Komplexný pohľad na deficit vitamínu B12 v detskom veku


A complex view of vitamin B12 deficiency in childhood

Both the acquired disorders of vitamin B12 (cobalamin) metabolism due to its deficiency and inherited disorders of vitamin B12 may manifest with similar neurological and haematological symptoms. It is therefore necessary for pediatricians correctly evaluate these symptoms by investigation of serum concentration of vitammin B12, holotranscobalamin, methylmalonic acid and total plasma homocysteine. These are basic parameters for differentiation between the most common nutritional deficiency and rare inherited disorder of vitamin B12. Expanded neonatal screening may be also helpful for early diagnosis.

Excellent results of early treatment have patients with secondary cobalamin deficiency. Patients with inherited disorder of cobalamin metabolism also benefit from prompt and correct treatment.

KEY WORDS:

vitamin B12, holotranscobalamin, deficiency, metabolic disorder, homocysteine, methylmalonic acid


Autoři: K. Brennerová 1;  K. Juríčková 1;  C. Šebová 2;  M. Ostrožlíková 2;  J. Hornová 1;  M. Kolníková 3;  V. Bzdúch 1
Působiště autorů: Detská klinika LFUK a Národneho ústavu detských chorôb, Bratislava 1;  Oddelenie laboratórnej medicíny, Národný ústav detských chorôb, Bratislava 2;  Neurologická klinika LFUK a Národného ústavu detských chorôb, Bratislava 3
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2018; 73 (6): 375-383.
Kategorie: Sympozium: dědičné poruchy metabolismu

Souhrn

Získané poruchy metabolizmu vitamínu B12 (kobalamínu) spôsobené jeho deficitom a dedičné metabolické poruchy vitamínu B12 sa môžu manifestovať podobnými klinickými príznakmi, najmä neurologickými a hematologickými. Je preto potrebné, aby pediatri u dieťaťa správne vyhodnotili príznaky možnej poruchy metabolizmu vitamínu B12, indikovali vyšetrenie sérovej koncentrácie vitamínu B12, holotranskobalamínu spolu s metylmalonovou kyselinou a celkovým homocysteínom v plazme. Tieto parametre sú základom ku oddiferencovaniu najčastejšie sa vyskytujúceho nutričného deficitu od možnej vzácne sa vyskytujúcej dedičnej metabolickej poruchy vitamínu B12. Pri včasnej diagnostike týchto stavov pomáha aj rozšírený novorodenecký skríning.

Skorá liečba pacientov so sekundárnou poruchou metabolizmu kobalamínu má výborné výsledky. Pacienti s dedičnou metabolickou poruchou kobalamínu taktiež zo skorej a správnej liečby profitujú.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:

vitamín B12, holotranskobalamín, deficit, porucha metabolizmu, homocysteín, metylmalonová kyselina

A. FYZIOLÓGIA

1. Objav vitamínu B12

Začiatky poznávania porúch metabolizmu kobalamínu boli spojené s letálnou formou pernicióznej anémie, ktorú prvýkrát v roku 1850 opísal známy anglický lekár Thomas Addison (1793–1860). Pacienti s makrocytovou anémiou mali patologicky zmenenú žalúdočnú sliznicu s nedostatočnou sekréciou žalúdočnej kyseliny, súčasne mali glositídu a neurologickú symptomatológiu (parestézie, ataxiu). Georges Richard Minot (1885–1950), profesor na Harvardovej univerzite v Cambridgi, prišiel ako prvý s myšlienkou liečiť týchto pacientov nejakou súčasťou potravy. Spolu s Georgom Hoyt Whippleom a Wiliamom Parry Murphym získali v roku 1934 Nobelovu cenu za úspešnú liečbu ťažkej anémie hovädzou pečeňou [1, 2]. Až v roku 1947 sa podarilo izolovať „anti perniciose anaemia factor“ nazvaný vitamín B12 – kobalamín, americkému chemikovi Karlovi Augustovi Folkersovi.

2. Zdroj a funkcia vitamínu B12 v látkovej premene

Vitamín B12 je vo vode rozpustný, nachádzajúci sa v potravinách živočíšneho pôvodu. Obsahuje minerálny kobalt [3], preto zlúčeniny s aktivitou vitamínu B12 sa spoločne nazývajú „kobalaminy“. Metylkobalamín a adenozylkobalamín sú formy vitamínu B12, ktoré sa priamo zúčastňujú metabolizmu aminokyselín a tukov [1, 4]. Ľudský organizmus nedokáže vitamín B12 syntetizovať, je dôležitý jeho príjem v potrave.

Vitamín B12 sa spolupodieľa na tvorbe červených krviniek, normálnom vývoji a funkcii nervového systému a na syntéze DNA [4, 5]. Účinkuje ako kofaktor pre metionínsyntázu a metylmalonyl-CoA mutázu. Metionínsyntáza katalyzuje konverziu homocysteínu (Hcy) na metionín [5, 6], ktorý je potrebný na tvorbu S-adenozylmethionínu, univerzálneho metylového darcu pre takmer 100 rôznych substrátov vrátane DNA, RNA, hormónov, proteínov a lipidov. Metylmalonyl-CoA mutáza konvertuje metylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA pri degradácii propionátu [5], čo je základná biochemická reakcia v tukovom a proteínovom metabolizme.

Vitamín B12 má význam aj pri metabolizme serotonínu a dopamínu, preto sa jeho deficit môže manifestovať, najmä v dospelom veku, psychiatrickou symptomatológiou (poruchy spánku, emotivity, kompulzívno-obscesívne poruchy). Dáva sa do súvisu aj s progresiou Alzheimerovej choroby [7, 8].

3. Denná potreba a vstrebávanie vitamínu B12

Status vitamínu B12 v organizme sa najčastejšie hodnotí pomocou jeho sérovej koncentrácie. Stanovenie celkového vitamínu B12 v sére je štandardným diagnostickým testom. Kvantifikuje neaktívnu formu vitamínu B12 viazanú na transkobalamín I (známy tiež ako haptocorrin alebo proteín R) a transkobalamín III, spolu s aktívnou formou vitamínu B12, viazanú na transkobalamín II, označovanú ako holotranskobalamín (HoloTC).

Pre správnu funkciu metabolizmu je dôležitý HoloTC. Podľa výsledkov klinických štúdií znížená koncentrácia HoloTC v sére lepšie korelovala s deficitom vitamínu B12 v organizme, ako stanovenie celkového sérového kobalamínu [9].

Niektorí autori odporúčajú hodnotiť ako deficit vitamínu B12 jeho koncetráciu v sére pod 148 pmol/l spolu s eleváciou celkového Hcy (tHcy) a metylmalonovej kyseliny (MMA) v plazme [10].

