Vhodný pacient pro léčbu abirateron acetátem


Autoři: M. Matějů
Působiště autorů: Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2017; 30(1): 59-62
Kategorie: Aktuality v onkologii

Základem terapie pokročilého karcinomu prostaty je chirurgická či farmakologická androgenní deprivace, u většiny nemocných však tato léčba časem selhává. Jako kastračně rezistentní karcinom prostaty (castration-resistant prostate cancer – CRPC) je označováno onemocnění, u kterého navzdory kastračním hladinám testosteronu dochází k progresi charakterizované rostoucí hladinou prostatického specifického antigenu (PSA), výskytem či zhoršením klinické symptomatologie nebo zachycením nových lézí při radiografickém restagingu. Progrese CRPC může být nicméně i nadále spojena se stimulací androgenních receptorů (AR). Důvodem může být jak kumulace mutací genu pro AR, jež mj. umožňuje alternativní aktivaci non-androgenními ligandy, tak přetrvávání produkce testosteronu v nadledvinách či v tumoru samotném a v neposlední řadě také amplifikace genu pro AR, která vede ke zmnožení androgenních receptorů, a tím i k jejich zvýšené odpovědi na nižší hladiny testosteronu. K dalším zvažovaným patofyziologickým mechanizmům vedoucím ke vzniku rezistence na hormonální manipulaci pak patří zapojení alternativních signálních drah či upregulace koaktivátorů adrenergní signalizace. Všechny zmíněné mechanizmy zřejmě souvisejí s adaptací nádorových buněk na terapeutické snížení androgenní stimulace.

V poslední době bylo do klinické praxe zavedeno několik preparátů, u nichž byla prokázána schopnost ovlivnit androgenně podmíněnou signalizaci též u metastatického CRPC (mCRPC). V 1. linii terapie mCRPC je v současnosti u asymptomatických pacientů doporučeno podávání abirateron acetátu s prednisonem, enzalutamidu, prevence SRE (skeletal related event) či sledování. U symptomatických pacientů je pak doporučena terapie docetaxelem v kombinaci s prednisonem. Pacienti se symptomatickými kostními metastázami a zároveň bez průkazu viscerálních metastáz, u nichž léčba docetaxelem není vhodná nebo účinná, jsou indikováni k terapii radiem-223. Ve 2. linii terapie mCRPC je u pacientů v dobrém výkonnostním stavu, kteří byli předléčeni režimem obsahujícím docetaxel, doporučen kabazitaxel spolu s prednisonem, abirateron acetát s prednisonem, enzalutamid či radium-223 (u pacientů se symptomatickými kostními metastázami, bez známých viscerálních metastáz) [1]. Jako první z moderních hormonálních léků 2. generace neboli léků patřících do skupiny ARTA (targeted agents – AR) byl uveden do praxe abirateron acetát, kterým se zabývá tato aktualita.

Abirateron acetát (AA) se in vivo metabolizuje na abirateron, selektivní inhibitor klíčového enzymu biosyntézy androgenů CYP17 (17alfa-hydroxylázy/C17, 20-lyázy). Abirateron acetát je podáván pacientům, u nichž je kastrační hladina testosteronu dosažena bilaterální orchiektomií či pomocí terapie analogy LHRH. Inhibice probíhá nejen v nadledvinách (plazmatická hladina testosteronu je téměř neměřitelná), ve varlatech, ale především přímo v nádorové tkáni.

Účinnost abirateron acetátu u pacientů s mCRPC byla stanovena ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných multicentrických studiích fáze III. Zatímco do hodnocení studie COU-AA-301 byli zahrnuti pacienti předléčení docetaxelem, studie COU-AA-302 stanovovala účinnost léčby u asymptomatických či mírně symptomatických pacientů bez předchozí terapie docetaxelem. K dosažení kastrační hladiny testosteronu byl v obou studiích užíván analog LHRH či se jednalo o pacienty, kteří podstoupili orchiektomii. V obou studiích byl v rameni s aktivní léčbou podáván abirateron acetát perorálně v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s prednisonem (P) v dávce 5 mg 2× denně. Také v kontrolní skupině s placebem dostávali pacienti tutéž dávku prednisonu.

