze 101 novorozenců. Jestliže byl výskyt PAS spočítán pouze na chlapce, kteří jsou postiženi častěji než dívky (až 4:1), byla v oblasti New Jersey zjištěna alarmující incidence PAS u jednoho z 67 chlapců (18). Je však třeba vzít v úvahu, že rozdíly v epidemiologických datech mohou být zčásti ovlivněna nestejnými diagnostickými kritérii.

Pokusili jsme se proto společně s profesorem neurochirurgie a odborníkem v nutriční medicíně R. L. Blaylockem zamyslet nad tím, jaké příčiny a především změny v životním stylu mohou tento dramatický nárůst postižených dětí vyvolávat. Přestože se hromadí velké množství informací o poruchách na různých úrovních, nebyla dosud navržena žádná sjednocující teorie o mechanismu etiopatogeneze PAS, která by umožnila nalézt účinný způsob prevence a terapie. Jsou studovány a zvažovány poruchy v různých signálních systémech, avšak tento přístup je komplikován nesmírnou heterogenitou příznaků. Zatímco pozornost kliniků je obrácena především na vyhodnocování psychopatologických rysů PAS a na diferenciálně diagnostická kritéria, náš článek nabízí pohled z molekulární a buněčné perspektivy. Domníváme se, že zvyšující se výskyt PAS během poslední dekády by mohl být důsledkem synergistického působení nových ekotoxikologických faktorů, kterými jsou excitotoxické aminokyseliny glutamát a aspartát, fluorid v kombinaci s hliníkem a nadměrná imunologická aktivace v období raného postnatálního vývoje.

Excitotoxicita jako hlavní mechanismus jejich působení je těsně spojena s dysregulací glutamátové neurotransmise v mozku. Všeobecně se předpokládá, že PAS patrně není pouze důsledkem poruch v genomu, avšak výsledky genomového projektu autismus, na kterém se podílelo 120 vědců z 19 zemí a 50 institucí (2) identifikovaly dvě oblasti v genomu, které by mohly mít roli v etiopatogenezi této poruchy. Obě podezřelé oblasti souvisejí s glutamátovou neurotransmisí.

Abnormality v genomu u pacientů s PAS

Za použití genového čipu byla provedena analýza genomů 1 168 rodin, které měly alespoň dvě autistické děti (2). Genetici předpokládají, že v PAS by mohlo být zahrnuto asi 6 hlavních genů a 30 dalších by mohlo znamenat určité riziko. V první fázi genomového projektu byly nalezeny delece v genu neurexinu 1 na chromozómu 2. Neurexin 1 je protein, který má funkci při vytváření synapsí a ovlivňuje uvolňování glutamátu do synaptické štěrbiny. Další podezřelý gen byl nalezen na chromozómu 11 v oblasti p12–13 a je rovněž spojený s glutamátovou neurotransmisí, protože kóduje glutamátový transportér. Byly rovněž nalezeny abnormality v genu pro glutamátový receptor GluR6, který je nadměrně exprimován v hipokampu, bazálních gangliích a mozečku, což jsou oblasti postižené u PAS. Tento gen může mít vztah k narušení komunikace a učení (11).

Mechanismy působení glutamátu v mozku

Glutamát funguje jako hlavní excitační neurotransmiter na více než polovině všech synapsí v mozku. Jeho zpráva je v nervových i gliových buňkách překládána různými způsoby podle toho, kterým z mnoha typů glutamátových receptorů (GluR) v plazmatické membráně je přijata. Aktivace ionotropních GluR vede k otevírání iontových kanálů a průniku sodíku nebo vápníku do buněk. Metabotropní GluR jsou spřažené s heterotrimerními G proteiny a jako všechny receptory tohoto typu mají 7 transmembránových domén (13). Liší se svojí lokalizací v různých částech CNS i svými účinky. Pokud jsou lokalizované presynapticky, pak inhibují uvolňování glutamátu ze synaptických váčků. Pokud se nacházejí v postsynaptické membráně, působí excitačně. Neurony zpravidla obsahují na synaptických membránách více typů GluR, které se liší uspořádáním různých subjednotek. Lze si proto snadno představit, že glutamát vyvolává a ovlivňuje mnoho fyziologických procesů v CNS. Vedle zprostředkování rychlého synaptického přenosu je to synaptická plasticita, procesy učení a paměti, přenos bolestivých podnětů, motorická koordinace, aj. (12). V současné době je proto věnována veliká pozornost biomedicínského výzkumu hledání farmakologicky aktivních agonistů i antagonistů GluR s nadějí, že bude odhalen jejich terapeutický potenciál pro velmi rozsáhlou skupinu onemocnění CNS i metabolických a endokrinních poruch.