Odporúčaný denný príjem vitamínu B12 je u detí 0,5–2 µg, u dospievajúcich a dospelých 2–4 µg a u tehotných a dojčiacich žien 4 µg. Zásoby, ktoré si plod vytvorí pri fyziologických podmienkach počas intrauterinného života (približne 25 μg), sa môžu vyčerpať už v priebehu prvých 3–5 mesiacov života, ak nie je zabezpečený jeho dostatočný prísun vo výžive dieťaťa [11].

Proces absorpcie z potravy a metabolizmus vitamínu B12 na aktívne kofaktory je zložitý proces (obr. 1). Musí prebehnúť séria reakcií s funkčnými enzýmami a transportérmi, kým sa kobalamín z potravy stane dostupným pre biochemické procesy na intracelulárnej úrovni.

Proces vstrebávania vitamínu B12 (upravené podľa
[10]).<br>
① príjem živočíšnych proteínov v potrave<br>
② HCl a pepsín, vylučované v žalúdku, odštiepia
kobalamín z prijatých bielkovín<br>
③ R proteín viaže voľný kobalamín<br>
④ pankreatické enzýmy uvolňujú kobalamín v tenkom
čreve<br>
⑤ kobalamín sa viaže na intrinsic faktor (IF) a putuje
do tenkého čreva<br>
⑥ cez kubilínový receptor sa komplex CblIF endocytózou
dostane do enterocytu, kde sa kobalamín
z väzby uvoľní a viaže sa na TCII ⑦
Obr. 1. Proces vstrebávania vitamínu B12 (upravené podľa [10]).
① príjem živočíšnych proteínov v potrave
② HCl a pepsín, vylučované v žalúdku, odštiepia kobalamín z prijatých bielkovín
③ R proteín viaže voľný kobalamín
④ pankreatické enzýmy uvolňujú kobalamín v tenkom čreve
⑤ kobalamín sa viaže na intrinsic faktor (IF) a putuje do tenkého čreva
⑥ cez kubilínový receptor sa komplex CblIF endocytózou dostane do enterocytu, kde sa kobalamín z väzby uvoľní a viaže sa na TCII ⑦

Proces vstrebávania kobalamínu v gastrointestinálnom trakte môžeme rozdeliť do troch fáz [12]:

  1. žalúdočná fáza – zahŕňa uvoľnenie kobalamínu z potravy účinkom proteáz a jeho naviazanie na proteín R (transkobalamín I), vylučovaný slinnými žľazami a bunkami žalúdka (komplex Cbl-R).
  2. intestinálna fáza – tu sa z komplexu Cbl-R účinkom pankreatických proteáz uvoľnený kobalamín viaže na vnú-torný faktor (Intrisic Factor (IF)) a na tomto transportére sa dostáva do oblasti ilea. IF je produkovaný parietálnymi bunkami žalúdka a jeho deficit vzniká napríklad pri autoimúnnom procese, po resekcii časti žalúdka z rôznych príčin, pri dlhodobej liečbe H2 blokátormi alebo je vzácne dedične podmienený.
  3. V mukóznej fáze sa komplex Cb-IF viaže na receptor v ileu – cubilínový receptor, cez ktorý sa endocytózou dostane do enterocytu. V enterocyte sa kobalamín uvoľní z IF a naviazaný na transkobalamín II (TCII) je transportovaný krvou do buniek celého organizmu [13].

B. PATOLOGICKÉ STAVY

Metabolické procesy, zabezpečované konečnými metabolitmi kobalamínu, možu byť porušené pri jeho redukovanom príjme (nutričný deficit u vegetariánov, vegánov, alkoholikov...), pri poruche jeho vstrebávania, transportu z enterocytu do bunky až po problém v jeho intracelulárnom metabolizme.

Podľa úrovne poruchy dochádza k deficitu oboch alebo len jedného z konečných funkčných kobalamínov, adenozylkobalamínu alebo metylkobalamínu, čo spôsobuje plazmatickú eleváciu tHcy a/alebo MMA (obr. 2).

Intracelulárny metabolizmus kobalamínu s výslednými kofaktormi adenozykobalamínom, metylkobalamínom a vyznačením
jednotlivých porúch CblA – CblJ [Expert Rev Mol Med 2010].
Obr. 2. Intracelulárny metabolizmus kobalamínu s výslednými kofaktormi adenozykobalamínom, metylkobalamínom a vyznačením jednotlivých porúch CblA – CblJ [Expert Rev Mol Med 2010].

1. Získané deficity

a) Nutričný deficit

Organizmus dospelého človeka si pri dostatočnom príjme kobalamínu dokáže vytvoriť jeho zásobu 2–5 mg, postačujúcu na obdobie 5–10 rokov. Z toho vyplýva, že aj akútne vzniknutý vážny nedostatok tohto vitamínu v potrave sa bude klinicky manifestovať až s väčším časovým odstupom [12].

V porovnaní s tým, vyvíjajúci sa plod je pri tvorbe svojich zásob odkázaný na ponuku vitamínu B12 od matky. Ak mala dojčiaca matka dlhodobý deficit vitamínu B12 už počas tehotenstva, môže sa u jej dieťaťa prejaviť nedostatok tohto vitamínu skoro po narodení [14, 15]. Iná situácia nastane, ak poruchu vstrebávania kobalamínu má novorodenec. V takomto prípade sa deficit vitamínu B12 rozvinie až po vyčerpaní jeho intrauterinne vytvorených zásob, zväčša po polroku života [15]. Vysoko rizikovou skupinou pre vznik deficitu kobalamínu sú ťažko prematúrne, plno dojčené deti, u ktorých sú - pre krátke intrauterinné obdobie – zásoby vitamínu B12 nižšie a môžu sa vyčerpať skôr, ako dieťa prestane byť výlučne dojčené [1]. V detskom veku sa nutričný deficit kobalamínu prejavuje širokým spektrom príznakov: neprospievanie, hnačky, nechutenstvo, z hematologických makrocytová anémia až pancytopénia, z neurologických apatia, hypotónia, spomalanie rastu hlavy s predčasným uzavretím veľkej fontanely, oneskorenie psychomotorického vývoja, kŕče, poruchy rozvoja reči, atrofia zrakového nervu [12, 15].

Pri závažnej anémii, ktorá nie je makrocytová, je tiež potrebné myslieť na deficit vitamínu B12, pretože súčasný deficit železa môže modifikovať charakter anémie. Prvým klinickým prejavom v skorom detskom veku sú práve neurologické ťažkosti, často predstihujú hematologické príznaky [15, 16]. Pri neskorom diagnostikovaní môže dôjsť k závažným následkom: sekundárnej epilepsii, poruchám správania a mentálnej retardácii [17].

