Léčba unicentrické Castlemanovy choroby rituximabem, bendamustinem a dexametazonem zmenšila objem neoperabilního expanzivního ložiska v horním mediastinu a umožnila jeho radikální odstranění

Souhrn

Východiska: Castlemanova choroba (Castleman disease – CD) nese název po autorovi prvního popisu. Používá se pro ložisko či ložiska charakteru nemaligní lymfoproliferace. Dle rozsahu postižení organizmu se dělí na dvě základní formy, unicentrickou formu (unicentric Castleman disease – UCD) a multicentrickou formu, přičemž UCD je tvořena hyalinně vaskulárním typem CD. Pozorování: Prvním symptomem v popsaném případě UCD byly bolesti vyzařující do levé horní končetiny, obzvláště při pohybu. Vyšetření krční páteře pomocí MR odhalilo jako příčinu patologickou expanzi na pomezí krku a horního mediastina, více vlevo. Cílená biopsie prokázala CD, hyalinně vaskulární typ. Dle PET/CT zobrazení s využitím fluorodeoxyglukózy (FDG-PET/CT) se jednalo o jediné patologické ložisko v těle. Velikost tumorózní rezistence neumožnovala bezpečnou resekci, a tak jediným řešením bylo podávání adjuvantní léčby. Pacientka zahájila léčbu ve složení rituximab 850 mg v den 1 28denního cyklu, cyklofosfamid 600 mg v dny 1 a 15 a dexametazon 20 mg také v dny 1 a 15 28denního cyklu. Pro individuální intoleranci cyklofosfamidu v prvním cyklu bylo podávání tohoto léku přerušeno a od třetího cyklu dostávala místo cyklofosfamidu bendamustin v celkové dávce 100 mg v dny 1 a 15. Výsledky: Zobrazení pomocí FDG-PET/CT po devíti cyklech léčby prokázalo výrazné zmenšení velikosti infiltrátu a zmenšení míry akumulace FDG. To umožnilo týmu hrudního chirurga a kardiochirurga kompletní odstranění až do zdravé tkáně. Závěr: Léčbou volby pro UCD je operační odstranění. V případě, že uložení či velikost ložiska neumožnuje radikální operaci, je možné dosáhnout zmenšení uvedenou medikamentózní léčbou. V popsaném případě kombinace rituximabu, bendamustinu a dexametazonu zmenšila velikost ložiska, což umožnilo jeho kompletní resekci.

Klíčová slova:

rituximab – dexametazón – bendamustin – unicentrická Castlemanova choroba

Úvod

Castlemanova choroba (Castleman disease – CD) je souhrnné označení heterogenní skupiny velmi vzácných nemocí. Společným projevem této skupiny je vznik tumorózního ložiska (obvykle formy lymfadenopatie), které neobsahuje klonální maligní proliferaci. Dalšími projevy a morfologickými obrazy se od sebe jednotlivé formy liší. Úvodem zrekapitulujeme historii poznání této nemoci. V popisu případu a diskuzi se budeme věnovat výhradně unicentrické formě CD (UCD).

• 1954 – Benjamin Castleman popsal poprvé pacienta s velkou, ale nemaligní lymfatickou uzlinou v hrudníku [1]. Brzy nato Castleman se spoluautory popsal soubor 12 pacientů s lokalizovanou formou této nemoci [2];
• 1972 – první histologické rozlišení hyalinně vaskulárního a plazmocelulárního typu [3];
• 1978 – poprvé popsáno mnohočetné postižení lymfatických uzlin angiofolikulární hyperplazií, dle dnešní terminologie multicentrickou formou (multicentric Castleman disease – MCD) [4];
•    1995 – Soulier popsal souvislosti MCD plazmablastického typu s humánním herpetickým virem typu 8 (virus Kaposiho sarkomu – HHV-8). Téměř všichni HIV pozitivní pacienti s Castlemanovou chorobou měli přítomný HHV-8, ale i u části pacientů s Castlemanovou chorobou, kteří nebyli infikováni virem HIV, byl virus HHV-8 přítomný [5,6].
•    2000 – popsána souvislost některých případů CD s POEMS syndromem (kombinace myelomu s nervovými poruchami, organomegalií, endokrinopatií a kožními změnami), etiopatogeneticky související s nadprodukcí cytokinů [7];
•    2013 – první popisy další varianty CD nazvané TAFRO syndrom (trombocytopenie, ascites, fibrotické změny v kostní dřeni s mikrocytární anemií, renální insuficience, organomegalie a histologický nález Castlemanovy choroby) [8–11].

