Kvalita života nemocných s karcinomem plic v průběhu moderní onkologické léčby –  multicentrická prospektivní data

Souhrn

Východiska: Navzdory rozvoji protinádorové léčby karcinomu v posledních dekádách je kvalita života (quality of life – QoL) těchto pacientů špatná. Cílem této práce bylo zmapovat QoL nemocných s nádory plic v průběhu 1. linie moderní protinádorové terapie v ČR. Materiál a metody: Jedná se o prospektivní multicentrickou práci realizovanou na třech pneumoonkologických pracovištích ve Fakultních nemocnicích Brno, Olomouc a Plzeň. V období od dubna do srpna 2023 byli dotazováni nemocní s nádory plic začínající 1. linii protinádorové terapie o vyplnění dotazníku QoL EQRTC QoL-C30 v době 0, 6 a 12 týdnů. Výsledky: Soubor sestává z 50 pacientů, 60 % mužů, průměrný věk 66,9 roku, 76 % kuřáků, 22 % stadia III, 78 % stadia IV, 84 % nemalobuněčný karcinom plic, 16 % malobuněčný karcinom plic. Celkem 50 % nemocných bylo léčeno chemo/imunoterapií, 20 % imunoterapií, 24 % chemoterapií +/− radioterapií, 6 % tyrozinkinázovými inhibitory. Bylo patrno zlepšení QoL ve smyslu dušnosti, slabosti, deprese a strachu v průběhu léčby. V podskupině léčené chemo/imunoterapií bylo zaznamenáno také zlepšení celkové QoL. Pacienti dosahující kompletní či parciální odpovědi prokazovali zlepšení některých aspektů QoL. Z laboratorních parametrů byla s QoL spjata hladina albuminu. Závěr: QoL pacientů s nádory plic léčených 1. linií protinádorové terapie v české reálné praxi je uspokojivá.

Klíčová slova:

nádory plic – kvalita života – onkologická léčba

Úvod

Kvalitu života (quality of life – QoL) definujeme jako subjektivní vnímání vlastní životní situace ve vztahu ke kultuře a systému hodnot, ve kterých daný člověk žije, v kontextu ke svým cílům, očekáváním a obavám [1]. V moderní onkologii se jedná o velmi často zmiňovaný problém především v kontextu účinné protinádorové léčby a prodlužování života nemocných. Jakožto jedna z nejvíce smrtících nádorových diagnóz [2] je karcinom plic spjat s nízkou QoL [3]. Vzhledem k vysokému podílu lokálně pokročilých a metastatických případů (okolo 65 %) [4] a faktu, že plíce jsou jedním z životně důležitých orgánů, zažívají nemocní s karcinomem plic celou řadu limitujících symptomů. Mezi nejčastější patří dušnost, bolest, kašel, hemoptýza, váhový úbytek, slabost či jiné projevy. Přesto se zdá, že podpůrná a psychologická péče není pacientům s nádory plic poskytována tak často, jako je tomu u jiných diagnóz [5]. Vysvětlením může být mimo jiné historicky ne příliš dlouhé přežívání těchto nemocných [6]. Recentně se však karcinom plic u části pacientů stává doslova chronickou nemocí [7]. Některé léčebné přípravky, především cílená léčba, ale i imunoterapie a její kombinace přinášejí dlouhodobé přežití a s ním i nově příchozí výzvy [8–10].

Ačkoliv je QoL u pacientů s karcinomem plic monitorována ve většině klinických studií, je často sledována pouze ve vztahu k léčebnému preparátu nebo režimu [11–14]. Chybí komplexní představa napříč podtypy karcinomu plic či pro různé léčebné přístupy, stejně jako data z reálné praxe. Dle dostupných prací patří mezi rizikové faktory spojené s nízkou QoL u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) hlavně nižší věk, ženské pohlaví, aktivní kouření cigaret, pokročilé stadium nemoci, operační nebo chemoterapeutická léčba a horší performance status (PS) [15]. U dlouhodobě přežívajících nemocných s nádory plic byl v době diagnózy s lepší QoL asociován vyšší věk, lepší PS, fyzická aktivita, histologická diagnóza adenokarcinomu a předpokládaná léčba chemoterapií [16]. V rámci následného sledování těchto nemocných pak byla QoL asociována s vyšším body mass indexem (BMI) a lepším PS [16].

Cílem naší práce bylo zmapování QoL pacientů s karcinomem plic v průběhu 1. linie protinádorové léčby v českých podmínkách reálné klinické praxe.

