Glukokortikoidy z patofyziologického pohledu

Úvod

Glukokortikoidy, steroidní hormony syntetizované kůrou nadledvin, patří mezi klíčové léky v terapii zánětlivých, autoimunitních a nádorových onemocnění. přestože jejich terapeutické využití přináší významné přínosy, může být podávání spojeno s četnými nežádoucími účinky, včetně rozvoje iatrogenního Cushingova syndromu. proto je nutné přistupovat k léčbě glukokortikoidy s důkladnou znalostí jejich biologických účinků. Současně je však důležité vyhnout se tzv. kortikofobii, což je novodobá „nemoc“, způsobená strachem pacientů z užívání léků obsahujících kortikoidy, která může vést k neodůvodněnému odmítání této účinné, často nezbytné a při racionálním použití relativně bezpečné léčby.(1,2)

Tento článek se zaměřuje na biologické účinky glukokortikoidů a jejich potenciální vedlejší účinky především při systémové terapii u dětských pacientů. Na základě těchto poznatků jsou doporučena opatření, která by měla být při léčbě dodržována.

Biologické Účinky Glukokortikoidů

Glukokortikoidy jsou pro život nepostradatelné. Kortizol představuje zásadní faktor v adaptaci organismu na stresové podmínky a udržování homeostázy, avšak jeho nefyziologické koncentrace mohou vést k závažným systémovým poruchám. Bazální sekrece kortizolu, hlavního glukokortikoidu, je udržována na nízké úrovni, přičemž během akutního stresu se přechodně výrazně zvýší. Sekrece glukokortikoidů je řízena negativní zpětnou vazbou (obr. 1) v rámci osy hypotalamus–hypofýza–nadledviny (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, Hpa) prostřednictvím kortikoliberinu (corticotropin-releasing hormone, CrH) a adrenokortikotropního hormonu (adrenocorticotropin hormone, aCtH).(2)

obr. 1: regulace sekrece glukokortikoidů zpětnou vazbou.(2) čárkovaně je uvedena negativní zpětná vazba.

actH – adrenokortikotropní hormon, crH – kortikoliberin

Jednou z nejdůležitějších funkcí kortizolu je podpora glukoneogeneze a syntézy glykogenu. Jeho proteokatabolické účinky ve svalech a lipolytický efekt v tukové tkáni a játrech produkují substráty právě pro metabolismus glukózy. další významnou funkcí kortizolu je permisivní účinek, který hraje důležitou roli při regulaci cévního tonu a udržování krevního tlaku katecholaminy. protizánětlivé a imunosupresivní účinky jsou zprostředkovány inhibicí produkce prostaglandinů a leukotrienů, snížením syntézy prozánětlivých interleukinů a omezením uvolňování histaminu a serotoninu. Kortizol také snižuje proliferaci a aktivitu buněk specifické (buněčné) imunity, čímž tlumí nadměrnou imunitní odpověď. Kortizol ovlivňuje i metabolismus kostí a jejich růst tím, že snižuje účinky vitaminu d a produkci kolagenu i, který je důležitou bílkovinou kostní matrix a také součástí stěny kapilár.(1,2)

Na buněčné úrovni působí glukokortikoidy cestou glukokortikoidních receptorů. ty jsou obsažené téměř v každé lidské buňce. aktivovaný komplex tvořený navázaným glukokortikoidem na svůj receptor působí tzv. genomickou a negenomickou cestou. Genomická cesta je charakterizovaná pomalejším nástupem účinku (desítky minut) a je aktivována již nízkými dávkami glukokortikoidů. Komplex glukokortikoid–receptor vniká do jádra, kde mění expresi genů a inhibuje některé transkripční faktory, které potencují zánětlivou reakci organismu. Naopak negenomická cesta se vyznačuje rychlejším nástupem účinku (jednotky minut) a je aktivována až vyššími dávkami glukokortikoidů. působí cestou inhibice neutrofilů, makrofágů, lymfocytů a ovlivňuje nitrobuněčnou koncentraci vápníku.(2,3)

obr. 2: systémové účinky glukokortikoidů

cns – centrální nervový systém, Git – gastrointestinální systém

Nežádoucí účinky systémové léčby Glukokortikoidy

Glukokortikoidy, v čele s kortizolem, jejich hlavním fyziologickým zástupcem, představují významnou skupinu hormonů s širokým využitím v léčbě zánětlivých, autoimunitních a dalších závažných onemocnění. Jejich terapeutický potenciál je nesporný, avšak při neadekvátní či dlouhodobé aplikaci může nadbytek těchto hormonů vést k rozvoji hyperkortizolismu, jehož klinické příznaky lze popsat jako vystupňované fyziologické účinky glukokortikoidů. Vysoká hladina glukokortikoidů negativně ovlivňuje řadu orgánů a tkání (obr. 2). působí katabolicky na svaly a kosti, zasahuje do metabolismu tukové tkáně, v játrech aktivuje glukoneogenezi a glykogenezi, má diabetogenní efekt a podílí se na retenci vody v ledvinách.(1)