Prax v našich metabolických ambulanciách a na detských oddeleniach poukazuje na to, že rôzny stupeň deficitu vitamínu B12 sa potvrdí u mnohých vyšetrovaných detí v období symptomatickom, ale aj asymptomatickom.

Cielene vyšetrujeme vitamín B12 v sére spolu so stanovením tHcy a MMA u detí s uvedenou klinickou symptomatológiou, charakteristickou pre deficit vitamínu B12.

Preventívne stanovujeme vitamín B12 v sére u detí, u ktorých bielkoviny v strave aj po polroku života sú hradené výlučne cestou materského mlieka, u dojčených detí matiek – vegeteriániek a najmä vegániek, u detí matiek s anamnézou chronického ochorenia zažívacieho traktu a makrocytovou anémiou.

Kazuistika 1

Uvádzame kazuistiku závažne prebiehajúceho deficitu vitamínu B12 u 8-mesačného, skoro výlučne dojčeného dieťaťa, ktorého matka bola ešte pred tehotenstvom sledovaná pre autoimúnnu tyreoiditídu a anémiu, refraktérnu na liečbu kyselinou listovou a železom. Dieťa vo veku 8. mesiaca života bolo pre anémiu, oneskorenie psychomotorického vývoja, apatiu a nechutenstvo prijaté do rajónnej nemocnice. Tu bola zachytená hepatomegália, v laboratórnych parametroch diagnostikovaná leukopénia, trombocytopénia, makrocytová anémia (Hb 84 g/l, MCV Er: 97,5 fl; norma do 87 fl pre daný vek), metabolická acidóza. Koncentrácia metylmalonovej kyseliny v moči bola 1000 µmol/mmol kreat, zvýšený metylcitrát v moči, homocysteín v plazme nebol vyšetrený. Po odberoch vzoriek krvi a moču a podanej liečbe bolo dieťa na diagnostiku suponovanej dedičnej metabolickej poruchy (DMP) preložené na našu kliniku.

V rámci diferenciálnej diagnostiky metylmalonovej acidúrie sa z k nám doručených vzoriek dokázal závažný deficit vitamínu B12 s koncentráciou HoloTC 3 pmol/l (norma v laboratóriu 19–119 pmol/l). U matky dieťaťa bol taktiež závažný deficit vitamínu B12 v sére – 58 pmol/l (norma 154–713 pmol/l), HoloTC 3 pmol/l so stredne výraznou hyperhomocysteinémiou 48,2 µmol/l (norma do 15, 2 µmol/l). V moči len mierne elevovaná MMA 13,2 µmol/mmol kreat. Príčinou deficitu vitamínu B12 u matky s diagnostikovanou autoimúnnou tyreoiditídou bola pozitivita protilátok proti parietálnym bunkám žalúdka.

Pre už v rajóne podaný cyanokobalamín i.m. sme u dieťaťa nerealizovali test vstrebávania vitamínu B12. V tom čase (pred 9 rokmi) sme sa pre jeho neurologickú symptomatológiu (apatia, hypotónia, poruchy prehĺtania...) rozhodli vitamín B12 podávať i.m.: 1000 µg denne 10 dní spolu s kyselinou listovou per os, neskôr sme liečbu kombinovali i.m. a per os, po dvoch mesiacoch len per os. Mimovoľné choreu pripomínajúce pohyby, opísané u liečených detí s nutričným deficitom vitamínu B12 [15], sme u tejto pacientky nepozorovali, v úvode liečby sa objavil jemný tras horných končatín, ktorý ustúpil v priebehu niekoľkých dní. Dieťa si aj na per os substitúcii udržalo normálne koncentrácie vitamínu B12. Objem erytrocytu sa upravil do normy po mesiaci od začiatku liečby, psychomotorický vývoj dosiahol veku primeranú úroveň až v období druhého roku života. Po upravení neurologického nálezu a monitorovaní koncentrácie B12 v sére aj po vysadení substitučnej liečby bolo dieťa vo veku 2,5 roka zo sledovania našej ambulancie vyradené.

Matke bolo odporučené dlhodobé podávanie B12 i.m. vo frekvencii 4–6 týždňov a dispenzarizáca v hematologickej ambulancii.

Pri dnešnom pohľade na uvedený prípad nutričného deficitu vitamínu B12 by sme v úvode neodporúčali podať vitamín B12 pred realizáciou perorálneho testu vstrebávania a pri dobrom vstrebávaní kobalamínu pokračovali v jeho substitučnej liečbe per os.

b) Deficit z poruchy vstrebávania

Okrem nutričného deficitu vitamínu B12 u dojčiat následkom deficitu u matky, je na problém v metabolizme vitamínu B12 nutné myslieť aj u dieťaťa s anamnézou resekcie žalúdka alebo čreva (najmä v oblasti terminálneho ilea), pankreatickou insuficienciou, malabsorpciou a chronickým zápalovým ochorením zažívacieho traktu. Samotný autoimúnny zápalový proces čreva (napr. Crohnova choroba) poruchu vstrebávania vitamínu B12 nemusí spôsobiť [16].

Kazuistika 2

Do metabolickej ambulancie bolo odoslané 2,5-ročné dieťa s oneskoreným motorickým vývojom a poruchou vývoja reči, ktoré pre volvulus v dojčenskom období podstúpilo operáciu s parciálnou resekciou tenkého aj hrubého čreva. U dieťaťa bol prítomný deficit vitamínu B12, (HoloTC 11 pmol/l) s miernou hyperhomocysteinémiou 9,6 µmol/l (norma do 8,3 µmol/l pre daný vek) a mierne zvýšenou MMA v moči – 11,9 µmol/mmol kreat. Napriek porušenej ceste vstrebávania, spôsobenej chýbaním časti ilea, sme pozorovali, že 1 mg cyanokobalamínu per os podaného 3x v týždni udržovalo normálne koncentrácie HoloTC a normohomocysteinémiu. Udáva sa, že približne 1 % z dávky vitamínu B12 podávaného per os sa vstrebe nešpecifickým transportom – difúziou [18]. Dieťa bolo na perorálnej substitúcii vitamínom B12 sledované v našej ambulancii viac ako 1,5 roka, potom na pozvané kontroly neprichádzalo. Tri roky neskôr, pri akútnom ochorení a návšteve nemocničného zariadenia, bola vyšetrená aj koncentrácia HoloTC, ktorá bola opäť výrazne znížená (13 pmol/l) a poukazovala na prerušenie substitučnej liečby. O možnosti substitučnej liečby kobalamínom per os po resekcii časti gastrointestinálneho traktu hovorí aj štúdia, ktorá sledovala sérové koncentrácie vitamínu B12 u pacientov po resekcii žalúdka pri i.m. podaní hydroxokobalamínu 2x v mesiaci. Hodnoty boli porovnateľné s koncentráciami vitamínu B12 u pacientov s rovnakou diagnózou, ktorým sa denne podával metylkobalamín per os [19].