Metodika

Soubor a sběr dat

Jednalo se prospektivní studii zaměřenou na pacienty s nově diagnostikovaným karcinomem plic klinických stadií IIIA–IV, kteří zahájili 1. linii onkologické léčby v období od dubna do srpna 2023. Sběr dat probíhal na třech pneumoonkologických pracovištích, a sice na Klinice nemocí plicních a tuberkulózy FN Brno, Klinice plicních nemocí a tuberkulózy FN Olomouc a Klinice pneumologie a ftizeologie FN Plzeň. Kromě demografických dat (pohlaví, věk, kuřácký status), informací o nemoci (histologie, klinické stadium), léčbě (modalita, léčebná odpověď) a vybraných laboratorních hodnot (leukocyty, neutrofily, hemoglobin, C-reaktivní protein (CRP), albumin, laktátdehydrogenáza), byla v době zahájení léčby a poté v 6. a 12. týdnu evaluována QoL každého pacienta. To bylo realizováno pomocí standardizovaného dotazníku EQRTC QoL-C30, který pacient obdržel osobně nebo poštou v daném časovém období (příloha 1). Follow-up nemocných trval až do prosince 2023.

Statistické metody

Kategoriální data byla popsána pomocí počtu a procent. Kvantitativní data byla popsána průměrem, směrodatnou odchylkou (standard deviation – SD), mediánem (rozsahem hodnot). Změna po 6 (resp. 12) týdnech byla vyjádřena pomocí průměru a testována neparametrickým Wilcoxonovým párovým testem. Všechny hypotézy byly testovány na 5% hladině významnosti. Celá analýza byla provedena v softwaru R.

Etika

Projekt byl schválen multicentrickou Etickou komisí FN Brno dne 8. 3. 2023, jednací číslo 01-080323/EK.

Výsledky

Soubor sestává z 50 nemocných, 30 mužů (60 %), průměrného věku 66,9 roku, 76 % kuřáků nebo bývalých kuřáků. Rozložení klinických stadií zahrnovalo IIIA v 8 %, IIIB ve 14 %, IVa v 32 % a IVb v 46 %. Co se histologie týče, bylo zastoupeno 30 adenokarcinomů (60 %), 10 skvamózních karcinomů (20 %), 2 NSCLC NOS (4 %) a 8 malobuněčných karcinomů (small cell lung cancer – SCLC) (16 %). Čtyřicet procent nemocných bylo léčeno chemoterapií s pembrolizumabem, 10 % duální imunoterapií s dvěma cykly chemoterapie, 20 % samotnou imunoterapií, 16 % chemoterapií, 8 % chemo/radioterapií, 4 % tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) a 2 % inhibitory kináz anaplastického lymfomu (anaplastic lymphoma kinase – ALK). Z léčebných odpovědí bylo dosaženo kompletní regrese ve dvou případech (complete response – CR, 4 %), parciální regrese v 19 případech (partial response – PR, 38 %), stabilizace nemoci v 8 případech (stable disease – SD, 16 %), zatímco progrese nemoci byla pozorována u 5 pacientů (progression of disease – PD, 10 %). U 16 pacientů byla odpověď nehodnocena nebo neznáma (32 %) (tab. 1). Průměrné hodnoty leukocytů, neutrofilů, hemoglobinu, CRP, albuminu a laktátdehydrogenázy v době diagnózy jsou uvedeny v tab. 2.

U nemocných v našem souboru byla nejvíce ovlivněna jejich výkonnost. Nejhorších výsledků dosahovali při vykonávání namáhavějších činností (průměrná hodnota 2,36 na škále od 1 do 4) a dlouhé procházce (2,36). Pacienti měli také vyšší potřebu odpočinku (2,34) („trochu–dost“). Dále byli zásadně ovlivněni ve vykonávání volnočasových aktivit (2,16) a trpěli obavami (2,16) („trochu–dost“). Potíže jako bolest a dušnost byly ohodnoceny na průměrnou hodnotu skóre 2,08 („trochu“). Minimální obtíže zažívali pacienti stran nutnosti dopomoci (1,32), zvracení (1,16) a potíží se soustředěním (1,45) („vůbec ne–trochu“). Finanční obtíže v důsledky onkologické nemoci nebyly příliš časté (1,5) („vůbec ne–trochu“). Celkové zdraví ohodnotili pacienti v úvodu léčby na 3,96 (na škále od 1 do 7, z nichž 7 je vynikající) a kvalitu života na 4,1 (tab. 3).

V prvních 6 týdnech nebyla zaznamenána zásadní změna v QoL nemocných, významně bylo ovlivněno pouze depresivní ladění nemocných. V delším časovém horizontu pak bylo zaznamenáno zlepšení v pěti aspektech kvality života, a sice pacienti trpěli menší mírou dušnosti a bolesti, byli méně unaveni, méně deprimováni a cítili menší obavy (tab. 3). Vnímání celkového zdraví a celkové kvality života zůstalo u nemocných po celou dobu léčby bez významných změn (tab. 3).