 

UCD postihuje pouze jednu uzlinu či tvoří jedno, obvykle větší, ložisko. MCD postihuje generalizovaně lymfatické uzliny různých lokalizací a je spojena se systémovými zánětlivými příznaky. Je členěna na:

• MCD související s virem Kaposiho sarkomu (HHV-8 pozitivní MCD);
•    MCD související s POEMS syndromem (POEMS-MCD);
•    MCD s příznaky TAFRO syndromu (TAFRO-MCD);
•    idiopatická forma MCD (iMCD), když není odhalena žádná z výše uvedených souvislostí.

 

Typická UCD se vyvíjí indolentně a postižená lymfatická uzlina se zvětšuje zvolna. Diagnostikována bývá tato choroba v jakémkoliv věku (2–84 let) s mediánem věku stanovení diagnózy 34 let a mírnou převahou u žen [12]. Incidence UCD je v USA stanovena na 16–19 případů na 1 milion obyvatel. Pokud by tomu bylo podobně i u nás, tak by v ČR ročně mělo být diagnostikováno 160–190 případů [13]. UCD je v naprosté většině případů HHV-8 negativní, ale vzácně byly popsány i HHV-8 pozitivní případy [14].

Pro UCD stále platí pravidlo: pokud lze, provést totální odstranění ložiska do zdravé tkáně. Pokud pro velikost ložiska či jeho umístnění není ihned operace možná, pak je více alternativ řešení.

V popsaném případě upozorňujme na možnost neoadjuvantní léčby trojkombinací rituximabu, dexametazonu a bendamustinu, jako alternativu pak na trojkombinaci rituximab, dexametazon a cyklofosfamid. Předkládaný případ také poukazuje na význam mezioborové a vnitrooborové intrainstitucionální i interinstitucionální koheze. Zároveň je nevtíravým pozváním k nim. Vede totiž těmi nejsubtilnějšími individuálně-partikulárními stezkami k plné jednotě v její profesní mnohosti.

Pacientka podepsala standardní informovaný souhlas v souladu s poslední Helsinskou deklarací, který byl vytvořen pro registr České myelomové skupiny. Posléze podepsala rovněž standardní chirurgický informovaný souhlas.

Primární a instinktivní odhodlání nemocné k radikální chirurgické intervenci citlivě podporoval její manžel, který ji pravidelně doprovázel u předoperačních konzultací a stejně tak u pooperačních kontrol. Z chirurgické empirie i z literatury plyne, že takové dojemné souznění se nepochybně podílí jak na adekvátním pochopení a střízlivém přijetí rizik výkonu, tak na jeho doléčovacím úspěchu, v němž jsou chirurgická rizika laikem šťastně smazána a zapomenuta. Databáze PubMed obsahuje přes 300 analýz na téma „marital status and cancer survival“ a téměř všechny se shodují v závěru, že osoby s podporou životního partnera mají delší přežití než osoby žijící single. Citujeme jednu metaanalýzu a práci hodnotící vliv partnerského vztahu na přežití po operaci tumoru štítné žlázy [15,16]. Podrobně se vlivu psychiky a stresu na přežití osob s maligními chorobami věnuje kniha Maligní onemocnění, psychika a stres [17].

Popis případu

Žena, narozená 1974, byla do roku 2022 bez závažnějších chorob. V roce 2022 si začala stěžovat na brnění v horních, ale i dolních končetinách. Protože otec nemocné trpěl roztroušenou sklerózou, tak pacientka ihned pojala podezření na stejnou chorobu. První neurolog jí bez podrobnějšího vyšetřování oznámil, že za vše mohou deformace v její páteři. Nevěřila mu, a tak vyhledala dalšího neurologa, který byl ochoten její problémy vyšetřovat a věnovat jim pozornost. Objednal zobrazení mozku a krční páteře pomocí MR a naplánoval vyšetření mozkomíšního moku. Jako první se uskutečnilo MR krční páteře. Toto vyšetření neodhalilo na míše a strukturách páteře nic zásadně patologického, ale odhalilo nádorovou expanzi v dolní části krku přesahující do horního mediastina. MR zobrazení v Kroměřížské nemocnici stanovilo rozměry expanze na 52 × 62 × 77 mm. Následně byla pacientka cestou Hrudní komise MOÚ Brno indikována k biopsii, která proběhla na Oddělení radiologie MOÚ. Po lokální anestezii z hypoechogenního, nepravidelně ovoidního infiltrátu v levém mediálním nadklíčku propagujícího se do horního mediastina byly 16G core-cut jehlou odebrány pod UZ kontrolou dva reprezentativní vzorky tkáně. Výkon byl komplikován pouze menším hematomem periferně kolem ložiska.