Porucha vstrebávania vitamínu B12 môže byť aj v dôsledku vzácnej dedične podmienenej selektívnej malabsorpcie vitamínu B12 s proteinúriou – Imerslund-Gräsbeck syndróm. Podstatou ochorenia je porucha receptora v tenkom čreve a v tubule obličiek, zloženého z proteínu cubilín a amnioless. Symptómy z deficitu vitamínu B12 sa pri tomto ochorení objavujú zväčša od 4. mesiaca života. Príčinou je porucha vstrebávania komplexu Cb-IF v tenkom čreve. Skoro vždy prítomná proteinúria nespôsobuje zhoršovanie funkcie obličiek. Podmienená je nefunkčnosťou receptora v proximálnom tubule obličky, ktorý participuje na reabsorpcii viacerých proteínov. Prvýkrát bol syndróm opísaný v severných štátoch Európy, kde je výskyt ochorenia približne 1:200 000 [20]. Pri patologickom teste vstrebávania kobalamínu je potrebné myslieť aj na túto diagnózu a nezabúdať vyšetriť proteíny v moči. U našich pacientov s deficitom vitamínu B12 sme zatiaľ tento syndróm nediagnostikovali.

2. Dedičné metabolické poruchy vitamínu B12

a) Poruchy transportu z enterocytu do bunky

Transkobalamín II (TCII) transportuje kobalamín z enterocytu do buniek celého organizmu [21]. Geneticky podmienený deficit TCII je raritné autozómovo recesívne ochorenie, manifestujúce sa najmä v skorom dojčenskom veku. Niekedy môže imitovať neonatálnu leukémiu či kombinovaný imunodeficit [21, 22]. Ilustratívna je publikácia, vyhodnocujúca klinické symptómy a laboratórny nález 30 pacientov s TCII deficitom. 24 z nich bolo v čase diagnostiky symptomatických: 21 malo hematologické zmeny, 16 neprospievalo, 7 malo neurologický nález – hypotóniu, zaostávanie v psychomotorickom vývoji, u 4 sa vyskytli imunologické zmeny [23]. Na deficit TCII by sme mali myslieť u dieťaťa s neprospievaním, makrocytovou anémiou, s deficitom holotranskobalamínu, hypogamaglobulinémiou, eleváciou tHcy a MMA v skorom dojčenskom veku. Diagnózu potvrdíme, ak je deficit HoloTC sprevádzaný patologickým testom vstrebávania kobalamínu spolu so zníženou koncentráciou TCII v sére pacienta alebo je prítomná patognomická mutácia v géne TCN2 [21, 22].

Kazuistika 3

Na našej klinike sme vyšetrovali 7-mesačné dojča s makrocytovou anémiou, neutropéniou, hypogamaglobulinémiou – IgG 0,64 g/l (norma 3–10 g/l pre daný vek), s deficitom vitamínu B12 (vitamín B12 37 pmol/l, HoloTC <5 pmol/l, Hcy 110 µmol/l, MMA v moči 937,8 µmol/mmol kreat). Perorálny test vstrebávania bol v norme. Na per os liečbe vitamínom B12 sa upravila koncentrácia vitamínu B12 v sére, tHcy v plazme a MMA v moči. Pretrvávala však nízka koncentrácia imunoglobulínov a neutropénia, preto sa v diferenciálnej diagnostike zvažoval aj deficit TCII. Koncentrácia TCII v sére bola u dieťaťa v norme, molekulovo-genetickým vyšetrením sa našla len jedna mutácia v géne TCN2. Na podklade deficitu kobalamínu a atrofickej gastritídy u matky dieťaťa t.č. predpokladáme, že išlo o závažný nutričný deficit vitamínu B12.

b) Poruchy intracelulárneho metabolizmu vitamínu B12

Intracelulárny metabolizmus vitamínu B12 zabezpečuje viacero enzýmov (obr. 2) [24]. Pri ich geneticky podmienenom deficite ide o autozómovo recesívne, vzácne sa vyskytujúce ochorenia: poruchy CblA-CblJ [24, 25]. Ich klinické prejavy sú veľmi rozmanité, väčšina má neurologickú symptomatológiu kombinovanú s hematologickými, oftalmologickými, a renálnymi príznakmi [24–27]. Makrocytová anémia nie je typická pre CblA a CblB defekt, chronická renálna insuficiencia zas pre pacientov s CblG a E defektom. Vek manifestácie ochorenia môže byť od novorodeneckého obdobia až po dospelosť. Opisuje sa najvyšší výskyt CblC poruchy; od 1:37 000 v Hispánskej populácii až po 1:200 000 celosvetovo [27].

Práve tento typ má aj najrozmanitejšiu orgánovú manifestáciu. Prezentuje sa poškodením CNS, poruchou očného nervu, systémovou trombotickou mikroangiopatiou [28] a atypickým hemolyticko-uremickým syndrómom, kardiomyopatiou (hypertrofia ľavej komory typu „non conpaction“).

Pre väčšinu porúch intracelulárneho metabolizmu kobalamínu nie je typický deficit vitamínu B12 v sére (výnimkou je CblF porucha), napriek tomu zachytávame eleváciu tHcy a MMA jednotlivo alebo súčasne podľa typu poruchy [24, 25].

Autori nedávno publikovanej práce dôrazne odporúčajú stanovenie tHcy v plazme u každého pacienta, ktorý má neurologickú, hematologickú alebo oftalmologickú symptomatológiu, subakútnu degeneráciu miechy, atypický hemolyticko-uremický syndróm alebo nevysvetliteľnú vaskulárnu trombózu. Taktiež odporúčajú začať liečbu i.m. podaním hydroxokobalamínu po odbere vzoriek krvi a moču pri akomkoľvek podozrení na poruchy intracelulárneho metabolizmu kobalamínu; rýchla adekvátna liečba výrazne zlepšuje prežívanie a znižuje výskyt závažných komplikácií u pacientov s niektorými typmi intracelulárnej poruchy metabolizmu kobalamínu [29].