Při podrobnější analýze QoL v souvislosti s pohlavím, kuřáckým statusem a stadiem nemoci byly zjištěny následující trendy. Muži v průběhu léčby zaznamenali významnější zlepšení své soběstačnosti (změna v 6. týdnu; p = 0,044), měli menší slabost a obavy (změna ve 12. týdnu; p = 0,042) v porovnání s ženami. Nekuřáci zažívali v úvodu léčby větší dušnost (p = 0,048), zato se ale následně zlepšila oproti kuřákům (změna ve 12. týdnech p = 0,018); kuřáci měli větší gastrointestinální obtíže v úvodu léčby (zvracení: změna ve 12. týdnu; p = 0,043, průjem: změna ve 12. týdnech p = 0,01), v jejím průběhu však ustoupily. Pacienti ve stadiu nemoci III vs. IV nepociťovali zásadní změny v QoL (p nad hladinou významnosti).

U podskupiny nemocných léčených chemo/imunoterapií, ať už se jednalo o kombinaci s pembrolizumabem, či ipilimumabem + nivolumabem, došlo ke zlepšení ve více aspektech QoL. Konkrétně se jednalo o dušnost (změna ve 12. týdnu; p = 0,011), bolest (změna ve 12. týdnu; p = 0,023), chuť k jídlu (změna v 6. týdnu; p = 0,036), podráždění, oba- vy (změna ve 12. týdnu; p = 0,039, resp. p = 0,026). Zlepšila se i jejich celková kvalita života v průběhu léčby (změna ve 12. týdnu; p = 0,019), a to na rozdíl od celého souboru nemocných, kde změny zůstaly statisticky nevýznamné. U skupiny léčené imunoterapií samotnou a chemoterapií k těmto změnám nedocházelo. Pacienti, kteří dosáhli CR a PR, zaznamenali zlepšení hned v několika kategoriích QoL, a to dušnosti (změna v 6. týdnu; p = 0,040), bolestech (změna v 12. týdnu; p = 0,018), obavách (změna v 12. týdnu; p = 0,021), podráždění a depresích (změna v 6. týdnu; p = 0,015, resp. p = 0,031), zatímco u nemocných s SD a PD nebyl žádný statisticky významný trend zaznamenán. Jediný z testovaných laboratorních parametrů, který měl vliv na QoL, byla hladina albuminu. Ta úzce souvisela s obtížemi při krátké procházce, s omezením v každodenních činnostech, potřebě odpočinku, spánku a soustředění, finanční zátěži a s pocitem celkového zdraví.

Diskuze

Lze deklarovat, že QoL pacientů s karcinomem plic vybíraných k 1. linii onkologické léčby v reálné praxi v ČR je poměrně dobrá. Vliv na to má především skutečnost, že je podání moderní onkologické léčby vázané na dobrý klinický stav pacienta (PS 0–1). Je tedy velmi důležité dbát na pravdivé hodnocení PS nemocného. To je společně s mírou metastatického postižení jedním z hlavních klinických prognostických markerů [17]. Dle výsledků našich analýz byly dominantními obtížemi snížená výkonnost, dušnost a bolest. Je zjevné, že konkrétně dušnost a bolest může být během protinádorové léčby pozitivně ovlivněna, ať už v důsledku regrese nádorového postižení, nebo kvalitního managementu příznaků. Právě zmírnění dyspnoe mělo významný dopad na QoL pacientů s nádory plic [18]. Zajímavým fenoménem byla výrazněji pociťovaná dušnost u pacientů-nekuřáků, která během léčby ustupovala, ve srovnání se skupinou kuřáků. Můžeme spekulovat, že dušnost u nekuřáků je zřejmě způsobená onkologickou nemocí samotnou, zatímco u kuřáků hrají roli současné plicní komorbidity jako chronická obstrukční plicní nemoc či plicní fibróza, které nemocný „lépe toleruje“ a zároveň „hůře ovlivňuje“. Vzhledem k těmto skutečnostem je zjevná vysoká potřeba inkorporace časné paliativní péče do aktivní léčby u pacientů s diagnózou karcinomu plic. Ta by měla být zapojena již v průběhu aktivní onkologické léčby, nikoliv až na jejím závěru. Podle některých prací může časné zapojení léčby zaměřené na symptomy vést dokonce k prodloužení přežívání nemocných s karcinomem plic [19].

Ke zmírnění symptomů pomáhá i psychologická péče. U pacientů s nádory plic není intervence psychologa běžnou součástí léčby. Je to dáno především časovými a kapacitními možnostmi nemocných a klinických psychologů v podmínkách českého zdravotnictví. Mnohdy je u pacientů s nádory plic v popředí zájmu ovlivnění jejich fyzických obtíží a psychologická péče je odsouvána na okraj zájmu. Z našeho výzkumu je však patné, že i přes tyto nedostatky dochází v průběhu léčby k poklesu míry deprese a obav, a to dokonce již po 6 týdnech léčby.