Ještě v průběhu vyšetřování na MOÚ bylo provedeno první PET/CT zobrazení s využitím fluorodeoxyglukózy (FDG-PET/CT), které, vyjma popsaného útvaru, neodhalilo další ložiska odpovídající CD.

Pacientka byla s diagnózou UCD hyalinně vaskulárního typu předána k léčbě do FN Brno.

Současně probíhalo neurologické vyšetření parestezií v horních a dolních končetinách. MR mozku zobrazila četná demyelinizační ložiska a diagnózu roztroušené sklerózy potvrdilo vyšetření mozkomíšního moku.

Ve FN Brno byla provedena četná další laboratorní vyšetření. Pacientka měla normální hodnoty krevního obrazu a její koagulační parametry byly taktéž v normě, fibrinogen nebyl zvýšen, jak je obvyklé u maligních chorob. Biochemické vyšetření neprokázalo taktéž žádné odchylky od normy. Všechny ukazatele zánětu byly v normě, stejně jako koncentrace imunoglobulinů. Sérologické vyšetření neprokázalo žádnou infekční nemoc. Takže u pacientky se jednalo o UCD, jejíž symptomy byly způsobeny lokální expanzí a kompresí okolních struktur. Ložisko na rozhraní hlavy a krku, více na levé straně, způsobovalo bolesti při pohybu levou horní končetinou. Žádné další systémové příznaky pacientka neměla.

U lokalizovaných forem, jejichž symptomy jsou způsobeny útlakem okolních tkání, je léčbou volby operativní odstranění. Proto byl konzultován hrudní chirurg. Ložisko bylo v kontaktu s velkými cévami a tracheou, a proto hrudní chirurg navrhl pokusit se zmenšit ložisko medikamentózní léčbu a pak znovu posoudit možnosti radikálního odstranění.

Léčba byla zahájena 21. 12. 2024 kombinací rituximabu, cyklofosfamidu a dexametazonu. Rituximab byl podán v dávce 850 mg v den 1 28denního cyklu, cyklofosfamid v celkové dávce 600 mg v dny 1 a 15 a dexametazon 20 mg také v dny 1 a 15 28denního cyklu. Po aplikaci této nízké dávky cyklofosfamidu pacientka překvapivě měla několik dní trvající nevolnost a zvracení, i když před podáním dostala účinná antiemetika ze skupiny setronů a měla je v perorální formě i s sebou domů. Použitá dávka cyklofosfamidu (600 mg) je u téměř všech pacientů tolerována bez závažnějších nežádoucích účinků.

Situaci jsme zhodnotili jako individuální intoleranci cyklofosfamidu. Druhý cyklus tedy proběhl bez cyklofosfamidu a od třetího cyklu po schválení revizními lékaři jsme cyklofosfamid nahradili bendamustinem, který jsme podávali v dny 1 a 15 v celkové dávce 100 mg. Bendamustin pacientka snášela bez problémů. V průběhu čtvrtého cyklu bylo v březnu 2024 provedeno první kontrolní FDG-PET/CT vyšetření, které popsalo mírné zmenšení ložiska (tab. 1). Proto jsme pokračovali v léčbě. Vzhledem k tomu, že druhý cyklus sestával pouze z rituximabu a dexametazonu, byl bez cytostatika, tak dostala pacientka celkem devět cyklů léčby. Poslední cyklus byl podán na přelomu srpna a září a léčba byla ukončena před třetím FDG-PET/CT zobrazením, které proběhlo v září 2024. Toto FDG-PET/CT bylo také podkladem pro další konzultaci možného operačního odstranění.

Z chirurgicko-technického pohledu připadaly v úvahu jak postupy miniinvazivní i v jejich potenciální kombinaci (videomediastinoskopie s videoasistovanou torakochirurgií), tak otevřená klasická chirurgie v jedné z jejích sofistikovaných recentních modifikací – ministernotomii. Po plamenné diskusi byla zvolena posledně jmenovaná metoda. Vyžadovala 105 minut soustředěného úsilí spojeného týmu kardiochirurga, hrudního onkochirurga a dozrávajícího adepta torakochirurgie v harmonické souhře s neokázale mistrnou anestezií. Byť toto propojení odhodlání a zkušenosti v extrémních terénech má svá nebezpečí, která je nutné v rámci edukační rozpravy s pacientem před společným rozhodnutím k chirurgické intervenci poctivě prodiskutovat, výsledek byl optimální – kurativní operace.