Aktualizovaná analýza výsledků studie COU-AA-301 [2] (n = 1 195; 797 abirateron acetát + prednison vs. 398 placebo + prednison) prokázala signifikantní zvýšení mediánu celkového přežití (overall survival – OS) ve skupině abirateron acetát + prednison vs. placebo + prednison (15,8 vs. 11,2 měsíce; HR 0,74; p < 0,0001) i mediánu přežití bez radiografické progrese (radiographic progression-free survival – rPFS) (5,6 vs. 3,6 měsíce; HR 0,66; p < 0,0001).

Závěrečná analýza studie COU-AA-302 [3] (n = 1 088; 546 abirateron acetát + prednison vs. 542 placebo + prednison) prokázala statisticky významné zvýšení OS ve skupině pacientů léčených abirateron acetátem + prednisonem vs. kontrolní skupina (34,7 vs. 30,3 měsíce; HR 0,81; p = 0,0033) (graf 1). Nárůst mediánu OS se projevil navzdory tomu, že 44 % pacientů (n = 238) v rameni s placebem užívalo abirateron acetát + prednison jako následnou léčbu. Navíc k pozorovaným zlepšením OS a rPFS (medián 16,5 vs. 8,3 měsíce; HR 0,530; p < 0,0001) byl u terapie abirateron acetát + prednison prokázán oproti placebu přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech: doba do progrese PSA (medián 11,1 vs. 5,6 měsíce; HR 0,488; p < 0,0001); doba do použití opiátů z důvodu nádorové bolesti (medián 33,4 vs. 23,4 měsíce; HR 0,721; p = 0,0001); doba do zahájení cytotoxické léčby (medián 26,5 vs. 16,8 měsíce; HR 0,61; p < 0,0001) a doba do zhoršení celkového výkonnostního stavu pacienta (skóre ECOG) o min. 1 bod (medián 12,3 vs. 10,9 měsíce; HR 0,821; p = 0,0053).

Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití.
Graf 1. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití.
Analýzy účinnosti byly prováděny v populacích hodnocených podle léčebného záměru (např. u všech pacientů randomizovaných k léčbě abirateron acetátem nebo k podávání mj. placeba), bez ohledu na následné překřížení. Převzato z [3].

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly v případě obou registračních studií abirateron acetátu periferní otoky, hypokalemie, hypertenze a infekce močových cest. Mezi další závažné nežádoucí účinky patřilo srdeční onemocnění, hepatotoxicita, zlomeniny a alergická alveolitida. Hypertenze, hypokalemie a retence tekutin souvisejí zřejmě s mechanizmem účinku abirateronu. Ve skupině pacientů léčených abirateron acetátem + prednisonem byla oproti placebu zaznamenána jejich vyšší četnost: hypokalemie 21 vs. 11 %, hypertenze 16 vs. 11 % a retence tekutin (periferní otok) 26 vs. 20 %. Výskyt výše uvedených mineralokortikoidních nežádoucích účinků 3. a 4. stupně (dle CTCEA) byl celkově nízký. Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné, ke snížení jejich incidence a závažnosti přispívá současné podávání kortikosteroidů [4,5].

Záměrem recentní post hoc analýzy randomizované studie fáze III COU-AA-302 [6] bylo definovat prediktivní faktory využitelné při rozhodování v klinické praxi. Zatímco význam vybraných demografických, klinických či laboratorních proměnných coby prognostických faktorů byl opakovaně prokázán hned v několika studiích, prediktivní faktory pro mCRPC nebyly do té doby dostatečně zhodnoceny [7]. Cílem studie proto bylo využít data ze závěrečné analýzy studie COU-AA-302 (medián sledování 49 měsíců) k identifikaci podskupiny nemocných, kteří budou z terapie abirateron acetát + prednison nejvíce profitovat.