V praxi vnímáme, že kromě samotného pacienta a rozsahu/formy nemoci vstupuje do rovnice QoL zejména zvolená protinádorová léčba. Při srovnání jednotlivých léčebných režimů v tomto ohledu v roce 2025 jednoznačně vyniká chemo/imunoterapie s pembrolizumabem. To potvrdila i samotná studie KEYNOTE-189, kde byl pozorován pozitivní vliv na QoL přidáním pembrolizumabu k chemoterapii do 1. linie léčby metastatického NSCLC [12]. V našem souboru došlo u nemocných léčených chemo/imunoterapií (kombinace s pembrolizumabem, ipilimumabem + nivolumabem) k významným změnám hned v několika modalitách QoL. Bylo také zaznamenáno zlepšení celkové kvality života, což jsme nepozorovali v rámci celého souboru, ani u jiné podskupiny nemocných. Dle recentních dat porovnávajících kombinaci chemoterapie s pembrolizuambem oproti režimu s ipilimumabem + nivolumabem dosahovali nemocní léčení kombinací s pembrolizumabem lepší QoL [20]. Dalším ukazatelem úzce korelujícím s QoL je míra léčebné odpovědi. V klinické praxi se často jedná o jeden z prvních signálů zlepšení či zhoršení nemoci. Pacienti, kteří v naší kohortě dosáhli CR nebo PR, měli významnější zlepšení QoL oproti těm, kteří při léčbě dosáhli SD nebo PD.

Aktuálním tématem je i problematika biomarkerů ve vztahu k prognóze nemocných s NSCLC. Velmi často jsou zkoumány především laboratorní parametry či jejich indexy, typicky vysoký CRP, elevace D-dimerů, nízký poměr albumin/ALP či deficit vitaminu D, které jsou asociovány s horší prognózou [21–24]. Dle práce Fialy et al. byly vysoké hladiny nádorových markerů v průběhu léčby nemocných s NSCLC pemetrexedem asociovány s výrazně kratším přežitím [25]. Ze všech sledovaných laboratorních parametrů byl v našem souboru s QoL asociován pouze albumin v séru. Ten jako marker nutričního stavu nemocného přirozeně ovlivňuje výkonnost a únavu pacienta. Některé zánětlivé cytokiny vznikající při nádorovém onemocnění mohou inhibovat syntézu albuminu, stejně tak oxidativní stres může vést k jeho denaturaci [26]. Dle novějších prací je dobrý nutriční stav spojen s delší dobou do progrese u pacientů léčených imunoterapií a personalizovanou léčbou [27,28]. Data týkající se vztahu ke QoL nejsou dostupná.

Další faktor, který má vliv na QoL, je míra fyzické aktivity [29]. U nemocných po plicní resekci pro karcinom plic bylo prokázáno, že pravidelné cvičení zlepšuje nejen jejich fyzickou zdatnost, parametry metabolizmu a výživy, ale i QoL [30]. Nemocní s pokročilými stadii nádorů plic jsou často suboptimální skupinou pro pravidelné cvičení a trénink. Nicméně existují některé pokrokové práce zaměřené na skupinu nemocných s NSCLC léčených cílenou léčbou, stejně tak imunoterapií [29,31].

Důležité je upozornit i na subjektivní rozměr hodnocení QoL. V praxi se často může rozcházet náš pohled na QoL pacienta s jeho subjektivním vnímáním. Zároveň některé kvality nejsme schopni v rámci běžné ambulantní návštěvy dostatečně zachytit. Právě QoL, její podpora a monitorování, skýtá nové výzvy především v oblasti telemedicínských technologií, které nám mohou poskytnout nové příležitosti, jak s nemocným komunikovat. Již nyní existují rozsáhlé práce prokazující pozitivní vliv telemedicíny na QoL pacientů s nádory plic [32]. Greer et al. dokonce dokládají rovnocennost intervence paliatrem osobně či přes eHealth aplikaci [33].

Limitace

Hlavní limitací naší práce je malé zastoupení specifických podskupin pacientů s NSCLC, především pacientů s cílenou léčbou (EGFR- a ALK-pozitivních) a také nemocných se SCLC. Nemocní s cílitelnými mutacemi stejně jako ti s diagnózou SCLC zažívají v klinické praxi často z povahy své nemoci významné zlepšení klinického stavu, a tím i QoL. U nemocných se SCLC je zlepšení často jen dočasné a jejich iniciálně měřená QoL není všeobecně dobrá. Výskyt těchto histologických typů je ale méně častý, proto je obtížné jich zachytit dostatek v kratším časovém horizontu.

Závěr

Dle dat z reálné praxe je QoL nemocných s nádory plic indikovanými k 1. linii onkologické léčby uspokojivá, přičemž některé moderní léčebné strategie se mohou podílet na jejím zlepšení.