Vysoký gradient glutamátu (1 000:1) je v mozku udržován vysokoafinitním transportním systémem tvořeným pěti transportními proteiny. Transportéry v neuronech váží glutamát a přenášejí ho do presynaptických zakončení. Významné jsou transportní proteiny pro glutamát a aspartát v gliových buňkách (GLAST a GLT-1), které přenášejí glutamát a aspartát ze synaptické štěrbiny do astrocytů. Glutamát jako neurotransmiter zůstává v extracelulárním prostoru ve velmi nízké koncentraci – 8–12 μM.

Procesy vyvolané aktivací GluR tak vytvářejí velmi složitou síť, jejíž regulační principy jsou odhalovány postupně, avšak množství různých vazebných míst na GluR, jejich heterogenita, vzájemné ovlivňování, interakce iontů i druhých poslů činí studium těchto dějů velmi komplikovaným.

Excitotoxicita

Pokud trvá zvýšení koncentrace glutamátu na synapsích po delší dobu, je jeho působení neurotoxické. V současné době se pro tento proces používá název excitotoxicita. Olney na začátku 70. let minulého století pozoroval, že glutamát sodný podávaný v potravě mladým myším a opicím vyvolává destrukci neuronů v sítnici, v některých jádrech hypotalamu i v jiných strukturách mozku (3, 16). Názvem excitotoxicita chtěl vyjádřit důsledky patologické excitace, která vede ke smrti neuronů.

Vysoký neurotoxický potenciál glutamátu je spojován s nadměrnou a nekontrolovanou stimulací ionotropních NMDA receptorů. Zvýšení vstupu vápníku do buněk je považováno za jednu ze základních příčin smrti neuronů. Významnou roli v regulaci aktivace NMDA receptorů má hořčík, jehož vazebná místa se nacházejí uvnitř iontového kanálu a ionty hořčíku účinně blokují tok iontů prostřednictvím NMDA otevíraného kanálu i v přítomnosti glutamátu. V nepřítomnosti Mg2+se zvyšuje excitoxicita glutamátu 2–5krát. To znamená, že při nedostatku Mg2+ působí již 10 μM glutamát neurotoxicky. Také při narušení buněčného metabolismu a snížení produkce energie za patologických stavů, jako jsou např. hypoglykémie, hypoxie a ischémie, dochází k inaktivaci fyziologické blokády NMDA kanálů a nastává potenciace působení glutamátu. Zvýšení vtoku Ca2+ do neuronů a zvýšení jeho intracelulární hladiny aktivuje mnoho intracelulárních enzymů, jako jsou proteázy, fosfolipázy a nukleázy. Intracelulární Ca2+ rovněž stimuluje NO syntázu. Při metabolismu glutamátu vznikají reaktivní kyslíkové radikály a peroxynitrity, které působí poškození a smrt buněk. Volné kyslíkové radikály a produkty peroxidace lipidů poškozují dendrity a synaptická spojení. Neurony odumírají jak na základě apoptózy, tak nekrózy (4, 16). Produkt peroxidace lipidů – 4-hydroxynonenal narušuje činnost transportních proteinů.

Neurotoxické působení fluoridu a hliníku

Vznik a akumulaci velkého množství volných kyslíkových radikálů způsobuje v mozku i fluorid zejména inhibicí aktivity superoxiddismutázy a glutathion-peroxidázy (5). Fluorid rovněž inhibuje mnohé enzymy glykolýzy a energetického metabolismu a omezuje významně produkci energie. Snížený metabolismus potom činí neurony citlivější k normální hladině glutamátu. Neurotoxické působení hliníku je rovněž diskutováno mnoha autory a řada experimentálních nálezů prokazuje, že ionty hliníku mohou způsobovat změny v neurotransmisi v různých signálních systémech v mozku (19).