Kazuistika 4

9-ročný chlapec, sledovaný neurológom od 2. roku života pre zaostávanie psychomotorického vývoja, ADHD, neskôr pre dysgrafiu a dyslexiu. Od 7. roku života bol liečený pre makrocytovú anémiu kyselinou listovou, bez výraznejšieho efektu. V 9. roku života bol prijatý do rajónnej nemocnice pre kolaps. Pre známky útlmu kostnej drene sa na oddiferencovanie hemoblastózy preložil na Kliniku detskej hematológie a onkológie Národného ústavu detských chorôb. Vyšetrenie kostnej drene nepotvrdilo suponovanú diagnózu. V laboratórnych parametroch sa okrem makrocytovej anémie (Hb 101,2 g/l, MVEr 116 fl, norma do 98 fl) zachytila závažná hyperhomocysteinémia – 173 µmol/l (norma pre jeho vek do 10,3 µmol/l), z tohto dôvodu sme v diferenciálnej diagnostike pokračovali na našej klinike. Hodnota metionínu v plazme bola nízka, preto sme nepredpokladali klasickú hyperhomocysteinémiu z deficitu cystationín-beta syntázy. U chlapca boli hodnoty HoloTC v norme, v moči nebola elevovaná metylmalonová kyselina. Vyšetrenie metabolizmu B12 vo fibroblastoch na zahraničnom pracovisku suponovalo CblE defekt, ktorý sa potvrdil na molekulovo-genetickej úrovni.

V úvode liečby sme podávali na Slovensku bežne dostupný cyanokobalamín i.m., neskôr, po získaní povolenia na dovoz hydroxokobalamínu, sme pokračovali v liečbe týmto preparátom. Kedže CblE defekt v konečnom dôsledku spôsobuje poruchu remetylácie homocysteínu na metionín, bola liečba doplnená aj metylglycínom, ktorý ako donor metylovej skupiny túto metabolickú cestu podporuje. Pre nadväznosť metabolizmu kobalamínu na metabolizmus kyseliny listovej sa pri CblE defekte vyžaduje suplementácia kyseliny listovej, preto sme v jej podávaní u našeho pacienta pokračovali. Na uvedenej liečbe sa postupne hodnota Hb a MVEr u pacienta upravila. Koncentrácia tHcy iba na prechodnú dobu po-klesla na 88 µmol/l, neskôr sa pohybovala v rozmedzí 120–145 µmol/l. Opätovný pokles na priemerne 95 µmol/l sme pozorovali až pri podávaní 2 mg hydroxocobalaminu i.m. raz v týždni. Pacientov krvný obraz je dlhodobo v norme, neurologický a mentálny nález stabilizovaný, bez progresie. Napriek dlhodobo zvýšenej koncentrácii tHcy sa nevyskytla trombóza ciev. Pacient úspešne ukončil strednú odbornú školu a je zamestnaný ako zdravotný asistent.

Ku suspekcii na poruchu metabolizmu kobalamínu poukazovala makrocytová anémia nereagujúca na liečbu samotnou kyselinou listovou, neurologické symptómy a elevácia tHcy v plazme.

Kazuistika 5

8-mesačné dievčatko s oneskoreným psychomotorickým vývojom a hypotonickým syndrómom bolo preložené na našu kliniku pre vážnu neurologickú symptomatológiu so zachytením metabolickej acidózy, hyperamonémie a metylmalonovej acidúrie po prekonaní gastroenteritídy. Dieťa nemalo makrocytovú anémiu. V rámci diferenciálnej diagnostiky MMA sme vyšetrili plazmatický tHcy, ktorý bol v norme. Nedokázali sme deficit vitamínu B12. Dieťa výborne reagovalo na klasickú liečbu metylmalonovej acidúrie - karnitín, diétu s obmedzením proteínov, vitamín B12. Molekulovo-genetickou analýzou sa potvrdila mutácia v géne pre CblA defekt. Dieťa bolo na pravidelnej medikácii vitamínom B12 per os v kombinácii s i.m. podaním 1x/2 týždne. Jeho mentálny vývoj je v rámci širšej normy.

Pri náleze metylmalonovej acidúrie je potrebné stanoviť aj koncentráciu amoniaku v plazme: zvýšená koncentrácia niektorých organických kyselín v organizme znižuje aktivitu prvého enzýmu ureového cyklu a predpokladá sa, že týmto mechanizmom spôsobuje sekundárnu hyperamonémiu.

Pri izolovanej metylmalonovej acidúrii bez elevácie tHcy je v diferenciálnej diagnostike nutné okrem deficitu metylmalonyl CoA mutázy zvažovať aj defekty CblA, B, D2 variant, vedúce k nedostatku metylkobalamínu, ktorý je kofaktor uvedeného enzýmu.

C. DIFERENCIÁLNA DIAGNOSTIKA

Základom diferenciálnej diagnostiky poruchy metabolizmu B12 je, okrem vyhodnotenia klinického nálezu u dieťaťa a precíznej anamnézy, stanovenie laboratórnych parametrov: krvného obrazu, sérovej koncentrácie vitamínu B12, HoloTC, tHcy v plazme, MMA v plazme alebo v moči, proteínov v moči a vyšetrenie perorálneho testu vstrebávania, ktorý treba realizovať vždy pri zachytení deficitu vitamínu B12 (schéma 1). Test vstrebávania pomôže oddiferencovať deficit kobalamínu z nedostatočného príjmu od porušenej schopnosti organizmu vstrebávať vitamín B12 zo stravy.

Schema 1. Diferenciálna diagnostika porúch metabolizmu vitamínu B<sub>12</sub>.
Schema 1. Diferenciálna diagnostika porúch metabolizmu vitamínu B12.
def – deficit, B12 – vitamín B12, U – v moči, P – v plazme, S – v sére, MMA – metylmalonová kyselina, tHcy – celkový homocysteín, NS – novorodenecký skríning, HoloTC – holotranskobalamín, ↑ – zvýšené, ↓ – znížené, N – norma, Pa – patológia, MTHFR – metyléntetrahydrofolát reduktáza, CUBR – cubilínový receptor, IF – intrinsic factor, PB – parietálne bunky, GIT – gastrointestinálny trakt, TCII – transkobalamín II, TCN2 – gén pre TCII, Cbl A, B, J – porucha v intracelulárnom metabolizme kobalamínu typ A, B, J, var – variant

V minulosti sa používal Schilingov test s podaním rádioizotopom značkovaného kobalamínu per os; detegovalo sa množstvo kobalamínu v moči, podľa ktorého sa vyhodnocovala schopnosť gastrointestinálneho traktu vstrebávať vitamín B12 [30, 31].

