Problematika tuberkulózy a non-tuberkulózních mykobakterióz v pediatrii

definice

Tuberkulóza (tB) je infekční onemocnění způsobené obligátním patogenem ze skupiny Mycobacterium tuberculosis complex. tuberkulóza postihuje převážně plíce (plicní tB), může však postihnout kterýkoli orgán lidského těla (mimoplicní tB). Mykobakteriózy jsou onemocnění způsobená non-tuberkulózními mykobakteriemi (NtM), podmíněnými patogeny, které obvykle napadají jedince s existujícím chronickým onemocněním (cystická fibróza, HiV/aidS, pneumokoniózy). typickým onemocněním dětského věku způsobeným NtM je jednostranná krční lymfadenitida, která obvykle postihuje zdravé děti bez poruchy imunity (obr. 2).

epidemiologie

Globálně je tuberkulóza stále jedním z nejčastějších infekčních onemocnění na celém světě. podle údajů Světové zdravotnické organizace (World Health Organization, WHO) za rok 2023 onemocnělo manifestní tuberkulózou na světě 10,8 milionů osob a z nich 1,4 milionu zemřelo.(3) pro dětský věk to bylo 1,1 milionu nových případů a 191 000 úmrtí.(3) Odhaduje se, že tuberkulózou je infikována asi jedna třetina světové populace.(4) K hlavním příčinám, které nepříznivě ovlivňují výskyt tuberkulózy ve světě, patří šíření infekce virem lidské imunodeficience (HiV) a narůstající výskyt multirezistentních a extenzivně rezistentních kmenů Mycobacterium tuberculosis. V kontrastu k celosvětovému měřítku je incidence tuberkulózy v České republice velmi nízká, od roku 2013 je nižší než 5 : 100 000 obyvatel. Za rok 2023 byla incidence tB v Čr 4,3 : 100 000.(5) V absolutních číslech se jedná o nákazu méně než pětistovky lidí ročně, z nichž je zhruba 20 dětí do 18 let.

Výskyt tB u dětí je ovlivněn epidemiologickou situací u dospělých. Zdrojem nákazy bývá dospělá osoba s potvrzenou plicní tB. K přenosu tB typicky dochází po opakovaném blízkém kontaktu s nemocnou osobou, obvykle žijící ve stejné domácnosti. Chlapci a dívky jsou postiženi rovnoměrně. Čím mladší je dítě, tím je riziko onemocnění tB vyšší.(6) Mladší školní děti mají nejmenší riziko rozvoje tB.(7) rizikovou skupinou jsou dorostenci, u kterých může tB rychle progredovat do rozpadových forem.(8) romské děti a děti migrantů z tB endemických oblastí mají vyšší incidenci tB.(9,10)

etiologie

Tuberkulóza je způsobena bakteriemi Mycobacterium tuberculosis complex. Faktory, které přispívají k šíření této infekce, zahrnují:

• HiV infekce: pacienti s HiV jsou náchylnější k tuberkulóze kvůli oslabenému imunitnímu systému. HiV/tB je z glo- bálního hlediska nejčastější infekční příčinou úmrtí.
• Multirezistentní kmeny: nárůst kmenů odolných vůči více lékům (dr-tB) a extrémně odolných kmenů (Xdr- -tB) komplikuje léčbu.
• Sociální a ekonomické faktory: chudoba, přeplněné byd- lení, špatná výživa a omezený přístup ke zdravotní péči zvyšují riziko šíření tB. V podmínkách Čr je nutné na tB myslet hlavně u pacientů pocházejících ze zemí s vysokou incidencí tB (převážně Vietnamci, Ukrajinci) a u romů.

Mykobakteriózy jsou onemocnění způsobená NtM. U dětí je nejčastěji vídáme v batolecím věku pod obrazem jednostranné krční lymfadenitidy způsobené Mycobacterium avium complex (obr. 2). U dětí s chronickou plicní chorobou (např. cystická fibróza) může být chronická kolonizace NtM bakteriemi, nejčastěji Mycobacterium abscessus. V riziku jsou také děti na biologické léčbě, které mohou mít také NtM plicní infekci.

patogeneze

Setkání dětského organismu s Mycobacterium tuberculosis má tři možné následky: 1. organismus se neinfikuje; 2. organismus se infikuje, ale nedojde k manifestnímu onemocnění (tBi – obraz latentní tuberkulózní infekce); 3. organismus se infikuje a dojde k manifestnímu onemocnění (tB). Jaký konkrétní následek se rozvine u daného dítěte, závisí na dynamické rovnováze mezi zdrojem a hostitelem.