V našich předchozích pracích jsme poukázali na nebezpečí synergistického působení iontů hliníku v přítomnosti fluoridu, kdy vznikají fluorohlinitanové komplexy (AlFx). AlFx působí jako aktivátory G proteinů. Z hlediska pochopení jejich účinků je důležité si uvědomit, že při aktivaci G proteinů dochází k výrazné amplifikaci signálu. Aktivace jediné molekuly G proteinu jedním aktivovaným receptorem nebo jedním komplexem fluoridu a hliníku vyvolá kaskádu biochemických reakcí, v jejichž průběhu se zvyšuje koncentrace produktů o mnoho řádů. Dlouhodobé synergistické působení i velmi nízkých koncentrací fluoridu a iontů hliníku tak může vyvolat v mozku nesmírné množství reakcí s multifaktoriálními účinky a s výraznými patofyziologickými důsledky, jako je apoptóza, histochemické změny, neurodegenerace a narušení kognitivních procesů (19).

Poruchy glutamátergní neurotransmise v průběhu embryonálního a fetálního vývoje

Animální modely ukazují na význam glutamátergní transmise pro vyvíjející se mozek a současně na zvýšenou vulnerabilitu mladého mozku vůči excitoxickému působení glutamátu, aspartátu a fluoridu. Experimentálně bylo zjištěno, že nezralý mozek myší, krys a opic je asi 4x citlivější vůči excitotoxickému působení glutamátu v porovnání s mozkem dospělých zvířat (16).

Období intenzivního růstu mozku u lidí začíná od 3. trimestru těhotenství a trvá několik roků po narození. Jakékoliv abnormální zvýšení aktivity NMDA receptorů v období intenzivní synaptogeneze, trvající třeba pouhých několik hodin, spouští procesy excitotoxicity. Působení antagonistů NMDA (mezi které patří i etanol), spouští procesy apoptotické neurodegenerace (15). V tomto období je tedy i nezralý lidský mozek mimořádně citlivý na různé vlivy přicházející z vnějšího prostředí. Ze strany těhotné matky to může být užívání alkoholu a drog, jako např. fencyklidinu, ketaminu, barbiturátů, benzodiazepinů, některých léků jako sedativ, antikonvulzantů nebo anestetik. V současné době představuje dosud nedostatečně zvažované riziko pro vyvíjející se mozek právě glutamát nebo aspartát z potravy těhotných žen. Bylo prokázáno, že z plazmy mohou excitotoxiny prostupovat placentou a hromadit se ve fetálním mozku.

Aktivace NMDA receptorů glutamátem a následná tvorba volných radikálů vede k narušení hematoencefalické bariéry. V průběhu vývoje mozku jsou NMDA receptory citlivější ke glutamátu a méně odpovídají na protektivní účinky Mg2+ (4). Příjem endogenních excitotoxicky působících faktorů může vést k vývoji chybných neuronálních spojů, k destrukci synaptických spojení a destrukci dendritů. I přechodná interference v období rychlého růstu mozku může způsobit apoptotickou smrt milionů neuronů (15). Mnohé studie zjistily, že hladina glutamátu v mozku plodu je dvojnásobná v porovnání s hladinou glutamátu matky.

Také zvýšený příjem fluoridu v období nitroděložního vývoje ovlivňuje vývoj mozku u mnoha živočišných druhů i člověka. Fetální hematoencefalická bariéra je snadno propustná pro fluorid, který se akumuluje v různých částech mozku, zejména však v hipokampu. U laboratorních potkanů bylo pozorováno narušení vývoje mozku projevující se špatnou motorickou koordinací u novorozených zvířat, změnami v chování a poklesem schopnosti učení (14). Studie mozků lidských plodů ve stáří 5–8 měsíců získaných v oblastech Číny s vysokým obsahem fluoridu v pitné vodě ukázaly na významné poruchy ve vývoji neuronů, zpoždění diferenciace, redukci jejich objemu a poruchy ve vývoji synapsí a dendritů (19).