Pre nedostupnosť tohto testu na území Európy sme na našom pracovisku v nedávnej minulosti posudzovali vstrebávanie vitamínu B12 jednoduchým perorálnym testom: stanovenie HoloTC v sére, následné podanie 1000 µg cyanokobalamínu per os. Dve až tri hodiny po podaní sme kontrolovali koncentráciu HoloTC v sére, ktorá mala signifikantne stúpnuť. Avšak po podaní mega dávky vitamínu B12 per os organizmus okrem v úvode opisovaných špecifických transportných proteínov a receptorov využíva aj nešpecifickú cestu vstrebávania (napr. na úrovni čreva difúziu), čo síce verifikuje schopnosť využiť túto nefyziologickú „hyper-dávku“, ale nepomôže vyhodnotiť možné poruchy špecifického transportu kobalamínu.

Podľa novších odporučaní realizujeme v súčasnosti na našom pracovisku test vstrebávania kobalamínu s podaním 30 µg cyanokobalaminu per os/deň v trvaní 3, max. 5 dní (v prípadoch víkendu alebo nemožnosti dostavenia sa pacienta na kontrolné vyšetrenie) a následne kontrolujeme koncentráciu vitamínu B12, HoloTC aj koncentráciu tHcy v plazme. V našom nemocničnom laboratóriu sa nestanovuje MMA v plazme, jej hodnotu v moči kontrolujeme až po dlhšom intervale liečby. Pri dostatočnom vstrebávaní by mala hodnota HoloTC po 3 dňoch stúpnuť o minimálne 10 pmol/l (event. o 20 %) [31]. Pri patologickom teste vstrebávania je potrebné oddiferencovať ochorenie gastrointestinálneho traktu od výnimočne sa vyskytujúcej dedične podmienenej dysfunkcie cubilínového receptoru a deficitu TCII. Pri suspekcii na poruchy transportu je potrebné stanoviť koncentráciu TCII alebo molekulovo-genetické vyšetrenie génu TCN2 [32]. Obe tieto vyšetrenia nevieme zabezpečiť na Slovensku, potrebné je osloviť zahraničné pracovisko. U našich pacientov bolo vyšetrenie TCII konzultované a realizované na Univerzite Aarhus v Dánsku.

Na poruchu intracelulárneho metabolizmu kobalamínu musíme myslieť pri neurologickej, hematologickej, oftalmologickej, vaskulárnej symptomatológii s normálnou sérovou koncentráciou HoloTC a zvýšeným tHcy a/alebo MMA. Vyšetrenie fibroblastov na špecializovanom pracovisku pomôže presnejšie určiť úroveň defektu, je však náročnejšie z hľadiska zabezpečenia transportu fibroblastov do zahraničia. Niekedy sa pri poruche spôsobujúcej súčasnú eleváciu MMA a tHcy odporúča pragmatický postup: molekulovo-genetická diagnostika najčastejšie sa vyskytujúcej poruchy CblC. Pri jej negatívnom výsledku ako aj pri ochorení s izolovanou eleváciou MMA alebo tHcy sú potrebné komplementárne štúdie na fibroblastoch alebo rozšírené molekulovo-genetické testovanie na iné kobalamínové poruchy.

D. TERAPIA PORÚCH METABOLIZMU VITAMÍNU B12

Liečba porúch metabolizmu vitamínu B12 závisí od príčiny, na podklade ktorej táto porucha vznikla. Jednoznačný rozdiel medzi cestou podania, veľkosti dávky a dĺžky liečby je medzi liečbou nutričného deficitu oproti poruchám metabolizmu kobalamínu na intracelulárnej úrovni [15, 33].

Liečba nutričného deficitu vitamínu B12

V minulosti bola zaužívaná liečba deficitu vitamínu B12 podaním niekoľkých dávok 1000 µg cyanokaobalamínu i.m. V súčasnosti sa diskutuje o rovnakom efekte podávania per os [3436], avšak pri neurologickej symptomatológii niektorí autori stále uprednostňujú v úvode i.m. podanie kobalamínu kvôli rýchlejšiemu terapeutickému efektu [34]. U detí s nutričným deficitom a vyhovujúcim testom vstrebávania na našom pracovisku preferujeme podanie cyanokobalamínu per os v dávke 30 µg denne až 3x300 µg týždenne. Liečbu podávame do úpravy klinického a laboratórneho nálezu a do zabezpečenia adekvátneho príjmu vitamínu B12 zo stravy.

Liečba pri poruchách vstrebávania B12

Pri trvalom poškodení cesty vstrebávania vitamínu B12, napríklad autoimúnnym procesom, po resekcii ilea, alebo pri geneticky podmienenej poruche vstrebávania, je potrebná dlhodobá substitučná liečba. Odporúčame vytitrovať optimálnu per os dávku kobalamínu, ktorá zabezpečí normálnu sérovú koncentráciu HoloTC, Hcy a MMA.

Pri nespolupráci pacienta alebo rodičov, pri nedosiahnutí normálnej koncentrácie aktívnej B12 po perorálnom podaní liečby je potrebné podávanie vitamínu B12 i.m. v intervale postupne sa predlžujúcom na 68 týždňov [35].

Efekt liečby deficitu B12 pri uvedených dvoch príčinách je zväčša veľmi dobrý. Úprava hematologických parametrov sa pri správnej liečbe dostaví rýchlo [1, 15, 17]. Neurologické symptómy v prípade mierneho a nie dlhotrvajúceho deficitu kobalamínu reagujú na liečbu výborne. Naopak, v prípade závažného a prolongovaného deficitu kobalamínu môže dôjsť k trvalému poškodeniu CNS [1, 14, 15, 17, 33].

Liečba intracelulárnych porúch metabolizmu vitamínu B12

Iná situácia je pri liečbe dedičných metabolických porúch kobalamínu na intracelulárnej úrovni [35, 36]. Skúsenosti s liečbou sú najmä z najpočetnejšej skupiny pacientov s CblC defektom. U týchto pacientov je parenterálne podávaný hydroxokobalamín jedinou formou kobalamínu, ktorá sa ukázala ako prospešná [29, 37]. Podľa viacerých autorov je hydroxokobalamín lepšie dostupný pre intracelulárny metabolizmus, preto sa má uprednostňovať pred cyano formou kobalamínu [29].

Mnoho centier u detí s CblC defektom začína liečbu s dávkou 1 mg hydroxokobalamínu i.m. denne, ale z dlhodobého hľadiska sa frekvencia podávania zvyčajne znižuje, aby sa minimalizovala denná záťaž intramuskulárnou injekciou. Dávka sa často nezvyšuje napriek nárastu hmotnosti dieťaťa. Takýto postup je kritizovaný pre riziko subterapeutických sérových koncentrácií kobalamínu (napriek tomu, že u pacientov je sérová koncentrácia kobalamínu výrazne nad normu) ako možnej príčiny progresie komplikácií u pacientov s CblC ochorením [39].

