40 let novorozeneckého screeningu vrozené hypotyreózy

Éra před novorozeneckým screeningem vrozené hypotyreózy

Kongenitální hypotyreóza je nejčastější vrozené endokrinní onemocnění a současně také jedna z nejčastějších příčin mentální retardace, u které je možná účinná prevence. Ve více než 70 % případů je způsobena poruchou prenatálního vývoje štítné žlázy (tzv. dysgeneze – atyreóza, ektopie, hypoplazie). příčiny dysgeneze štítné žlázy nejsou zcela objasněny, na jejím vzniku se podílí genetické faktory. druhou nejčastější příčinou vrozené hypotyreózy je porucha tvorby hormonů štítné žlázy, tzv. dyshormonogeneze. ta je způsobena geneticky podmíněným defektem jodidových přenašečů, enzymatických systémů, které jsou zapojeny v biosyntéze tyreoidálních hormonů, nebo defektem tyreoglobulinu. Nejčastěji se manifestuje pod obrazem vrozené hypotyreózy se strumou, u mírných forem může mít štítná žláza normální velikost.

Zatímco možnost léčby tzv. sporadického kretenismu tyreoidálním extraktem byla známá již od konce 19. století, hlavním nepříznivým faktorem pro prognózu dětí s vrozenou hypotyreózu zůstávalo především pozdní stanovení diagnózy. Hypofunkce štítné žlázy plodu je in utero značnou měrou kompenzována transplacentárním přenosem tyroxinu od matky. Klinický nález u novorozence není proto příliš nápadný, obvykle je vyjádřena jen protrahovaná novorozenecká žloutenka, může být hmatná malá fontanela. V případě, že se hypotyreóza neléčí, symptomy se rozvíjí během prvních měsíců života. Neprospívání, nezájem při krmení, zácpa, makroglosie, hypotonie, pupeční kýla jsou výraznější až kolem 3. měsíce věku (obr. 1). porucha růstu a opoždění psychomotorického vývoje nastupují ještě později (obr. 2). V období před screeningem byla diagnóza stanovena právě až na základě klinicky vyjádřených symptomů hypotyreózy, některých nepřímých laboratorních známek (např. glykemická křivka, krevní obraz), případně od 70. let 20. století pak potvrzena vyšetřením hormonálních hladin. při pozdním stanovení diagnózy a zahájení léčby, mnohdy až v batolecím nebo předškolním věku, byl obvykle nevratně poškozen i vývoj mozku. Na nutnost co nejčasnějšího zahájení léčby, optimálně hned po narození nebo aspoň do 3 měsíců věku, poukazovala již v 50. letech 20. století prof. MUdr. Jiřina Čížková-písařovicová v učebnici Klinická endokrinologie dětského věku.(1) Ještě koncem 60. let 20. století ale i renomované světové učebnice pediatrické endokrinologie uváděly, že určitý stupeň psychomotorické a mentální retardace a ireverzibilita některých neurologických symptomů jsou u vrozené hypotyreózy i přes léčbu nevyhnutelné.

obr. 1: kojenec s neléčenou vrozenou hypotyreózou (z archivu prof. mudr. o. hníkové, Csc.)

obr. 2: Vlevo batole s neléčenou vrozenou hypotyreózou, vpravo zdravý vrstevník (z archivu prof. mudr. o. hníkové, Csc.)