Poruchy glutamátergní neurotransmise v průběhu časného postnatálního vývoje

Některé indikátory svědčí pro to, že mozek novorozenců a malých dětí je citlivější v porovnání s animálními modely. Kromě toho bylo zjištěno, že lidé dosahují vyšší hladiny glutamátu v mozku po jeho příjmu v potravě (3).Velmi početné studie ukazují na vliv vystavení glutamátu v časném postnatálním vývoji a vznik změn, které přetrvávají do dospělosti, jako je zvýšení exprese některých subjednotek NMDA receptorů v kůře a hipo-kampu, poškození struktury neuronů v hipokampu, ovlivnění schopnosti učení, zvýšení oxidativního stresu a peroxidace lipidů. Vargas et al. (20) pozorovali degeneraci v kůře, podkorových oblastech i v mozečku u autistických pacientů ve věku 3–45 let. Byla rovněž zjištěná zvýšená glióza s rozsáhlým poškozením až ztrátou Purkyňových buněk a snížení hladiny enzymu glutamát dekarboxylázy.

U autistických dětí i dospělých byla zjištěna vyšší hladina glutamátu a aspartátu v séru současně s nižší hladinou glutaminu (1). Vyšší poměr glutamátu ku glutaminu byl rovněž nalezen pomocí MRS v šedé hmotě a mozečku (6), v oblasti amygdaly a hipokampu (17). Poslední výzkumy spojují strukturální a funkční změny v amygdale s poruchami sociálního chování u PAS.

Některé symptomy PAS, jako jsou poruchy spánku a časný nástup puberty, mohou být rovněž spojeny s narušením funkce šišinky. Luke zjistila, že v šišince se výrazně akumuluje fluorid, a tato akumulace snižuje produkci melatoninu. Je rovněž známo, že produkce melatoninu je kontrolována mGluR receptory a že nadbytek glutamátu či aspartátu inhibuje uvolňování melatoninu (19). Melatonin má významný účinek při odstraňování volných kyslíkových radikálů a produktů peroxidace lipidů. Ve vyvíjejícím mozku je právě oxidativní stres, podporovaný excitotoxickým působením glutamátu, mimořádně nebezpečný. Současné studie ukazují, že děti s nízkou produkcí melatoninu mají značné neurobehaviorální problémy (4).

Epileptické záchvaty

Přibližně jedna třetina autistických dětí trpí epileptickými záchvaty. Ohniska epileptogenní aktivity jsou nacházena v mozku pacientů i za nepřítomnosti klinických projevů. Výskyt epileptiformní aktivity v mozku autistických pacientů není zpravidla diagnosticky dostatečně podchycován. Při vyšetření pomocí MEG ve II. stadiu spánku mělo ve skupině 50 autistických dětí epileptiformní aktivitu 82 %. Stejně tak ukazuje vyšetření PET, že 75 % autistických dětí má výrazné perfuzní defekty v auditorní asociační oblasti a ve spánkové kůře (4). Je dobře prokázáno, že základním patologickým mecha-nismem, který se podílí na vzniku téměř všech typů epileptických záchvatů, je zvýšená glutamátergní neurotransmise (13). Prodlouženou aktivaci zejména mGluR mohou vyvolávat i AlFx stimulací G proteinů.

Jako příklad spojení epileptických záchvatů s akumulací glutamátu a kognitivním poškozením mohou být pyridoxin-senzitivní záchvaty u novorozenců. Hladiny glutamátu v jejich mozkomíšním moku jsou 200x vyšší a záchvaty jsou nekontrolovatelné. Podávání pyridoxinu v dávkách 5 mg/kg hmotnosti denně zastaví výskyt křečí, avšak mentální poškození pokračuje. Za této situace je hladina glutamátu stále desetinásobná. Podávání 10 mg pyridoxinu/kg hmotnosti denně vede k normalizaci hladiny glutamátu, zástavě křečí i k odstranění kognitivního poškození.