Odstraněné ložisko popsal patolog jako dobře ohraničenou lymfatickou uzlinu s úsekovitě zesíleným pouzdrem a expandovanou interfolikulární smíšenou populací buněk. V odebraném vzorku byly popsány tyto postterapeutické změny: v první řadě celková výrazná atrofie B-buněčné lymfoidní populace. Lymfatické folikuly tedy byly povšechně silně atrofické, s redukcí jejich počtu. Reziduální folikuly vykazovaly kromě snížení průměru také absenci koncentrického vrstvení lymfocytů plášťové zóny (onion skin). Analogicky bylo poměrně obtížné detekovat sklerotizované penetrující kapiláry v silně atretických germinálních centrech (lollipop sign). Takové struktury byly nalezeny pouze zcela ojediněle. Interfolikulární zóna naopak nebyla zasažena terapií nukleotidobými analogy, a výrazně tedy převažovala nad atrofickou B-buněčnou zónou. Další, již spíše druhotné změny se daly pozorovat v periferní oblasti uzliny na úrovni subkapsulárních splavů, které byly na rozdíl od standardního obrazu výrazně ektatické a zastiženy byly také větší krevní cévy v rámci zesíleného pouzdra. Na úrovni imunohistochemické byla potvrzena předpokládaná kompletní absence antigenu CD20, proti kterému byla mj. mířena podaná NA terapie (rituximab). Podstatné je, že okraje vzorku byly tvořené přilehlými měkkými tkáněmi, neboli ložisko bylo odstraněno do zdravé tkáně. Index proliferace dle Ki-67 byl do 10 % (obr. 1–6).

Pacientka je po operaci bez jakékoliv další léčby a v plánu jsou pouze pravidelné kontroly, jak se u pacientů po radikálním odstranění UCD choroby doporučuje.

Popisy velikostí ložiska jsou uvedeny v tab. 1. Totální odstranění ložiska Castlemanovy nemoci ilustruje obr 7.

Diskuze

CD se řadí do skupiny nemaligních lymfoproliferací. Za klíčový etiologický faktor pro rozvoj nemoci se považuje porucha imunity. Tuto hypotézu podporuje skutečnost, že anti-CD20 protilátka destruující B-lymfocyty vede k ústupu UCD, ale i MCD a blokáda interleukinu-6 vede k remisi MCD.

Nicméně u UCD byl alespoň u některých případů prokázán etiopatogenetický vliv klonální proliferace stromálních buněk. První informace o klíčovém významu klonální proliferace stromálních buněk je z roku 2000 [18] a od té doby se v literatuře objevují sporadické zprávy o průkazu klonální proliferace stromálních buněk v ložiscích UCD a v některých případech průkaz klonálních mutací v nich [19–25]. Je možné, že podíl stromálních buněk na etiopatogenezi bude souviset se sporadickými pozdními komplikacemi těchto pacientů, které jsou vyjmenovány dále. Akceptovaná imunitní etiopatogeneze UCD může tedy časem doznat změn.

První mezinárodní doporučení pro diagnostiku této nemoci bylo publikováno nedávno, v roce 2017 [26]. Na ně pak navázalo mezinárodní doporučení pro diagnostiku a léčbu MCD v roce 2018 [27]. V roce 2020 bylo zveřejněno mezinárodní doporučení pro diagnostiku a léčbu UCD [28]. Tato tři doporučení představují hlavní milníky pro diagnostiku a léčbu této nemoci.

 

Příznaky UCD

Rozpoznání je někdy náhodné, pokud je lymfadenopatie asymptomatická a je zjištěna při zobrazovacím vyšetření indikovaném z nějakého jiného důvodu. Při méně časté lokalizaci na povrchu těla si pacient může ložisko nahmatat sám. Některé pacienty však přivedou k lékaři příznaky komprese životně důležitých orgánů, jako jsou dýchací cesty, neurovaskulární svazky, uretery, střeva. V našem případě to byly bolesti vyzařující do levé horní končetiny při jejím pohybu. Podobné to bylo i u dalších pacientů s touto chorobou popsaných v české a slovenské literatuře [29–37]. Pouze u malé části pacientů s UCD se choroba projeví zánětlivou reakcí, podobně jako iMCD.