Zavedení novorozeneckého screeningu vrozené hypotyreózy

Zlomovou dekádou byla 70. léta 20. století, kdy studie jednoznačně potvrdily zásadní význam co nejčasnějšího stanovení diagnózy a zahájení léčby pro další prognózu dětí s vrozenou hypotyreózou. téměř 80 % dětí, u kterých byla substituční léčba zahájena do 3 měsíců věku, dosáhlo iQ nad 85, této hodnoty ale nedosáhlo žádné z dětí léčených až po 6. měsíci věku. Současně se potvrdilo, že na základě klinických symptomů je stanovení diagnózy možné v 1. měsíci věku jen asi u 10 % dětí a v prvních 3 měsících života jen u ⅓ dětí.(2) tyto poznatky spolu s možností rutinního stanovení tSH (tyreotropinu), stanovení t4 (tyroxinu) ze suché krevní kapky a moderní léčby syntetickým levotyroxinem celosvětově vedly k postupnému zavádění novorozeneckého screeningu vrozené hypotyreózy (poprvé v Kanadě v roce 1974). Substituční léčba tak mohla být zahájena už v novorozeneckém věku v presymptomatickém stadiu. V České republice zahájila pilotní studie prof. MUdr. Olga Hníková hned v polovině 70. let. V roce 1975 realizovala regionální studii stanovením tSH metodou ria (radioimunoanalýzou) z pupečníkové krve a mezi 156 vyšetřenými novorozenci z vinohradské porodnice zachytila jeden případ. tento postup byl ale v tehdejší době u nás nákladný, a tudíž nevhodný pro celoplošný screening. proto s ing. Kračmarem z Oddělení nukleární medicíny zavedli stanovení t4 metodou ria ze suché krevní kapky na filtračním papíře, nejdříve vlastní modifikací metody ria s použitím tuzemských chemikálií, posléze polosoupravou ria t4 Neo vyráběnou v Košicích. Na počátku 80. let bylo vyšetřeno 90 025 novorozenců z 5 pracovišť, diagnostikováno 16 novorozenců a zjištěna incidence vrozené hypotyreózy 1 : 5600. tato pilotní studie byla podkladem pro „Návrh na zavedení masového skríninku kongenitální hypotyreózy v ČSSr“ pro Ministerstvo zdravotnictví (MZ). Celkové výdaje na 10 let byly vyčísleny na 45 milionů. přestože byla v návrhu uvedena také úspora 75 milionů s ohledem na 10 % pozdně léčených jedinců indikovaných k dlouhodobé ústavní péči, závěrem bylo zdůrazněno, že „hlavní přínos screeningu je nutno ovšem spatřovat v oblasti etických hodnot. SKH bude jistě patřit i u nás mezi základní požadavky moderní koncepce v péči o zdravý vývoj nové generace“ (z archivu prof. Hníkové). Nicméně prosazování celoplošného screeningu bylo velmi obtížné, stejně jako jeho materiální zajištění. Na vybavení screeningových laboratoří v praze, Brně a Banské Bystrici se nakonec podílela Československá komise pro mírové využití jaderné energie s hlavním odborníkem pro nukleární medicínu při MZ prof. dienstbierem. Metodický návod k zajištění péče o děti s kongenitální hypotyreózou byl vydán ve Věstníku MZ v srpnu 1984 a během roku 1985 byl screening postupně zaveden na celém území Československa jako v první zemi tehdejšího východního bloku a u nás jako druhý screeningový program po fenylketonurii.(3)

obr. 3: prof. olga hníková s prof. francoisem delangem (1935–2007), významným belgickým endokrinologem, se kterým spolupracovala v oblasti novorozeneckého screeningu a při řešení jodového deficitu a pojilo je dlouholeté přátelství, praha 1994 (z archivu prof. mudr. o. hníkové, Csc.)

O zavedení screeningu prof. Hníková publikovala řadu článků i v Československé pediatrii a s redakcí tehdy vedenou prof. Kubátem o problematice vedla bohatou korespondenci.(4) Řadu reakcí lze nalézt také v populárně-naučných článcích v dobovém tisku: „Navštivme pracoviště, kde se lidé rozhodli říct ne tvrdým přírodním zákonům. Zákonům, které už před narozením dítěte určují jeho osud, jenž může nést strašné zraňující slovo kretén. aby se již nikdy neobjevilo jako ortel vyřčený lékařem – to bylo a je snahou odborníků Fakultní nemocnice v praze 10 a dalších specialistů z celé naší republiky“ (z autorizace rozhovoru pro dobový tisk – z archivu prof. Hníkové).