tuberkulózní infekce (tuberculous infection, tBi)

TBi je stav, kdy se organismus setkal s Mycobacterium tuberculosis, proběhly imunologické pochody, ale nedošlo k manifestní nákaze. tento stav je charakterizován absencí obvyklých klinických symptomů, konverzí tuberkulinového testu z negativního na pozitivní, pozitivním nálezem v iGra testu (obvykle Quantiferon Gold) a fyziologickým nálezem na zobrazovacích metodách. pacient, u kterého byla zjištěna tBi, není infekční pro své okolí a nemusí být izolován.

tuberkulóza (tB, tB disease)

Pokud došlo k inhalaci Mycobacterium tuberculosis a jeho dalšímu průniku skrz lymfatické cévy do lymfatických uzlin, vzniká obraz primární tuberkulózy. V radiologické klasifikaci tomu odpovídá tB primární komplex (tzn. drobný kulovitý infiltrát plicního parenchymu + hilová lymfadenopatie). další vývoj onemocnění, jeho spontánní vyhojení nebo přechod do časných či pozdních postprimárních forem, závisí na výše zmíněné dynamické rovnováze mezi zdrojem a hostitelem. dojde-li k časnému šíření infekce hematogenní cestou, vidíme obraz akutní miliární tuberkulózy nebo bazilární meningitidy. dále může infekce vyústit do postprimárních forem tuberkulózy (podklíčkové infiltráty, exsudativní pleuritida, fibrokavernózní forma, miliární tB atd.; obr. 1). ty vznikají u osob, které prodělaly primární tB v minulosti a následně došlo k její reaktivaci, případně reinfekci. Z klinického hlediska nemá rozdělení na primární a postprimární formy vliv na diagnostiku ani léčbu tB.

symptomy

Plicní tb

Kojenci, batolata a mladší školní věk: minimální nebo žádné symptomy, vypadají zdravě, mají normální chuť k jídlu, jsou bez horeček. akutní miliární tB probíhá jako sepse, bez léčby je vždy smrtelná. diagnostika nebývá na základě symptomů, ale díky aktivní depistáží kontaktů v rámci epidemiologické souvislosti.

Dorostenci: podobné symptomy jako u dospělých – kašel, hubnutí, nechutenství, horečky, noční pocení. Častý je rychlý rozvoj rozpadových forem tB.

Fyzikální nález je většinou negativní, u rozsáhlých nálezů tB mohou být poslechové změny (oslabené dýchání, chrůpky). Laboratorní nález není obvykle výrazněji patologicky změněn. Vídáme mírně zvýšenou sedimentaci a mikrocytární anémii, jen mírnou elevaci Crp.

mimoplicní tuberkulóza

Představuje 15–20 % všech případů tB. Častěji se vyskytuje sdruženě s plicní tB, může se ale jednat i o izolovanou mimoplicní tB. Nejčastější je periferní krční lymfadenitida (skrofulóza), což je jednostranné zduření krčních uzlin s tendencí ke spontánní tvorbě píštělí. Klinický projev je identický jako u mykobakteriózy způsobené Mycobacterium avium.

Osteoartikulární tuberkulóza: nejčastěji postihuje páteř, projevuje se bolestmi zad, kyfotickou deformitou (gibus) a paravertebrálními (sběhlými) abscesy. Kromě antituberkulotik se uplatňuje spondylochirurgické řešení s fixací páteře.

Urogenitální tuberkulóza je velmi pozdní forma onemocnění, která může následovat roky po primoinfekci. projevuje se obvykle jako aseptická pyurie. Komplikací je tuberkulózní pyonefros, tmelová ledvina. Může dojít také k postižení nadvarlete či vejcovodu.

Tuberkulózní meningitida vzniká při hematogenním šíření tB. U nás je vzácná, v zemích s vysokou incidencí tB je poměrně častá. Mívá pozvolný nenápadný začátek, pak se rozvine meningeální syndrom. Komplikací mohou být křeče, parézy hlavových nervů, hydrocefalus. Bez léčby je toto onemocnění fatální.

obr. 1: ukázka typických radiologických nálezů u dětí s tB. a – podklíčkový infiltrát a bronchogenní rozsev. B – rozpadová tB, oboustranné infiltráty a kaverna pod pravým klíčkem. C – atelektáza v pravém horním plicním poli. d – exsudativní pleuritida vpravo. e – tB nitrohrudní uzliny vpravo. f – akutní miliární tB.