Univariační analýza vztahu mezi OS a základními demografickými, klinickými a laboratorními parametry, založená na regresivním Coxově modelu proporcionálních rizik, odhalila celou řadu proměnných se signifikantním vlivem na OS. Multivariační analýza pak jako nezávislé prognostické faktory identifikovala následující proměnné: bolest (hodnocena pomocí BPI-SF), PSA, Gleason score (GS), dále pak hladinu hemobloginu (Hb), laktát dehydrogenázy (LDH) a alkalické fosfatázy (ALP) a věk.

Následně byla data ze závěrečné analýzy studie COU-AA-302 stratifikována do dvou podskupin s použitím tří proměnných, které přímo souvisely s nádorovým onemocněním (cancer-related) a zároveň byly identifikovány jako nezávislé prognostické faktory, tj. bolest (BPI-SF), PSA a GS.

První podskupina obsahovala data od 124/546 (23 %) pacientů ze studiového ramena abirateron acetát + prednison a 140/542 (26 %) z kontrolního ramena, kteří byli asymptomatičtí/téměř bez bolestí (BPI-SF 0–1), jejichž sérová hladina PSA zároveň nepřesahovala 80 ng/ml a jejichž GS nedosahovalo 8. Do druhé podskupiny byla stratifikována data od 422/546 (77 %) pacientů ze studiového ramena abirateron acetát + prednison a 402/542 (74 %) z ramena kontrolního. Jednalo se o pacienty, kteří splňovali nejméně jednu z následujících podmínek – projevovaly se u nich mírné symptomy/bolesti (BPI-SF ≥ 2), sérová koncentrace PSA u nich přesahovala 80 ng/ml nebo vykazovali GS > 8.

U obou podskupin byl pak hodnocen efekt terapie, přičemž cílem bylo popsat relevanci užitých proměnných coby potenciálních prediktivních faktorů. K odhadu OS, rPFS, doby do použití opiátů pro nádorovou bolest a doby do zahájení cytotoxické chemoterapie byla použita Kaplan-Meierova metoda a Coxův model proporcionálních rizik.

U ramena se studiovou medikací abirateron acetát + prednison bylo v obou podskupinách prokázáno signifikantní prodloužení jak OS, tak rPFS (graf 2). Statisticky významného prodloužení bylo dosaženo též u všech ostatních sledovaných proměnných.

Kaplanova-Meierova křivka mediánu celkového přežití (A) a mediánu přežití bez radiografické progrese (B) ve skupině 1 a skupině 2. Převzato z [6].
Graf 2. Kaplanova-Meierova křivka mediánu celkového přežití (A) a mediánu přežití bez radiografické progrese (B) ve skupině 1 a skupině 2. Převzato z [6].

V porovnání s druhou skupinou byla u první skupiny zaznamenána relativně vyšší účinnost terapie abirateron acetát + prednison vs. placebo + prednison v těchto klinicky významných cílových bodech: OS (HR 0,61 vs. 0,84), rPFS (HR 0,41 vs. 0,59) a doba do zahájení cytotoxické chemoterapie (HR 0,64 vs. 0,7). Zjištěné výsledky u obou podskupin je potřeba dále ověřit v prospektivním zkoumání.

Při interpretaci výsledků post hoc analýzy je třeba zohlednit, nakolik významnou roli v rámci predikce odpovědi na léčbu abirateron acetát + prednison hraje GS. Dřívější studie neprokázaly, že by jeho hodnota sama o sobě vůbec přestavovala prediktivní faktor [8]. Jeho prognostickou i prediktivní úlohu navíc do značné míry komplikují nejen možné změny v histologických charakteristikách nádorové tkáně během procesu vzniku kastrační rezistence, ale také způsob odběru vzorku (biopsie vs. prostatektomie) či subjektivní přístup k jeho vyhodnocování. Z toho důvodu lze předpokládat, že benefit, který studie prokázala u první skupiny pacientů léčených abirateron acetátem + prednison, spíše než s hodnotami GS souvisí s hodnotou PSA a mírou bolesti.