V letech 1985–1995 se screening prováděl hodnocením hladin t4 ze suché krevní kapky metodou ria mezi 5.– 7. dnem života. Od roku 1996 je založen na hodnocení hladin tSH metodou Fia (fluoroimunometricky) mezi 72.–96. hodinou, posléze mezi 48.–72. hodinou po narození. Vzhledem k tomu, že neonatální tSH je na populační úrovni možné využít bez dalších přídatných nákladů také k dlouhodobé monitoraci jodové saturace novorozenců a těhotných žen, paní profesorka se věnovala i této problematice a významně přispěla k zařazení České republiky mezi země s vyřešeným jodovým deficitem ve všech populačních skupinách v roce 2004 (obr. 3, 4).

novorozenecký screening vrozené hypotyreózy dnes

Stanovení tSH je dnes považováno za nejcitlivější metodu k detekci primární hypotyreózy s optimálním oknem odběru mezi 48.–72. hodinou po narození.(5,6) Hodnota cut off (koncentrace tSH v suché krevní kapce, která definuje hranici pro negativní nález) není v mezinárodních doporučeních jednoznačně stanovena a liší se v jednotlivých zemích (obvykle tSH 10–15 miU/l, ale i níže). V České republice jsou v současné době hodnoty tSH vyšší než 15 miU/l v suché krevní kapce získané z vpichu do patičky mezi 48.–72. hodinou po narození hodnoceny jako suspektní záchyt ve screeningu a vyžadují vyšetření tSH a ft4 z venózního vzorku krve.

obr. 4:  prof. olga hníková s autorkou článku při přípravě publikace Nenápadně tvrdohlavá dáma z edice osobnosti 3. lf uk, praha 2017 (z archivu prof. mudr. o. hníkové, Csc.)

Po zavedení novorozeneckého screeningu se prevalence kongenitální hypotyreózy celosvětově zvýšila z 1 : 6700 na 1 : 4000 (v letech 1985–2001 v České republice 1 : 4760). tento trend pokračuje nadále (v současné době celosvětově 1 : 2000 – 1 : 3000, v některých zemích až pod 1 : 2000, v České republice v letech 2010–2018 kumulativní prevalence 1 : 3000).(5–7) Na vzestupu případů se podílí především vrozená hypotyreóza se štítnou žlázou in situ a mírnější formy, vliv má i vyšší podíl předčasně narozených dětí. Vzestup je částečně důsledkem také klesající hodnoty cut off pro tSH. Současnou výzvou je proto nastavení optimálních hodnot cut off pro tSH tak, aby se nezvyšovala falešná pozitivita a nedocházelo k tomu, že budou léčeni zdraví novorozenci s pouhou variantou normy.

Od roku 2002 je v České republice zaveden rescreening novorozenců ohrožených falešně negativními výsledky primárního screeningu (např. novorozenci s velmi nízkou porodní hmotností vyžadující intenzivní péči) mezi 8.–14. dnem po narození. Metodika screeningu a rescreeningu je přesně, specifikována ve Věstníku MZ Čr z roku 2016.(8)

Přestože je naprostá většina dětí s vrozenou hypotyreózou v dnešní době diagnostikovaná v rámci novorozeneckého screeningu, je třeba nezapomínat na klinický obraz. Novorozeneckým screeningem založeným na stanovení tSH nelze diagnostikovat centrální vrozenou hypotyreózu. Vyloučit nelze ani únik ze screeningu (např. u porodů doma) nebo migraci ze zemí, kde není screening celoplošně zaveden. Screening vrozené hypotyreózy je celosvětově stále realizován jen u necelých 30 % novorozenců (84,2 % narozených v evropě, 82,3 % v americe, 37,8 % v africe a Oceánii a 24,4 % v asii).(5)