Na první pohled zjevným důsledkem hyperkortizolismu je centrální obezita. Zvýšená hladina glukokortikoidů podporuje chuť k jídlu prostřednictvím stimulace nucleus arcuatus v hypotalamu, přičemž chuťové preference se přiklánějí k vysoce kalorickým a tučným potravinám. Současně dochází k redistribuci tělesného tuku, kdy je lipolýza v periferních tkáních doprovázena lipogenezí ve viscerální oblasti. Výsledkem je nejen akumulace viscerálního tuku, ale také „ztukovatění“ jater (metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MaFLd). tuk se však ukládá i subkutánně v oblasti obličeje a krku, čímž vzniká typický měsícovitý obličej a „býčí šíje“.(3)

Dalším závažným metabolickým důsledkem nadbytku glukokortikoidů je hyperglykemie.(4) Její příčinou je glukoneogeneze a glykogeneze v játrech, provázená glykogenolýzou. Vysoká koncentrace glukózy a mastných kyselin v krvi zároveň podporuje rozvoj inzulinorezistence a snížení utilizace glukózy v periferních tkáních. Hyperglykemizující efekt je pravděpodobně udržován i snížením sekrece inzulinu z beta-buněk pankreatu. Hyperglykemii často doprovází hyperlipidemie, přičemž oba tyto faktory podporují rozvoj metabolického syndromu a přispívají ke vzniku steroidního diabetu.

Hyperkortizolismus způsobuje atrofii svalové tkáně (steroidní myopatii) tím, že stimuluje katabolické pochody, především proteolýzu svalů, a současně snižuje syntézu svalových proteinů.(5) Úbytek svalů je patrný zejména na končetinách. redukovaná svalová hmota navíc snižuje bazální metabolismus, čímž také přispívá k nárůstu hmotnosti, resp. obezitě.

Nadbytek glukokortikoidů se výrazně projevuje i na kůži a jejích adnexech. Útlum syntézy kolagenu, který je klíčovou složkou dermální matrix i cévních stěn, vede k charakteristickým dermatologickým změnám. Jedním z typických příznaků hyperkortizolismu jsou purpurové strie, které vznikají v důsledku oslabení pojivové tkáně a zvýšené fragility kůže. Kůže se současně stává atrofickou, což ji činí náchylnou k poranění a pomalejšímu hojení. Snížená produkce kolagenu v cévních stěnách totiž usnadňuje vznik hematomů i při minimálním traumatu. Glukokortikoidy mohou také ovlivňovat vlasové folikuly, což stimuluje růst ochlupení, známý jako hypertrichóza. tento nadměrný růst ochlupení není závislý na působení androgenních hormonů, a proto se může vyskytovat na jakékoli části těla. dalším projevem hyperkortizolismu je zvýšená produkce kožního mazu, která často přispívá k rozvoji akné.(6)

Významné jsou i změny v metabolismu kostí. Glukokortikoidy inhibují proliferaci osteoblastů a stimulují dělení, zrání i aktivitu osteoklastů, čímž se podílejí na výrazném odbourávání kosti. Kromě toho blokádou účinku vitaminu d snižují střevní resorpci kalcia a naopak zvyšují v ledvinách jeho vylučování spolu s fosforem.(3) Nadbytek glukokortikoidů snižuje také syntézu již zmiňovaného kolagenu, který je klíčovou složkou kostní tkáně. důsledkem je rozvoj osteopenie až osteoporózy, často komplikované patologickými frakturami, kdy hlavní riziko představují zejména kompresivní zlomeniny obratlů. Ojediněle se může v kosti rozvinout i osteonekróza.(7) U dětí je zvlášť významné, že v době růstu může hyperkortizolismus vyvolat růstovou retardaci. Kromě již zmíněného negativního vlivu na kostní metabolismus potlačují glukokortikoidy sekreci růstového hormonu (growth-hormone, GH) a inzulinu podobného růstového faktoru-1 (insulin like growth factor-1, iGF-1). Snižují také proliferaci chondrocytů v růstových ploténkách a zvyšují jejich apoptózu.(8) Supresí gonadální osy může navíc docházet k rozvoji opožděné či nepostupující puberty.

Nápadný může být také zvýšený výskyt infekcí, související s imunosupresivními a protizánětlivými účinky. Glukokortikoidy snižují počet a funkci T lymfocytů a makrofágů, klíčových imunitních buněk zajišťujících fagocytózu a destrukci patogenních mikroorganismů. inhibují tvorbu cytokinů a dalších zánětlivých mediátorů nezbytných pro efektivní imunitní odpověď. snižují počet eozinofilů a bazofilů a naopak zvyšují počet neutrofilů, avšak jejich funkčnost snižují.(9) Navíc mohou hyperglykemizujícím účinkem vytvářet vhodné prostředí pro růst některých bakterií a plísní. dlouhodobé užívání glukokortikoidů může také ovlivnit mikrobiom na povrchu kůže a sliznic, a tím umožnit jejich kolonizaci patogenními mikroorganismy.