Není v možnostech rozsahu tohoto článku zabývat se podrobným přehledem vztahu epileptických záchvatů a glutamátergní neurotransmise, avšak je zřejmé, že injekce glutamátu a aspartátu do mozku vyvolávají křeče, avšak i křečové záchvaty vedou k uvolnění glutamátu (4). Ve spontánně aktivovaných neuronech nastávají metabolické změny, ischémie a hypoxie, které činí neurony ke glutamátu citlivější. Děti s historií křečí v prvním roce života mají větší prevalenci PAS (8). I tyto symptomy ukazují na to, že pro vyvíjející se mozek je důležitá regulace hladiny glutamátu.

Vliv nadměrné imunologické aktivace

Někteří američtí autoři spojují nárůst incidence PAS se zvýšením počtu vakcín, které dostávají děti v časném postnatálním vývoji, kdy nastává nejrychlejší růst mozku. Nebezpečná je především nadměrná imunologická aktivace mikroglií, které produkují velké množství cytokinů a dalších imunologicky aktivních molekul. Za patologických podmínek mohou být mikroglie a astrocyty glutamátem aktivovány a jejich setrvalá aktivace pak vyvolává procesy excitotoxicity. Aktivace mikroglií může vyvolat jak uvolňování glutamátu, tak kyseliny quinolinové. Tato excitotoxická kyselina je produktem štěpení serotoninu, aktivuje NMDA receptory a může vyvolávat křeče.

Zdá se, že náchylnost různých oblastí mozku k excitotoxickému poškození závisí na hustotě mikroglií. Vargas a spolupracovníci (20) zjistili, že u autis-tických pacientů ve věku 3–45 let vykazují rozsáhlou aktivaci mikroglií zejména mozeček, gyrus anterior cyngulate a střední frontální gyrus. Tato imunologická aktivace má chronický charakter a setrvává i v době dospělosti. Nebezpečná je tedy nadměrná stimulace nezralého imunitního systému, která může být vyvolána rychle za sebou jdoucími vakcinacemi nebo očkováním v době infekčního onemocnění.

Z rozvoje excitotoxicity bývá rovněž obviňována rtuť, a to jak z vakcín v podobě thimerosalu, tak z jiných zdrojů. Rtuť je v nízkých koncentracích účinným aktivátorem mikroglií, stimuluje vznik volných radikálů a peroxidaci lipidů. Je rovněž inhibitorem glutamátového transportního proteinu GLT-1 (4).

Možnosti léčby a prevence PAS

Možnost toho, že dysregulace glutamátové neurotransmise se může uplatňovat jako patofyziologická změna při vzniku PAS potvrzují i studie, které očekávají, že farmakologické ovlivnění glutamátergní neurotransmise by mohlo přinést naději pro terapii. Výsledky klinické studie s podáváním lamotriginu, který moduluje uvolňování glutamátu z neuronů, však nenalezly prokazatelné zlepšení symptomů PAS (4), což by mohlo ukazovat, že zdrojem zvýšené hladiny glutamátu v plazmě a CSF u pacientů s PAS není endogenní glutamát z neuronů. Podle našeho názoru může hrát roli jak ovlivnění transportních proteinů a vychytávání glutamátu do astrocytů, tak zvýšený přísun glutamátu z potravy.

Určité naděje přinášejí poslední studie s dlouhodobým podáváním memantinu (21 měsíců), jako selektivního blokátoru NMDA receptorů (10). Autoři uvádějí zlepšení sociálního chování a řeči. Vedlejší účinky byly pozorovány u 39 % pacientů s PAS.

Při hledání příčin nárůstu prevalence PAS v posledních dekádách lze předpokládat, že významné rizikové faktory pro narušení homeostázy glutamátu v mozku představují excitotoxiny z prostředí a potravinových řetězců. V dětské výživě jsou zpravidla hlavním zdrojem volného glutamátu hydrolyzované proteinové, sojové a kvasničné extrakty a kaseinát, zdrojem aspartátu je zejména aspartam jako umělé sladidlo z nápojů, cukrovinek a „nízkokalorických“ potravin.