diagnostika

epidemiologická souvislost

¨Diagnostika tB často začíná vyšetřením kontaktů osob, které byly v kontaktu s nakaženou osobou. při podezření na tB je potřeba aktivně pátrat po předchozím kontaktu s tB. Větší riziko tB mají osoby pocházející ze zemí s incidencí tB nad 40 : 100 000, v našich podmínkách nejčastěji Ukrajinci a Vietnamci. rizikové je také romské etnikum.

radiologické vyšetření

Skiagram hrudníku je základní zobrazovací vyšetření, které může odhalit abnormality v plicích, jako jsou kaverny, zvětšené nitrohrudní lymfatické uzliny, infiltrace nebo miliární rozsev. při nejednoznačném nálezu a vysokém podezření na tB je vhodné doplnit Ct hrudníku, které může odhalit i malé léze, hlavně nitrohrudní lymfadenopatii. Sonografie hrudníku se používá méně často, ale může být užitečná například pro detekci pleurálního výpotku (tekutiny v hrudníku) spojeného s tB. typické nálezy u dětí s tB jsou na obrázku 1.

testy imunologické odpovědi na Mycobacterium tuberculosis

Tuberkulinový kožní test (TsT, test podle Mantoux): intradermální aplikace tuberkulinu (proteinový derivát z Mycobacterium tuberculosis) do kůže předloktí. po 48–72 hodinách se odečítá reakce, která se projevuje jako zduření (indurace) na místě vpichu. Zduření nad 5 mm (resp. nad 10 mm u kalmetizovaných osob) se považuje za pozitivní. pouhé zarudnutí okolí místa vpichu nezakládá pozitivní reakci.

IGRA testy (interferon Gamma release assay), např. Quanti FerON-tB Gold® (QFt) jsou založené na měření interferonu-γ (iFN-γ), který tvoří senzitizované lymfocyty poté, co došlo ke stimulaci plné krve tB antigeny. ani tento test nerozliší tBi od tB, ale na rozdíl kožního testu QFt nereaguje na BCG vakcinaci. Senzitivita QFt testu se pohybuje kolem 80 %. K dispozici je také test t-SpOt® tB, který je vhodný pro nepřímou diagnostiku latentní i aktivní infekce M. tuberculosis, především jako test druhé volby při nejasných, resp. nejednoznačných výsledcích testu QuantiFeron®-tB Gold a u pacientů s poruchou imunity. Negativní výsledek iGra testu aktivní tuberkulózu nevylučuje. iGra jsou negativní také u většiny antigenů NtM.

mikrobiologické metody

Získaný materiál (sputum, bronchoalveolární laváž a u dětí převážně žaludeční laváž) se analyzují v mikrobiologické laboratoři mikroskopicky, zrychlenou kultivací (Bactec), klasickou kultivací (trvá 6 týdnů) a metodami molekulární biologie (pCr). děti mívají tzv. paucibacilární typ onemocnění a mikrobiologická vyšetření bývají velmi často negativní. diagnostiku tB v pediatrii proto stavíme na prvních 3 diagnostických pilířích.

Histopatologické vyšetření

Biopsie z postižené tkáně (např. plicní tkáně, lymfatických uzlin) a následné mikroskopické vyšetření s průkazem specifické granulační tkáně, která obsahuje epiteloidní buňky a obrovské vícejaderné buňky, může být obzvlášť u krční lymfadenopatie prvním vyšetřením, které navede pozornost na tuberkulózu nebo mykobakteriózu.

terapie

Léčba tuberkulózy patří do rukou zkušeného pneumologa, nejlépe z centra dětské tB. Léčba je odlišná u tBi a tB.

Léčba TB má dvě fáze. iniciální fáze (intenzivní), která trvá 2 měsíce, používají se kombinace antituberkulotik (isoniazid – iNH nebo H, Nidrazid; rifampicin – rMp nebo r, Benemicin; etambutol – eMB nebo e, Sural; pyrazinamid – pZa nebo Z, pyrazinamid). pokračovací fáze (udržovací) trvá 2–4 měsíce, používají se iNH a rMp. pro klasickou 6měsíční léčbu se užívá zkratka 2HrZe/4Hr. Zkrácené schéma léčby (2 měsíce iniciální a 2 měsíce pokračovací, 2HrZe/2Hr) se používá u nekomplikované tB (jednostranné postižení bez mikroskopické pozitivity) u dětí mezi 3 měsíci a 16 roky (obr. 3).(11)

Nově by se do léčby měly zařadit moderní all-in-one pediatrické formule, rozpustné v ústech, které jsou v Čr k dispozici od 1. 7. 2025, plně hrazené z prostředků zdravotního pojištění. Jedná se o fixní kombinaci určenou pro děti do max. 8 let a/nebo max. 25 kg. pro účely iniciální fáze léčby lze využít fixní kombinaci rifampicin 75 mg + isoniazid 50 mg + pyrazinamid 150 mg a etambutol HCL 100 mg. 1 tbl odpovídá léčebné dávce pro 5kg dítě.