Ve velkém souboru 404 pacientů s UCD byly popsány následující nejčastější lokalizace: mediastinum 29 %, krk 23 %, břicho 21 %, retroperitoneum 17 % [38]. UCD se ale také může vyskytnout v axile, inguině, orbitě, nazofaryngu či ve střevě, prostě kdekoliv. V námi popsaném případě se tedy jednalo o nejčastější lokalizaci UCD.

Histopatologické vyšetření postiženého ložiska (lymfatické uzliny) nejčastěji popíše hyalinně vaskulární typ, méně často pak typ smíšený nebo typ plazmocelulární.

Hyalinně vaskulární forma v případě UCD dominuje a tito pacienti obvykle nemají systémové příznaky způsobené nadprodukcí cytokinů. Podobně to bylo u naší pacientky, která vyjma bolesti v levém ramenním pletenci při pohybu rukou neměla jiné potíže.

Četnost plazmocelulární formy UCD se odhaduje na 10–20 % případů [28,38].

Pacienti s plazmocelulární variantou UCD nebo smíšenou formou UCD mohou občas mít příznaky systémové zánětlivé reakce (noční pocení, subfebrilie až febrilie, nechuť k jídlu, úbytek hmotnosti) a mohou mít laboratorní známky zánětu. A pokud je UCD provázena známkami zánětu, může dojít k poškození ledvin depozity AA-amyloidu nebo k jinému typu poškození ledvin [39].

 

Stanovení diagnózy

K diagnóze CD se lze dostat v rámci diferenciální diagnostiky lymfadenopatie. Pro stanovení etiopatogeneze lymfadenopatie je optimální vynětí celé lymfatické uzliny. Pokud je k dispozici FDG-PET/CT zobrazení, pak jsou preferovány uzliny s nejvyšší akumulací FDG, protože jejich vyšetření vede velmi často ke stanovení správné diagnózy [26].

Lymfomy jsou diagnostikovány na základě změn architektonické stavby celé lymfatické uzliny a její buněčnatosti. Proto patologové potřebují pro diferenciální diagnostiku lymfadenopatie vyšetřit celou odebranou uzlinu, punkci uzlin nepovažují za vhodný způsob odběru tkáně pro diferenciální diagnózu lymfadenopatie, zvláště pokud je podezření na lymfom.

Pouze když vynětí celé uzliny není možné, jak tomu bylo v našem případě, je nutno spokojit se s punkční biopsií.

Stanovení diagnózy hyalinně vaskulárního typu CD je podstatně schůdnější než stanovení diagnózy plazmocytární varianty. V druhém případě by mělo stanovení diagnózy vzejít sice od patologa, kterému ale jeho klinický kolega dodá dostatek informací o projevech nemoci a případně i vysloví klinické podezření na tuto nemoc.

Pro hyalinně vaskulární formu je typická morfologická charakteristika. Klasický obraz hyalinně vaskulární UCD je charakterizován řadou morfologicky ocenitelných histopatologických změn detekovatelných v postižené lymfatické uzlině. Základním principem je modifikace normální architektoniky lymfatické uzliny, tedy změny na úrovni folikulární i interfolikulární/stromální. V rámci lymfatických folikulů je popisována atrezie germinálních center, z nichž v některých lze detekovat typický lollipop sign nebo také lollipop follicles. Jedná se o sklerotizaci/hyalinizaci penetrujících cév vstupujících do zmenšených germinálních center. Plášťová zóna folikulů je naopak rozšířená s charakteristickým koncentrickým řazením lymfocytů, které dostalo výstižný anglický název onion skin. Tyto hyperplastické plášťové zóny mohou dokonce splývat a obsahovat více než jedno germinální centrum, tzv. twinning. Dále v některých případech může docházet k hyperplazii folikulárních dendritických buněk, či dokonce k jejich dysplastickým změnám. Další důležité změny probíhají také v interfolikulárním prostoru. Jedná se o extenzivní proliferaci kapilár, někdy vč. perivaskulární hyalinizace. Buněčná populace těchto oblastí je smíšená se zastoupením T-lymfocytů, plazmocytů, imunoblastů a eozinofilů. Esenciálním znakem odlišujícím hyalinně vaskulární typ CD od plazmocelulárního typu UCD či MCD je nepřítomnost větších ploch plazmocytů. Lymfatické splavy/sinusy jsou při této jednotce spíše nenápadné či obliterované, pouzdro lymfatické uzliny je vazivově zesílené.