Pri niektorých typoch intracelulárnej poruchy metabolizmu kobalamínu ani intenzívnou terapiou jeho vysokými dávkami nemusíme zabrániť progresii neurologických symptómov. V prípade CblE defektu sa často nedarí znížiť koncentráciu Hcy v plazme do normy [40].

Bezpečnosť liečby kobalamínom

Všeobecne sa udáva bezpečnosť aj vysokých dávok kobalamínu pri liečbe porúch metabolizmu B12 [30]. V štúdii japonských autorov štrnásť pacientov s imunologicky podmienenou alebo dedičnou neuropatiou v chronickom štádiu ochorenia bolo liečených podaním 25 mg metylkobalamínu/deň i.v. počas 10 dní, následne podaním 25 mg i.v. raz do mesiaca počas 5 mesiacov. Dvanásť pacientov v následnom ročnom sledovaní nepozorovalo žiadne nežiaduce účinky, u dvoch bola liečba prerušená: u jedného pre výskyt seboroickej dermatitídy po 3 mesiacoch liečby, u druhého pre infekciu dýchacieho traktu 2. mesiac liečby. Komplikácia u druhého pacienta nebola dávaná do súvisu s podávanou liečbou, u prvého dermatológ nepredpokladal súvis s liečbou [41].

V literatúre sú publikované prípady objavenia sa myoklonií, mimovoľných zášklbov končatín a tváre u detí liečených pre nutričný deficit vitamínu B12 vysokými dávkami kobalamínu i.m. [15, 42].

ZÁVER

Poruchy metabolizmu vitamínu B12 spôsobené jeho deficitom a dedičné metabolické poruchy vitamínu B12 sa môžu manifestovať podobnými klinickými príznakmi, najmä neurologickými a hematologickými.

Aj deficit, aj dedičná metabolická porucha metabolizmu B12, sa môže prejaviť v novorodeneckom a skorom dojčenskom veku; to vtedy, ak deficit vitamínu B12 bol u matky dieťaťa počas tehotenstva výrazný a dieťa je po pôrode dojčené (kobalamín deficitná matka má deficit kobalamínu aj v materskom mlieku). K diferenciálnej diagnostike týchto ochorení je okrem stanovenia vitamínu B12 a HoloTC v sére potrebné vyšetriť aj tHcy v plazme a MMA v plazme alebo v moči. Ak zachytíme zvýšenú koncentráciu tHcy a/alebo MMA pri normálnej koncentrácii HoloTC, je suspektná dedičná porucha metabolizmu kobalamínu. Zvýšená hladina C3 v profile acylkarnitínov zo suchej kvapky krvi v rámci novorodeneckého skríningu môže pomôcť pri stanovení diagnózy.

Pri nutričnom deficite často už po prvých podaných per os dávkach kobalamínu dochádza k úprave koncentrácií vitamínu B12 a HoloTC v sére, tHcy a MMA v moči sa normalizujú v priebehu 1–2 týždňov, anémia sa upravuje po niekoľkých týždňoch liečby. Neurologický „catch- up“ trvá aj niekoľko mesiacov. Pri dlhotrvajúcom závažnom deficite vitamínu B12 môže dôjsť až k trvalému poškodeniu CNS.

V prípade nutričného deficitu sa používajú na per os substitučnú liečbu rôzne formy kobalamínu (cyanokobalamín, metylkobalamín, hydroxocobalamín). Vhodné je, ak to vekové obdobie dieťaťa dovoľuje, čo najskôr ukončiť výhradné dojčenie a zaradiť do jedálnička stravu s primeraným obsahom vitamínu B12 v prirodzenej forme. U detí s nutričným deficitom vitamínu B12 je liečba len dočasná, ukončí sa pri adekvátnom príjme vitamínu v strave a po doplnení zásob v organizme. Symptómy u včas diagnostikovaných a liečených pacientov postupne vymiznú a dieťa sa ďalej vyvíja normálne.

Pri poruchách vstrebávania kobalamínu následkom poškodenia gastrointestinálneho traktu alebo pri DMP kobalamínu je liečba vitamínom B12 dlhodobá. Schéma liečby je individuálna, závisí od typu poruchy a fenotypu pacienta.

Pri intracelulárnej poruche kobalamínu sa má v liečbe preferovať hydroxokobalamín pre jeho lepšiu dostupnosť na intracelulárnej úrovni a u väčšiny pacientov je nutné i.m. podávanie. Názory na interval medzi jednotlivými dávkami aj veľkosť dávky sa v rôznych centrách líšia. Vypracovaniu jednotných odporučení pre liečbu týchto vzácnych ochorení bráni najmä nízky počet diagnostikovaných pacientov.

Pomoc pri včasnej diagnostike deficitu a poruchy metabolizmu vitamínu B12 očakávame od rozšíreného novorodeneckého skríningu so stanovovaním hodnôt C3, C3/C2, tHcy a MMA. Spoločné posúdenie koncentrácie týchto metabolitov sa zdá byť viac senzitívne a špecifické, ako samotné vyšetrenie C3 v profile acylkarnitínov. Kým budú tieto testy dostupné aj na našom území, zlepšenie diagnostiky pa-cientov s poruchou metabolizmu kobalamínu musia svojimi vedomosťami zabezpečiť pediatri a lekári špecialisti najmä neurológovia a hematológovia.

MUDr. Katarína Brennerová

Detská klinika LFUK

a Národného ústavu detských chorôb

Limbova 1

833 40 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: dfn.fabriciova@gmail.com


Zdroje

1. Houšťková H. Nutriční deficit vitamin B12 u kojencú. Detský lekár, 2009; 2: 40–41.

2. Scott JM, Molloy AM. The discovery of vitamin B(12). Ann Nutr Metab 2012; 61 (3): 239–245.

3. Czarnek K, Terpiłowska S, Siwicki AK. Selected aspects of the action of cobalt ions in the human body. Cent Eur J Immunol 2015; 40 (2): 236–242.

4. Hvas AM, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency-an update. Haematologica 2006; 91 (11): 1506–1512.

5. Herrmann W, Obeid R. Cobalamin deficiency. Subcell Biochem 2012; 56: 301–322.

6. Zittoun J, Zittoun R. Modern clinical testing strategies in cobalamin and folate deficiency. Sem Hematol 1999; 36: 35–46.

7. Clarke R. B-vitamins and prevention of dementia. Proc Nutr Soc 2008; 67: 75–81.

8. Valizadeh M, Valizadeh N. Obsessive compulsive disorder as early manifestation of B12 deficiency. Indian J Psychol Med 2011; 33 (2): 203–204.