Závěr

Výsledky obou registračních studií abirateron acetátu v kombinaci s prednisonem v terapii mCRPC jak u pacientů předléčených chemoterapií, tak i u asymptomatických či mírně symptomatických chemonaivních pacientů prokázaly účinnost a bezpečnost této léčebné modality.

Ve studii COU-AA-302 (abirateron acetát u chemonaivních pacientů) bylo prokázáno prodloužení OS o 4,4 měsíce (medián 34,7 měsíce u ramene s abirateronem a prednisonem vs. 30,3 měsíce u ramene s placebem a prednisonem). Též výsledky všech sekundárních cílů vyznívají ve prospěch abirateron acetátu v kombinaci s prednisonem.

Z nedávné post hoc analýzy registrační studie COU-AA-302, publikované K. Millerem, vyplynulo, že z terapie abirateron acetátem v kombinaci s prednisonem profitují obě sledované skupiny (stratifikované dle GS, bolesti (BPI-SF) a PSA). Největší benefit však byl zaznamenán u pacientů, kteří nebyli předléčeni docetaxelem a v době zahájení terapie nepopisovali žádné nádorem způsobené bolesti (BPI-SF 0–1), jejichž sérová hladina PSA zároveň nepřesahovala 80 ng/ml a jejichž GS v té době nedosahovalo 8.

Na základě těchto zjištění lze v klinické praxi uvažovat o včasném zahájení terapie abirateronem u pacientů, u kterých ještě nedošlo k rozvoji nádorové bolesti a kteří nevykazují výraznější elevaci PSA. Výsledky této analýzy je však třeba ověřit v dalším prospektivním šetření.

Toto doporučení podporují též závěry dlouhodobé sledovací studie prezentované na ESMO 2016 [9], jež popisuje 41 pacientů z registrační studie COU-AA-302, kteří již více než 4 roky pokračují ve studiové medikaci bez významnějších nežádoucích účinků a jejichž charakteristiky odpovídají výše uvedeným kritériím.

Tato aktualita byla podpořena společností Janssen-Cilag s. r. o.

Obdrženo: 17. 1. 2017

MUDr. Martin Matějů, Ph.D.

Onkologická klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2

128 08 Praha 2

e-mail: martin.mateju@vfn.cz

PHCZ/ZYT/0117/0002


Zdroje

1. Modrá kniha české onkologické společnosti, 22. vyd., platnost od 1. 3. 2016 [online]. Dostupné z: http: //www.linkos.cz/files/modra-kniha/15/552.pdf.

2. Fizazi K, Scher HI, Molina A et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13 (10): 983–992. doi: 10.1016/S1470-2045 (12) 70379-0.

3. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015; 16 (2): 152–160. doi: 10.1016/S1470-2045 (14) 71 205-7.

4. SPC ZYTIGA© [online]. Dostupné z: http: //www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002321/WC500112858.pdf.

5. Rathkopf D, Smith MR, de Bono JS et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol 2014; 66 (5): 815–825. doi: 10.1016/j.eururo.2014.02.056.

6. Miller K, Carles JE, Gschwend JE et al. The Phase 3 COU-AA-302 Study of abiraterone acetate in men with chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer: stratified analysis based on pain, prostate-specific antigen and Gleason score. Prezentováno na EAU Congress 2016, poster 775.

7. Aziz A, Kempkensteffen C, May M et al. Prognostic, predictive and potential surrogate markers in castration-resistant prostate cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2015; 15 (6): 649–666. doi: 10.1586/14737140.2015.1038 247.

8. Fizazi K, Flaig TW, Stöckle M et al. Does Gleason score at initial diagnosis predict efficacy of abiraterone acetate therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer? An analysis of abiraterone acetate phase III trials. Ann Oncol 2016; 27 (4): 699–705. doi: 10.1093/annonc/mdv 545.

9. Carles J, Davis ID, de Bono JS et al. Safety of long-term treatment of chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer patients with abiraterone acetate plus prednisone for ≥ 4 years. Prezentováno na ESMO 2016, poster 740P.

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie
Článek Editorial

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 1

2017 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se