Léčba TBI je možná třemi léčebnými režimy, přičemž první režim je preferovaný WHO. Je možné podávat dvojkombinaci antituberkulotik na 3 měsíce, tj. iNH a rMp. Užívá se zkratka 3Hr. Opět lze využít fixní kombinaci léků: rifampicin 75 mg + isoniazid 50 mg. dále je možno podávat rMp 4 měsíce – zkratka 4r, nebo iNH 6 měsíců – 6H. i zde je možno použít rozpustnou tabletu isoniazid 100 mg.

Léčba rezistentních forem se odvíjí od citlivosti bakterie na antituberkulotika a je založena na kombinaci moderních antituberkulotik (bedaquilin, delamanid) s dalšími antiinfektivy (levofloxacin, moxifloxacin, linezolid, klofazimin atd.) podle globálních strategií WHO. Léčba probíhá zásadně na specializovaných pracovištích, podává se obvykle minimálně 6 kombinace léků a léčebné režimy jsou delší, minimálně 6–9 měsíců.(12)

obr. 2: Jednostranná krční lymfadenitida, etiologie Mycobacterium avium

diagnostika a léčba infekce netuberkulózními mykobakterii

Jednostranná krční lymfadenitida je typickým představitelem onemocnění způsobeného netuberkulózními mykobakterii v dětském věku. Nejvíce se uplatňuje Mycobacterium avium. Jedná se o onemocnění imunokompetentních malých dětí (průměrný věk 2,5 roku, mírně převažují holčičky), které nebyly kalmetizované.(13) díky zkřížené imunitě BCG vakcinace chrání velmi dobře i před touto formou onemocnění. V klinickém nálezu dominuje rezistence v oblasti kývače, submandibulárně nebo sublingválně. Onemocnění se rozvíjí pozvolna, nebývá spojeno s nárůstem parametrů zánětu, dítě nevypadá nemocně. Sérologické odběry jsou negativní. Sonograficky může být patrná kolikvace uzlin.

Lokální klinický nález připomíná tuberkulózu krčních lymfatických uzlin (skrofulózu). rozdílný je pCr a kultivační nález. počet dětských pacientů s mykobakteriózou je výrazně vyšší než u skrofulózy. Zásadně jiný je terapeutický přístup. Zatímco skrofulóza se léčí antituberkulotiky, mykobakterióza se léčí chirurgickou extirpací.

U jedinců s vrozeným defektem imunity se mohou vyskytnout i jiné formy infekce Mycobacterium avium, např. kostní, kožní, měkkotkáňové aj. recidivující nebo nápadně rozsáhlá infekce NtM může být známkou vzácného primárního imunodeficitu: vrozené vnímavosti k mykobakteriálním onemocnění (Mendelian susceptibility to mycobacterial disease), což je skupina monogenně podmíněných primárních imunodeficitů způsobených defekty v jednotlivých komponentech signalizační kaskády iL12–iL23/iFN-γ zajišťující komunikaci mezi fagocyty a th1 lymfocyty.(14)

Netuberkulózní mykobakteria mohou způsobovat i plicní postižení, nejčastěji u dětí s chronickou plicní nemocí nebo primárním či sekundárním imunodeficitem (např. léčba tNF-α blokátory). Nejčastěji se jedná o kolonizaci nebo infekci Mycobacterium abscessus complex (MaBSC) a Mycobacterium avium complex (MaC). Léčba spočívá v kombinaci záložních antituberkulotik (rifabutin, cykloserin, kanamycin, klaritromycin, moxifloxacin aj.) podle zjištěné citlivosti na 9–12 měsíců. tato problematika jednoznačně přísluší do rukou specialisty.

obr. 3: schematické znázornění základních antituberkulotik, jejich dávkování a obvyklých nežádoucích účinků

obr. 4: Varovné signály, které by měly vést k zamyšlení nad možnou tuberkulózou