9. Nexo E, Hoffmann-Lucke E. Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility. Am J Clin Nutr 2011; 94 (1): 359–365.

10. Wong CM. Vitamin B12 deficiency in the elderly: is it worth screening? Hong Kong Med J 2015; 21 (2): 155–164.

11. Janečková D, Suková M, Šrámková L, et al. Apatický kojenec s těžkým deficitem vitaminu B12. Pediatr praxi 2016; 17 (3): 173–176.

12. Seetharam B, Alpers DMH. Absorption and transport of cobalamin (vitamin B12). Ann Rev Nutr 1982; 2: 343–369.

13. Jensen HR, Laursen MF, Lildballe DL, et al. Effect of the vitamin B12-binding protein haptocorrin present in human milk on a panel of commensal and pathogenic bakteria. BMC Res Notes 2011; 4: 208.

14. Zengin E, Sarper N. Clinical manifestations of infants with nutritional vitamin B12 deficiency due to maternal dietary deficiency. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2008.01059.x.

15. Honzik T, Adamovicova M, Smolka V, et al. Clinical presentation and metabolic consequences in 40 breastfed infants with nutritional vitamin B12 deficiency – what have we learned? Eur Paediatr Neurol Soc 2010; 14: 488–495.

16. Battat R, Kopylov U, Szilagyi A, et al. Inflamm Bowel Dis 2014; 20 (6): 1120.

17. Erol I, Alehan F, Gümüs A. West syndrome in an infant with vitamin B12 deficiency in the absence of macrocytic anaemia. Dev Med Child Neurol 2007; 49 (10):774–776.

18. Shipton MJ, Thachil J. Vitamin B12 deficiency. A 21st century perspective. Clin Med 2015; 15 (2): 145–150.

19. Schijns W, Homan J, van der Meer L, et al. Efficacy of oral compared with intramuscular vitamin B-12 supplementation after Roux-en-Y gastric bypass: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2018; 21. doi: 10.1093/ajcn/nqy072. [Epub ahead of print].

20. Grasbeck R. Imerslund-Gräsbeck syndrome (selective vitamin B(12) malabsorption with proteinuria). Orphanet J Rare Dis 2006; 19(1): 17.

21. Trakadis YJ, Alfares A, Bodamer OA, et al. Update on transcobalamin deficiency: clinical presentation, treatment and outcome. J Inherit Metab Dis 2013; 37: 461–473.

22. Schiff M, Baulny HO de, Bard G, et al. Should transcobalamin deficiency be treated aggressively? J Inherit Metab Dis 2010; 33: 223–229.

23. Prasad C, Rosenblatt DS, Corley K, et al. Transcobalamin (TC) deficiency – potential cause of bone marrow failure in childhood. J Inherit Metab Dis 2008; 31: 287–292.

24. Froese SD, Gravel RA. Genetic disorders of vitamin B12 metabolism: eight complementation groups – eight genes. Expert Rev Mol Med 2010; 12: e37.

25. Watkins D, Rosenblatt DS. Inborn errors of cobalamin absorption and metabolism. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2011; 157: 33–44.

26. Carmel R, Green R, Rosenblatt DS, Watkins D. Update on cobalamin, folate, and homocysteine. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2003: 62–81.

27. Carrillo-Carrasco N, Venditt ChP. Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria, cblC type. II. Complications, pathophysiology, and outcomes. J Inherit Metab Dis 2012; 35 (1): 103–114.

28. Van Hove JL, Van Damme-Lombaerts R, Grunewald S, et al. Cobalamin disorder Cbl-C presenting with late-onset thrombotic microangiopathy. Am J Med Genet 2002; 111: 195–201.

29. Diodato D, Schwahn B, Schiff M, et al. Guidelines for diagnosis and management of the cobalamin-related remethylation disorders cblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ and MTHFR deficiency. J Inherit Metab Dis 2017; 40 (1): 21–48.

30. Oh R, Brown DL. Vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician 2003; 67 (5): 979–986.

31. Huemer Greibe E, Nexo E. Vitamin B12 absorption judged by measurement of holotranscobalamin, active vitamin B12: evaluation of a commercially available EIA kit. Clin Chem Lab Med 2011; 49 (11): 1883–1885.

32. Teplitsky V, Huminer D, Zoldan J, et al. Hereditary partial transcobalamin II deficiency with neurologic, mental and hematologic abnormalities in children and adults. Isr Med Assoc J 2003; 5 (12): 868–872.

33. Honzík T, Adamovičová M, Magner M, et al. Nutriční deficit vitamínu B12 u kojených dětí: Zdravotnické noviny, 5. 5. 2008.

34. Bahadir A, Reis PG, Erduran E. Oral vitamin B12 treatment is effective for children with nutritional vitamin B12 deficiency. J Paediatr Child Health 2014; 50 (9): 721–725.

35. Metaxas C, Mathis D, Jeger C, et al. Early biomarker response and patient preferences to oral and intramuscular vitamin B12 substitution in primary care: a randomised parallel-group trial. Swiss Med Wkly 2017; 147: w14421.

36. Favrat B, Vaucher P, Herzig L, et al. Oral vitamin B12 for patients suspected of subtle cobalamin deficiency: a multicentre pragmatic randomised controlled trial. BMC Fam Pract 2011; 12: 2.

37. Maines E, Morandi, G, Gugelmo F. Vitamin B12 administration by subcutaneous catheter device in a cobalamin A (cblA) Patient JIMD Rep 2017; 35: 29–31.

38. Debra L, Smith MS. Practical management of combined methylmalonic aciduria and homocystinuria. J Child Neurol 2002; 17 (5): 353–356.

39. Carrillo-Carrasco N, Chandler RJ, Venditti CP. Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria, cblC type. I. Clinical presentations, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis 2012; 35 (1): 91–102.

40. Huemer M, Bürer C, Ješina P, et al. Clinical onset and course, response to treatment and outcome in 24 patients with the cblE or cblG remethylation defect complemented by genetic and in vitro enzyme study data. J Inherit Metab Dis 2015; 38 (5): 957–967.

41. Shibuya K, Misawa S, Nasu S, et al. Safety and efficacy of intravenous ultra-high dose methylcobalamin treatment for peripheral neuropathy: a phase I/II open label clinical trial. Intern Med 2014; 53 (17): 1927–1931.

42. Zanus C, Alberini E, Costa P, et al. Involuntary movements after correction of vitamin B12 deficiency: a video-case report. Epileptic Disord 2012 Jun; 14 (2): 174–180.

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 6

2018 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se