Podrobně se o histologických formách lze dočíst v publikacích od Fajgenbauma [26] a dalších [30,40] věnujících se diagnostice této nemoci.

Přehled doporučených vyšetření po zjištění diagnózy lokalizované CD či MCD je uveden v tab. 2. Vždy se doporučuje provést imunohistochemické vyšetření přítomnosti infekce HHV-8, která může být výjimečně i u lokalizované formy. V histologickém vyšetření se detekuje latency-associated nuclear antigen-1 (LANA-1) jako průkaz infekce a paralelně s tím probíhá detekce HHV-8, HIV a EB viremie metodou PCR. Klinické vyšetření se musí zaměřit na přítomnost příznaků systémové zánětlivé reakce a dále na retenci tekutiny (otoky dolních končetin), pleurální výpotky, ascites. Ve většině případů však jsou tato vyšetření negativní, protože onemocnění je laboratorně asymptomatické, jak tomu bylo i v popsaném případě [28].

Diferenciální diagnostika

Histologicky je nutno vyloučit podobně se chovající afekce: thymom, folikulární lymfom, angioimunoblastický T lymfom. Také některé infekce (HIV) a autoimunitní nemoci mohou vytvořit lymfadenopatie podobné morfologické struktury, ale v těchto případech tyto struktury nejsou unicentrické [28]. Choroby, které mohou morfologicky připomínat UCD a které je třeba diferenciálně odlišit, jsou uvedeny v tab. 3.

Barvení cílené na podtřídu imunoglobulinu IgG4 popisuje někdy hraniční počet IgG4 pozitivních plazmocytů a v důsledku toho je diagnóza uzavírána jako CD / nemoc asociovaná s IgG4. Od roku 2010 postupně narůstá v databázi PubMed počet publikací o případech, kdy byly u jednoho pacienta prokázány jak známky nemoci asociované s IgG4, tak i CD. V obou případech se jedná o choroby lymfatického systému a v jejich etiopatogenezi hraje klíčovou roli porucha imunity.

V době, kdy obě nemoci byly léčeny anti-CD20 protilátkou, to nepředstavovalo problém. Ale v době, kdy se nemoc asociovaná s IgG4 léčí kombinacemi založenými na anti-CD20 protilátce a MCD zase anti-IL6 protilátkou, začalo odlišení těchto dvou nemocí získávat na důležitosti. V literatuře lze najít popis klinických, laboratorních a morfologických znaků, které by měly pomoci odlišit tyto jednotky [41–46]. Ale ne vždy je to možné a diagnóza bývá uzavřena jako CD / nemoc asociovaná s IgG4.

Po vyloučení jiných chorob a po potvrzení CD by měla následovat zobrazovací vyšetření s cílem určit, zda jde o solitární, či o mnohočetný proces, tedy vyšetření podobné jako u lymfomů: CT krku, hrudníku, břicha a pánve anebo provedení FDG-PET/CT. Cílem je rozlišení UCD od MCD a případná detekce jiných chorob. Podezření na UCD se zvyšuje v případě značného zvětšení jen jedné lymfatické uzliny nebo zvětšení více uzlin v jedné oblasti s mírným až intenzivním postkontrastním enhancementem při CT zobrazení. Podrobnou charakteristiku zobrazovacích znaků CD popsali Koukalová et al. [47] a Koa et al. [48].

Léčba UCD

Zásadní pro způsob léčby je zodpovězení otázky, zda je ložisko resekovatelné, nebo nikoliv. To je vždy subjektivní hodnocení operujícího chirurga. Jde o léčebný postup, který závisí na rozhodnutí chirurga, zda lze, či nelze operovat.

 

Resekovatelná UCD

Již Castleman popsal kurativní operační léčbu a na tomto způsobu léčby se od dob prvních případů popsaných Castlemanem nic nezměnilo. Pokud se podaří kompletní resekce izolovaného ložiska, tak by měly vymizet veškeré patologické laboratorní abnormality, pokud vůbec byly přítomny, a případné symptomy. Dispenzieri et al. publikovali 91% 5leté přežití v sérii 53 operovaných pacientů [49].

Talat et al. popsali podobné výsledky operační léčby, dlouhodobé celkové přežití bylo > 90 % u skupiny 278 operovaných pacientů. V této práci již rozlišovali, zda předmětem resekce byla periferně, nebo centrálně lokalizovaná lymfadenopatie.