Je prokázáno, že různé suplementy ve výživě mohou zlepšit antioxidační ochranu mozku a zlepšit produkci energie. Je to například kombinace koenzymu Q a niacinamidu, vitaminu B12 a acetyl-L-karnitinu, které chrání před excitotoxicitou. Je známo, že glutamátovou toxicitu výrazně redukují mnohé vitamíny, jako je vitamín E, kyselina askorbová, thiamin, pyridoxin a nikotinamid (3, 4). Vitamín B6 snižuje hladinu glutamátu v plazmě a omezuje vznik křečí. V kombinaci s folátem a vitamínem B12 (blokátorem GluR) redukuje hladinu homocysteinu. Významnou roli v terapii a amelioraci PAS má hořčík. Rovněž některé flavonoidy působí jako účinné antioxidanty a blokátory GluR (4). Mnohé flavonoidy, jako např, quercetin, silymarin, baikalein, brání nadměrné aktivaci mikroglií.

Zkušenosti z mnoha zemí, kde dochází k prokazatelně zvýšenému dlouhodobému příjmu fluoridu z nápojů a potravin ukazují, že projevy intoxikace fluoridem a AlFx připomínají symptomy PAS, jako jsou hypokalcémie, snížení hladiny hořčíku, hypotyreóza, poruchy spánkového rytmu a deficit IQ (19). Nezanedbatelný je i vliv fluoridu a AlFx na snížení hladiny melatoninu. Předběžná studie s podáváním melatoninu dětem s PAS ukázala na účinnost této terapie (7). Autoři tohoto článku se však domnívají, že jak omezení příjmu fluoridu, tak dodržování rytmů světla a tmy představuje přirozený a účinný způsob prevence. Novorozenci a malé děti by měly v noci spát v zatemněných místnostech, aby byl indukován přirozený rytmus produkce melatoninu.

Ve světle nahromaděných nálezů můžeme předpokládat, že omezení příjmu glutamátu a aspartátu z výživy těhotných a kojících žen i z výživy kojenců a dětí, stejně jako snížení příjmu iontů hliníku a fluoridů by mohlo vést ke snížení rizika poškození vývoje dětského mozku. Zvýšený příjem fluoridů jako důsledek stále trvající fluoridace pitné vody v USA a dramatický nárůst fluoridů v potra-vinových řetězcích tak může v USA představovat nezanedbatelný rizikový faktor pro vznik PAS. Měl by být eliminován příjem rtuti ze všech zdrojů. Pod vlivem zkušeností v USA by bylo vhodné rovněž dále studovat hypotetický vliv očkování a infekčních onemocnění v době vývoje mozku na výskyt PAS.

Závěry

Glutamátergní neurotransmise má mimořádný význam při vývoji mozku. Mnohé podněty, jako je hypoxie, hypoglykémie, snížená hladina hořčíku, rtuť, oxidační stres, virová nebo bakteriální infekce či rychle za sebou následující očkování mohou způsobit poruchu v regulaci glutamátergní signalizace a vyvolat situaci, kdy je i fyziologická hladina glutamátu neurotoxická. Autoři nabízejí sjednocující teorii, podle které může dysfunkce tohoto systému ovlivnit většinu symptomů PAS, projevujících se jak na neurologické, behaviorální a intelektuální, tak na funkční, histochemické a biochemické úrovni. Obtížnost v hledání farmakologicky účinných ligandů GluR ukazuje, že farmakologická intervence je spojena s mnohými riziky a nežádoucími účinky. V současné době existuje dostatečné množství odborné a lékařské literatury, která podporuje naši hypotézu, že v etiopatogenezi PAS mají významnou roli nové excitotoxické látky z prostředí.

Na základě znalosti mechanismů jejich působení je třeba si uvědomit, že působení těchto faktorů je synergistické. Jejich kombinace v podprahových koncentracích potencuje i subklinické změny a genetickou náklonnost, které by se u zdravého organismu nemusely projevit. Poruchy v glutamátergní neurotransmisi mohou vyvolat širokou škálu poruch na mnoha úrovních.

Přestože materiál MZ ČR (9) označuje „různé dietní režimy a elektrolyty (magnézium) jako „neúčinné nebo obsolentní intervence“, autoři tohoto článku se na základě rozsáhlé analýzy stovek studií klinického i laboratorního výzkumu domnívají, že osvěta o výživě zdůrazňující ochranu před působením excitotoxických faktorů, stejně jako dodávání speciálních suplementů k redukci excitotoxicity, oxidačního stresu a nadměrné stimulace mikroglií, by mohly přispět jak k prevenci PAS, tak k mnohostrannému léčebnému postupu. Účinnost těchto postupů je třeba potvrdit v dalších studiích.

