Kazuistika pacientky s prognosticky nepříznivým metastatickým kolorektálním karcinomem léčené trifluridin/tipiracilem – příklad úspěšné multioborové spolupráce


Autoři: B. Bencsiková 1;  L. Sirotek 2;  R. Feranec 3;  L. Fiala 2;  M. Ondrák 2;  M. Staník 4;  D. Macík 4;  E. Suškevičová 5
Působiště autorů: Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno 1;  Klinika operační onkologie, Oddělení chirurgické onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno 2;  Klinika operační onkologie, Oddělení gynekologické onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno 3;  Klinika operační onkologie, Oddělení urologické onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno 4;  Anesteziologicko-resuscitační oddělení, Masarykův onkologický ústav, Brno 5
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2019; 32(3): 232-234
Kategorie: Aktuality v onkologii

Úvod

Trifluridin/tipiracil (FTD/TPI) je perorální kombinace tymidinového analoga trifluridinu a inhibitoru tymidinfosforylázy (TP) tipiracil hydrochloridu. Trifluridin je aktivní protinádorová komponenta, která je inkorporována do nádorové DNA. Tipiracil inhibuje tymidinfosforylázu, enzym degradující trifluridin, udržuje přiměřenou koncentraci trifluridinu v plazmě, a tím potencuje jeho protinádorový účinek [1]. FTD/TPI je léčivo, které bylo vyvinuto s cílem překonat rezistenci vůči fluoropyrimidinům (5-FU). FTD/TPI je schválen pro použití u předléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (metastatic colorectal carcinoma – mCRC), kteří jsou rezistentní ke standardní chemoterapii.

Účinek FTD/TPI byl posuzován v četných klinických studiích. Mezinárodní multicentrická randomizovaná klinická studie fáze III RECOURSE posuzovala účinek FTD/TPI ve srovnání s placebem v léčbě mCRC refrakterního na předchozí chemoterapii. Studie RECOURSE prokázala významné zlepšení celkového přežití (overall survival – OS) a doby do progrese (progression-free furvival – PFS) u pacientů léčených FTD/TPI. Medián OS byl 7,2 měsíce u pacientů léčených FTD/TPI ve srovnání s 5,2 měsíce u pacientů léčených placebem (HR = 0,69; p < 0,0001) [2].

Popis případu

Pacientka ve věku 53 let byla vyšetřena kolonoskopicky pro pozitivní test na okultní krvácení.

S ničím vážnějším se neléčila, celoživotně byla nekuřačka, pracovala jako laborantka. Otec pacientky zemřel na karcinom prostaty.

Kolonoskopicky byl zjištěn nález nádorové infiltrace v oblasti příčného tračníku, který na vyšetření počítačovou tomografií (computed tomography – CT) nebyl diferencovatelný, bez metastáz na CT.

V březnu 2009 byla provedena resekce příčného tračníku, s histologickým nálezem invazivního adenokarcinomu grade 2, s fokální angioinvazí prorůstající do tukové perikolické tkáně, ale nedosahující až na serózu. Minoritně (10 %) byla popsána mucinózní komponenta, pět mízních uzlin bylo bez metastáz, tedy pT3 pN0 (uzliny [pozitivní/vyšetřené] 0/5) L1. Pooperačně byl stav pacientky komplikován respirační insuficiencí s nutností intubace a založením dočasné tracheostomie pro parézu hlasivek nejasné etiologie.

Vzhledem k high risk II. klinickému stadiu (stenotizující nádor, mucinózní komponenta, lymfangioinvaze) byla indikována adjuvantní chemoterapie kapecitabinem. Tato léčba byla ukončena předčasně vzhledem k možnému kardiotoxickému účinku (klinicky evidentní stenokardie). Následně byly podány dva cykly 5-FU bolusovým FU/FA (fluorouracil/leukovorin) Mayo režimem, který ale pacientka rovněž špatně tolerovala, zejm. z důvodu problémů s aftózní stomatitidou. Adjuvantní léčba dále nepokračovala.

Recidiva nádoru v oblasti děložního čípku se objevila po 3 letech, v roce 2011. V březnu 2011 byla provedena radikální abdominální hysterektomie, bilaterální adnexektomie a resekce rekta. Histologie potvrdila infiltraci děložního čípku a stěny rekta tubulárním adenokarcinomem G2, morfologicky shodným s předchozím tumorem tračníku. Kritický okraj byl vaginálně 1,5 mm. Na četných místech byla patrna propagace tumoru v cévách (střevo, cervix). Radioterapie nebyla indikována. Pooperačně byla podána chemoterapie režimem bolusový 5-FU v kombinaci s oxaliplatinou, léčba probíhala do října 2011. Dále byla pacientka sledována.