Ze skupiny s periferně lokalizovanou lymfadenopatií zemřel pouze jeden pacient z 68 (1,5 %) v návaznosti na výkon, důvod nebyl udán. Ze skupiny s centrálně lokalizovanou lymfadenopatií, u nichž byla provedena resekce ložiska UCD, zemřelo devět (6,1 %) ze 148 pacientů.

Pokud nebyly přítomny další symptomy, tak reziduální malé lymfatické uzliny v okolí resekovaného ložiska v průběhu sledování vymizely [38].

 

Neresekovatelná UCD

Neresekovatelná ložiska jsou obvykle umístěna v mediastinu v blízkosti bronchů a velkých cév. Rozhodnutí, jak dále postupovat, závisí na tom, zda nelze operovat pro velký objem komprimující důležité struktury nebo pro systémovou zánětlivou odpověď [28,50].

 

Neresekovatelná UCD bez systémových zánětlivých projevů a bez příznaků komprese

Lymfadenopatie, které je nepříznaková, a přitom není resekovatelná, může zůstat dlouho stabilní či růst jen pozvolna. Zde je možné přistoupit ke sledování za předpokladu, že laboratorní parametry jsou v normě, pacient je bez příznaků a není pravděpodobné, že v dohledné době vzniknou příznaky z komprese důležitých orgánů a struktur těla. A samozřejmě rozhodnutí závisí na očekávané délce života konkrétního pacienta. V případě, že je pravděpodobné, že se brzy objeví příznaky z komprese, je nutno postupovat agresivněji, jako kdyby již komprese byla přítomna. Kontroly se zobrazovacími a laboratorními vyšetřeními se doporučuje provádět v ročních intervalech, stejně jako další vyšetření [28].

 

Neresekovatelná UCD s příznaky komprese

Parciální resekce je jistě jednou z možností. Ale pak musí následovat pečlivé sledování. Na základě popisů případů, kdy došlo ke zmenšení ložiska po podání rituximabu či rituximabu a kortikosteroidů a dalších léků (cyklofosfamidu), se doporučuje vyzkoušet tuto neoadjuvantní systémovou léčbu. Vyplývá to z předchozích případů i z poslední studie s 21 pacienty s neresekovatelnou UCD. Tito nemocní dostali steroidy, chemoterapii, rituximab nebo tocilizumab. U sedmi z nich se podařila kurativní resekce [43]. Ale i z dalších publikací vyplývá přínos této předoperační medikamentózní léčby [51–53].

Dle mínění citovaného doporučení se považuje za léčbu volby v této adjuvantní indikaci rituximab s kortikoidy v monoterapii nebo s přidáním cytostatika, obvykle cyklofosfamidu, anebo kombinovanou chemoterapií. Při nedostatečném efektu je možné vyzkoušet další alternativní léky s popsanou účinností u MCD. Předoperační léčba by měla zmenšit velikost UCD ložiska a to by pak mělo být totálně resekováno.

Naši předchozí pacienti s UCD byli řešeni vždy radikální operací. Pouze v jednom předchozím případě se jednalo o lokalizovanou formu, jejíž odstranění by vyžadovalo resekci duodena, tedy mutilující operaci. V tomto případě jsme použili léčbu rituximabem, cyklofosfamidem a dexametazonem, tedy stejný režim, jaký jsme dříve používali pro léčbu Waldenströmovy makroglobulinemie, než bendamustin nahradil cyklofosfamid. Infiltrace po ukončení této léčby totálně vymizela. Pacient ale přestal dojíždět na kontroly, takže jeho osud dále neznáme. Stejnou kombinaci jsme použili u této mladé ženy. Ta však měla pro nás nevysvětlenou nesnášenlivost cyklofosfamidu, a proto jsme jej nahradili bendamustinem, který naopak tolerovala bez jakýchkoliv nežádoucích účinků.

Neresekovatelná UCD s příznaky systémové zánětlivé reakce bez příznaků komprese

Případy, kdy UCD způsobuje systémové zánětlivé příznaky, jsou velmi vzácné, ale jsou v literatuře popsány. Tato systémová zánětlivá reakce je způsobena lokálně produkovaným Il-6 dle předchozích studií. Tento závěr vyplynul z případů, u nichž po totálním odstranění patologického ložiska UCD zcela vymizely zánětlivé příznaky. A protože léčba blokující účinek IL-6 má efekt u iMCD, tak se doporučuje i u pacientů s UCD se systémovou zánětlivou reakcí před provedením chirurgické i radioterapeutické léčby. Existují dva preparáty blokující účinek Il-6, tocilizumab a siltuximab. Pro léčbu Castlemanovy choroby však je v ČR, v Evropě a v USA registrován pouze siltuximab [54]. Pokud léčba blokující Il-6 je efektní a pacient je bez symptomů, je možno přistoupit k operaci. A pokud by operace nebyla z nějakého důvodu možná, tak jej lze ponechat na léčbě blokující účinky Il-6. Pokud při medikamentózní léčbě přetrvávají problémy způsobené UCD, je na zvážení radioterapie, pokud jsou stále kontraindikace operace [28].