Práce byla podpořena grantem MSM 0021620806.

Prof. RNDr. Anna Strunecká, DrSc.

Laboratoř biochemické

neurofarmakologie,

ÚLB 1. LF UK

Albertov 4

128 00 Praha 2

E-mail: strun@natur.cuni.cz


Zdroje

1. Aldred, S., Moore, K.M, Fitzgerald, M., Waring, R.H. Plasma amino acid levels in children with autism and their families. J. Autism. Dev. Disorder 2003, 33, 1, p. 93-97.

2. Autism Genome Project Consortium. Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangements. Nat. Genet. 2007, 3, p. 319-328.

3. Blaylock, R.L. Excitotoxins, the taste that kills. USA: Health Press NA Inc, 1997.

4. Blaylock, R.L. The central role of excitotoxicity in autism spectrum disorder. JANA 2003, 6, p.10-21.

5. Blaylock, R.L. Excitotoxicity, A possible central mechanism in fluoride neurotoxicity. Fluoride 2004, 37, p. 264-277.

6. DeVito, T.J., Drost, D.J., Neufeld, R.W. et al. Evidence for cortical dysfunction in autism, a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Biol. Psychiatry 2007, 61, p. 465-473.

7. Garstang, J., Wallis, M. Randomized controlled trial of melatonin for children with autistic spectrum disorders and sleep problems. Child Care Health Dev. 2006, 32, p. 585-589.

8. Hara, H. Autism and epilepsy: a retrospective follow-up study. Brain Dev. 2007, 29, 8, p. 486-490.

9. Hrdlička, M., Hort, V. Pervazivní poruchy v dětství. Doporučené postupy. Projekt MZ ČR 2001.(www.cls.cz).

10. Chez, M.G., Burton, Q., Dowling, T. et al. Memantine as adjunctive therapy in children diagnosed with autistic spectrum disorders, an observation of initial clinical response and maintenance tolerability. J. Child. Neurol. 2007, 22, p. 574-579.

11. Jamian, S., Betancur, C., Quach, H. et al. Linkage and association of glutamate receptor 6 gene with autism. Mol. Psychiatry 2002, 7, p. 302-310.

12. Klenerová, V., Hynie, S. Existuje vztah mezi stresem, pamětí a silnými emocemi, jako jsou obavy a strach? Čs. fyziologie 2007, 56, 3, s. 97-103.

13. Lojková, D., Mareš, P. Metabotropní glutamátové receptory jako možný cíl antiepileptické terapie. Čs. fyziologie 2007, 56, 2, s. 60-68.

14. Mullenix, P.J., Denbesten, P.K., Schunior, A., Kernan, W.J. Neurotoxicity of sodium fluoride in rats. Neurotoxicol. Teratol. 1995, 17, p. 169-177.

15. Olney, J.W., Farber, N.B., Wozniak, D.F. et al. Environmental agents that have the potential to trigger massive apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Environ. Health Perspect 2000, 108, p. 383-388.

16. . Excitotoxicity, apoptosis and neuropsychiatric disorders. Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3, p. 101-109.

17. Page, L.A., Daly, E., Schmitz, N. et al. In vivo 1H-magnetic resonance spectroscopy study of amygdala-hippocampal and parietal regions in autism. Am. J. Psychiatry 2006, 163, p. 2189-2192.

18. Rice, C. Prevalence of autism spectrum disorders--autism and developmental disabilities monitoring network. Six sites, United States, 2000. MMWR Surveill. Summ. 2007, 56, 1, p. 1-11.

19. Strunecka, A., Patocka, J., Blaylock, R.L., Chinoy, N.J. Fluoride interactions: from molecules to disease. Current Signal Transduction Therapy 2007, 2, 3, p. 190-213.

20. Vargas, D.L., Nascimbene, C., Krisgnan, C. et al. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann. Neurol. 2005, 1, p. 67-81.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 2

2008 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se