Druhá recidiva v malé pánvi se objevila po 2 letech po operaci, v únoru 2013. Vyšetření pozitronovou emisní tomografií / počítačovou tomografií (PET/CT) prokázalo ložisko za symfýzou vlevo v oblasti poševní stěny. Následovala operační revize v květnu 2013 v rozsahu přední exenterace pánve, kolpektomie, s vytvořením ureteroileoanastomózy sec Bricker. Pooperačně byla nutná dvakrát resutura pro dehiscenci laparotomie. Histologický nález prokázal v resekátu pochvy ložiskovou sekundární infiltraci tubulárním karcinomem kolorektálního typu, v kritickém místě byla nádorová infiltrace vzdálena 1 mm od okraje. Radioterapie pooperačně nebyla indikována, chemoterapie rovněž ne (z důvodu předchozí špatné tolerance léčby, neurotoxicitě po oxaliplatině, radikalitě operačního výkonu).

Po dalších 3 letech klidu byla v rámci pravidelné kontroly zjištěna mírná elevace CEA. PET/CT v 1/2016 zobrazilo ložisko ve zbytku pochvy a vícečetná ložiska v obou plicích (obr. 1).

PET/CT v 1/2016. Metastázy v obou plicních křídlech. Vlevo 3 metastázy < 8 mm, vpravo 5 metastáz < 1 cm + recidiva v malé pánvi.
Obr. 1. PET/CT v 1/2016. Metastázy v obou plicních křídlech. Vlevo 3 metastázy < 8 mm, vpravo 5 metastáz < 1 cm + recidiva v malé pánvi.

Doplnilo se prediktivní vyšetření RAS a BRAF. Nebyla zachycena mutace v genech KRAS, NRAS, avšak byla zachycena aktivující mutace V600E v genu BRAF. Je známo, že mutace BRAF s sebou nese horší prognózu. Výsledky studií podporují užití chemoterapie a antiangiogenních léčiv u této podskupiny pacientů. Studie fáze III BEACON testovala novou kombinaci encorafenibu, binimetinibu a cetuximabu v léčbě BRAF mutovaných CRC. Jejich výskyt je přibližně u 8–12 % pacientů s mCRC. Mutace BRAF (V600E) je silným prediktorem špatné prognózy s odlišnými klinickými a patologickými charakteristikami nádoru [3].

Pacientka zahájila systémovou léčbu v kombinaci irinotekan a cetuximab v lednu 2016. Tato léčba probíhala 7 měsíců s efektem stabilizace nemoci. Od září 2016 do října 2017 probíhala 2. linie systémové léčby režimem b-FOL (oxaliplatina/5-fluorouracil/leukovorin) v kom-binaci s bevacizumabem pro progresi plicních metastáz.

Tolerance léčby byla snesitelná, nežádoucí účinky zejména hematologické, z nichž pouze neutropenie dosáhla stupně 3. Důležitý byl efekt léčby, a to dlouhodobá stabilizace, PFS celkem 11 měsíců.

V listopadu 2017 byla zjištěna progrese plicních metastáz a progrese recidivy v oblasti poševního pahýlu (obr. 2).

PET/CT v 11/2017. Plicní metastázy, ložiska v obou plicích, největší vpravo u mediastina
2 cm, ostatní velikosti 1 cm, před zahájením léčby Lonsurfem®.
Obr. 2. PET/CT v 11/2017. Plicní metastázy, ložiska v obou plicích, největší vpravo u mediastina 2 cm, ostatní velikosti 1 cm, před zahájením léčby Lonsurfem®.

Pacientka zahájila léčbu 3. linie v listopadu 2017. Vzhledem k příznivému profilu toxicity a efektivitě jsme zvolili léčbu FTD/TPI. Celkově absolvovala sedm cyklů ve standardním dávkování 35 mg/m2 perorálně 2× denně 1.–5. den a 8.–12. den z 28denního léčebného cyklu. Nebyla nutná redukce dávkování. Vyskytla se pouze neutropenie stupně 3. Nebyla pozorována kardiotoxicita. Léčbou FTD/TPI bylo dosaženo dlouhodobé stabilizace u pacientky s uvedeným nepříznivým fenotypem nádoru (mucinózní adenokarcinom, BRAF mutovaný nádor). Z důvodu další progrese byla léčba Lonsurfem® ukončena (obr. 3). Nicméně vzhledem k výbornému výkonnostnímu stavu pacientky PS1 jsme nabídli pokračování v další paliativní chemoterapii (restart irinotekanu).