 

Neresekovatelná UCD i po medikamentózní léčbě

Pacienti, u nichž nepomohla žádná z výše uvedených modalit, jsou kandidáti na radioterapii.

V tab. 4 uvádíme přehled publikací, jejichž autoři popisují vlastní zkušenost s léčbou UCD choroby radioterapií a použité dávky záření [55–66]. Recentní přehled zkušeností s radioterapií uvádějí Rodrigues et al. se závěrem, že místo radioterapie při léčbě UCD je tam, kde problém nelze vyřešit operací [67]. V případě použití radioterapie je nutno myslet na pozdní následky, a proto zvláště u mladých lidí je nutno její indikaci pečlivě uvážit anebo vyzkoušet jiné alternativy, u kterých byl popsán efekt v případě iMCD: kortikosteroidy, cyklosporin A, sirolimus, chemoterapie. Možnosti radiační léčby rozvádí knižní publikace Radiační onkologie [68].

 

Intermediární forma CD

Intermediární forma je taková, která nesplňuje podmínky ani UCD, ani iMCD. Pacienti s intermediární formou mají obvykle postiženy dvě až tři sousedící lymfatické uzliny, ale obvykle nemají laboratorní abnormality. Tyto případy se popisují jako regionální či oligocentrická CD. Je jich málo a ty, co byly popsány, klinicky a histopatologicky odpovídají UCD [69]. Proto se v těchto případech doporučuje také operační odstranění nebo debulking operace. Pokud jsou však po debulking operaci systémové příznaky, doporučuje se léčba dle postupů pro iMCD.

 

Průběh, prognóza a choroby, které jsou asociovány s UCD

Délku života UCD obvykle neovlivňuje, pokud se nevyskytne navazující závažná choroba. Pacienti s UCD mají ovšem vyšší riziko rozvoje paraneoplastického pemphigu, bronchiolitis obliterans, cévních neoplazií (angiosarkomů), sarkomů z folikulárních dendritických buněk a zřejmě i lymfomů [70–75].

Sledování po léčbě

Po ukončení léčby UCD se doporučuje první kontrolní vyšetření po 3 měsících a následujících 5 let by se mělo provádět 1× ročně zobrazovací vyšetření k vyloučení recidivy nemoci a zároveň s tím laboratorní a klinické vyšetření. V následujících letech pak jen klinické a laboratorní vyšetření, pokud nevznikne podezření na recidivu, a tedy další indikace k zobrazovacímu vyšetření. Výše uvedené riziko pozdějšího výskytu dalších chorob, uvedených v přechozím odstavci, je důvodem pro nabídnutí dlouhodobé dispenzarizace pacientovi [28].

 

Závěr

Diferenciální diagnostika lymfadenopatie je velmi obsáhlá a obtížná. Základem je vždy odebrání dostatečného materiálu pro histologickou diagnostiku. Obvykle patologové požadují celou exstirpovanou uzlinu, zde se však podařilo stanovit diagnózu z punkční biopsie. Léčba UCD je většinou úkol pro operatéra. Pokud je však ložisko příliš velké na bezpečné odstranění, je možnost jej zmenšit medikamentózní léčbou, což v našem případě umožnilo radikální operaci. Ale i po radikálním odstranění by tito pacienti měli být sledováni v centru, jehož lékaři jsou obeznámeni s riziky, které těmto osobám hrozí.

 

Dedikace: Článek vznik v souvislosti s institucionální podporou MOÚ: MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

 

Podíl autorů: MUDr. P. Opletal excelentním odběrem vzorku punkční biopsií umožnil MUDr. P. Fabianovi stanovit diagnózu UCD. Výše popsaná léčba umožnila doc. Horváthovi a jeho týmu kurativní operaci, jejíž výsledek potvrdil patolog MUDr. L. Frola. O velikosti tumoru jsme se orientovali dle hodnocení PET/CT zobrazení provedeném doc. Z. Řehákem a MUDr. R. Koukalovou. Všichni uvedení autoři se podíleli na tvorbě textu.