Obávaným důsledkem hyperkortizolismu je oprávněně i arteriální hypertenze, jejíž mechanismus vzniku není doposud zcela objasněn. Obecně se předpokládá zvýšená aktivace mineralokortikoidních receptorů nadbytkem glukokortikoidů, vedoucí k retenci sodíku a následně i vody. Stále více studií však poukazuje na to, že se zřejmě nejedná o jediný nebo snad nejvýznamnější faktor. předpokládá se, že arteriální hypertenze je způsobena také ovlivněním extrarenálních tkání včetně hladké svaloviny cév, cévního endotelu (syndrom endoteliální dysfunkce s nadprodukcí endotelinu), centrálního nervového systému a tukové tkáně. Glukokortikoidy ve svém nadbytku zvyšují citlivost cévní stěny na vazokonstrikční látky, jako je angiotenzin ii a katecholaminy. Mohou tak sekundárně inhibovat syntézu oxidu dusného a prostacyklinu, vazodilatačně působících faktorů, čímž převažuje vliv látek s vazokonstrikčním účinkem.(10) Glukokortikoidy jsou navíc schopny přímo i nepřímo aktivovat renin-angiotenzin-aldosteronový systém, což zvyšuje produkci angiotenzinu ii a aldosteronu. tento proces také přispívá k retenci sodíku a vody a opět podporuje zvýšení krevního tlaku.(11) arteriální hypertenze spojená s hyperkortizolismem je obvykle středně těžká až těžká, bez přítomnosti diurnálního rytmu a nočního poklesu, charakteristickými pro primární hypertenzi. Současně je třeba zdůraznit, že hypertenze, spolu s hyperglykemií a dyslipidemií, negativně ovlivňuje funkci endotelu. tento stav podporuje vznik syndromu endoteliální dysfunkce, která urychluje rozvoj předčasných aterosklerotických změn.

Nadbytek kortizolu negativně ovlivňuje také centrální nervový systém a způsobuje psychické příznaky. Nejčastěji můžeme pozorovat emoční labilitu či depresivní poruchu, vyvolanou pravděpodobně změnou aktivity neurotransmiterů serotoninu a dopaminu, narušením Hpa osy a snížením neurogeneze a neuroplasticity.(12) pokud nejsou glukokortikoidy podávány v souladu s cirkadiánními rytmy, narušuje hyperkortizolismus také spánkové cykly (pravděpodobně ovlivněním produkce melatoninu), především tlumí reM fázi. Poruchy spánku dále přispívají k rozvoji poruch mozkových funkcí, hlavně emocí a chování. delší dobu zvýšená koncentrace glukokortikoidů svým přímým vlivem na hipokampus zhoršuje také paměť a kognitivní funkce.(13)

U dívek je nutno zdůraznit možné negativní důsledky nadbytku glukokortikodů na menstruační cyklus. působením na osu hypotalamus–hypofýza–gonády potlačují sekreci gonadotropinů (FSH, LH) a následným snížením produkce estrogenů a progesteronu přispívají ke vzniku primární amenorey nebo menstruačních nepravidelností a u postpubertálních dívek k sekundární amenoree či oligomenoree, spojené později s poruchou fertility.(3)

Shrnutí účinků zvýšené koncentrace glukokortikoidů přináší tab. 1.(5,14)

Při dlouhodobé terapii glukokortikoidy je vlivem negativní zpětné vazby postupně utlumena sekrece CrH a aCtH. toto riziko vzniku iatrogenní (terciární) insuficience nadledvin vzniká při dlouho trvajícím podávání nižších, spíše substitučních dávek, ale také při krátkodobé aplikaci vysoké terapeutické dávky, která bývá významně vyšší, než je fyziologická hladina kortizolu. dalším rizikovým faktorem je nedodržování cirkadiánního rytmu při léčbě (fyziologicky je koncentrace kortizolu ráno vyšší než odpoledne).(5) Srovnání glukokortikoidních a mineralokortikoidních účinků syntetických kortikoidů s účinky kortizolu přináší tab. 2.(2)

tab. 1: Účinky zvýšené koncentrace glukokortikoidů(5,14)

aMk – aminokyseliny, iGF-1 – inzulinu podobný růstový faktor 1, il – interleukin, MaFld – ztukovatění jater spojené s metabolickou dysfunkcí, prG – prostaglandiny, tnF – tumor nekrotizující faktor

Potlačení funkce až atrofie kůry nadledvin a rozvoj funkčního hypokortizolismu se mohou plně manifestovat po nesprávném ukončení kortikoterapie. U dětí se jedná o nejčastější příčinu adrenální insuficience. příznaky, jako jsou únava, nevolnost, zvracení, bolesti břicha, průjem či myalgie, mohou být snadno zaměněny za příznaky jiného onemocnění, což může vést až k rozvoji adrenální krize. ta představuje život ohrožující stav spojený s hypotenzí, šokem, hypoglykemií a poruchou vědomí nebo křečemi.(7) V této souvislosti je klíčová edukace rodičů či pečujících osob o rizicích, příznacích a nutnosti okamžité hospitalizace.