PET/CT v 8/2018 po ukončení léčby Lonsurfem® pro progresi početně stacionárních
plicních metastáz.
Obr. 3. PET/CT v 8/2018 po ukončení léčby Lonsurfem® pro progresi početně stacionárních plicních metastáz.

Po celou dobu léčby byla pacientka ve výborném výkonnostním stavu ECOG PS 0–1. Léčbu zvládala ambulantně, pracovala jako dobrovolník v pacientské organizaci.

Závěr

Případ pacientky demonstruje výrazný vliv multioborové spolupráce na OS pacientky. Prokazuje dále příznivý léčebný účinek FTD/TPI u pacientky s refrakterním mCRC v reálné praxi. Koreluje s výsledkem studie BBE_CZ1 PRECONNECT – Lonsurf® zachovává v reálné klinické praxi výkonnostní stav PS 0–1 v mediánu po dobu 8,7 měsíce [4]. Lonsurf® prokazuje nejlepší medián PFS u pacientů s dobrými prognostickými charakteristikami, tedy s nízkým nádorovým zatížením, bez jaterních metastáz a s méně agresivním onemocněním [5]. Profil toxicity FTD/TPI a 5-FU se liší. Na rozdíl od 5-FU je možné podat FTD/TPI i pacientům s deficitem dihydropyrimidin dehydrogenázy, protože TP je primární enzym, který metabolizuje trifluridin, a ne dehydrogenázu [6,7].

Neutropenie po zahájení léčby FTD/TPI koreluje s lepší prognózou u pacientů s refrakterním mCRC léčených FTD/TPI [8]. Japonští autoři popisují hodnotu clearance kreatinu CrCl < 57,1 ml/min u pacientů s mCRC léčených FTD/TPI jako rizikový faktor vzniku neutropenie stupně 3 [9].

FTD/TPI má příznivý bezpečnostní profil a je zajímavým a perspektivním přípravkem v léčbě pacientů s mCRC.

Tato aktualita byla podpořena společností Servier.

MUDr. Beatrix Bencsiková, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče

RECAMO

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: bencsikova@mou.cz


Zdroje

1. Emura T, Nakagawa F, Fujioka A et al. An optimal dosing schedule for a novel combination antimetabolite, TAS-102, based on its intracellular metabolism and its incorporation into DNA. Int J Mol Med 2004; 13 (2): 249–255.

2. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015; 372 (20): 1909–1919. doi: 10.1056/NEJMoa1414325.

3. Lago NM, Fernandez Montes AF, Covela Rúa M et al. BRAF (V600E) mutant metastatic colorectal cancer: What is the role of the antiangiogenic therapy in a real-world setting. Abstr. e15561. Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2018.

4. Falcone A, Andre T, Edeline T et al. Safety and efficacy of trifluridine/tipiracil in previously treated metastatic colorectal cancer (mCRC). Preliminary results from the phase 3b, international, open-label, early-access study. Abstr. O-013. ESMO 20th WCGC 2018, Barcelona.

5. Tabernero J, Sobrero A, Borg C et al. Exploratory analysis of the effect of FTD/TPI in patients treated in Recourse by prognostic factors. Abstr. 677. ASCO GI 2019.

6. Zaniboni A, Bertocchi P, Barni S et al. TAS-102 (Lonsurf®) for the treatment of metastatic colorectal cancer. A concise review. Clin Colorectal Cancer 2016; 15 (4): 292–297. doi: 10.1016/j.clcc.2016.06.003.

7. Peeters M, Cervantes A, Moreno Vera S et al. Trifluridine/tipiracil: an emerging strategy for the management of gastrointestinal cancers. Future Oncol 2018; 14 (16): 1629–1645. doi: 10.2217/fon-2018-0147.

8. Kasi PM, Kotani D, Cecchini M et al. Chemotherapy induced neutropenia at 1-month mark is a predictor of overall survival in patients receiving TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer: a cohort study. BMC Cancer 2016; 16: 467. doi: 10.1186/s12885-016-2491-y.

9. Yasue F, Kimura M, Usami E et al. Risk factors contributing to the development of neutropenia in patients receiving oral trifluridine-tipiracil (TAS-102) chemotherapy for advanced/recurrent colorectal cancer. Pharmazie 2018; 73 (3): 178–181. doi: 10.1691/ph.2018.7908.

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 3

2019 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

Nová funkce oznámení

všimli jsme si, že se zajímáte o obsah na našem webu. Využijte nové funkce zapnutí webových notifikací a nechte se informovat o nejnovějším obsahu.

Zjistit více