History of the Care of Patients with Cystic Fibrosis in Slovakia
The author deals with the history of the care of patients with cystic fibrosis in Slovakia. Cystic fibrosis belongs to most frequent genetically cases diseases. The fate of the patients began to change radically with increasing knowledge of the disease. The improvement in quality of life and survival of the patients from the 80ies took place not only due to introduction of highly concentrated preparation of pancreatic enzymes, but especially due to understanding of CT as a chronic inflammatory disease with many genetically based deviations in the immune system. The therapy of patients with this multi-organ disease is concentrated in specialized centers. Since 1995 the data of patients with CF in Slovakia have been collected in National Register of Cystic Fibrosis. Since 2007 the newborn screening started in Slovakia.
Key words: cystic fibrosis, therapy of patients, newborn screening
Autoři: H. Kayserová Působiště autorů: Centrum cystickej fibrózy FNsP, Bratislava vedúca doc. MUDr. M. Hájková, CSc. Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2008; 63 (6): 337-344. Kategorie: Aktuální téma
Autorka sa v práci zaoberá históriou starostlivosti o pacientov s cystickou fibrózou na Slovensku. Cystická fibróza patrí medzi najčastejšie geneticky podmienené ochorenia. Osud pacientov sa začal radikálne meniť s pribúdajúcimi vedomosťami o tomto ochorení. Zlepšenie kvality života a prežívania pacientov od 80. rokov nastalo nielen po zavedení vysoko koncentrovaných preparátov pankreatických enzýmov, ale najma vďaka pochopeniu CF ako chronického zápalového ochorenia s mnohými geneticky podmienenými odchýlkami v imunitnom systéme. Liečba pacientov s týmto multiorgánovým ochorením je sústredená do špecializovaných centier. Od roku 1995 sú na Slovensku zbierané údaje o CF pacientoch do Národného registra cystickej fibrózy. Od roku 2007 sa začal robiť na Slovensku novorozenecký skríning CF.
Kľúčové slová: cystická fibróza, liečba pacientov, novorozenecký skríning
Cystická fibróza (CF) patrí medzi najčastejšie geneticky podmienené ochorenia s incidenciou 1 : 2500–3000 živonarodených detí. Donedávna bola pokladaná za ochorenie detského veku, nakoľko sa pacienti s týmto ochorením nedožívali do dospelosti. Významný pokrok v liečbe za ostatných 30 rokov zmenil prognózu tohto nevyliečiteľného ochorenia. Liečba CF pacientov je sústredená do špecializovaných centier, ktoré im poskytujú multidisciplinárnu starostlivosť špecialistami v rôznych odboroch (pneumológia, gastroenterológia, imunológia, mikrobiológia, rehabilitácia, urológia, gynekológia a i.). V týchto „CF tímoch“ má významnú úlohu aj sociálny poradca, psychológ a laické združenia rodín pacientov.
S cystickou fibrózou (mucoviscidózou) som sa prvý krát stretla, keď som pred 30 rokmi nastúpila na Detskú kliniku Inštitútu pre ďalšie vzdelávanie lekárov a farmaceutov (dnešná Slovenská zdravotnícka univerzita) pri Dérerovej nemocnici v Bratislave. V bývalom Československu bolo vtedy evidovaných asi 200 pacientov s týmto ochorením, všetci v detskom veku. Centrom pre ich liečbu bola pražská Detská klinika v Motole a prvým „CF lekárom“ bola pani docentka Věra Vávrová.
Na Slovensku bolo v roku 1977 evidovaných 26 detí vo veku od 1 mesiaca do 13,5 roka. Primár Detskej kliniky, docent Ivan Hruškovič, sa postupne snažil zabezpečiť dostupnú starostlivosť o deti s CF na svojej klinike. Smrť dieťaťa je vždy hrozná, bezmocne sa však dívať na pomalú smrť udusením vlastnými hlienmi je nadmieru smutné a taký bol vtedy osud týchto pacientov. S pribúdajúcimi vedomosťami o tomto ochorení sa však začali rozširovať naše terapeutické možnosti a obraz ochorenia, jeho priebeh a prognóza sa začali radikálne meniť.
Klinický obraz, ako ho popísal v roku 1936 švajčiarsky pediater G. Fanconi, „letálne ochorenie detského veku charakterizované bronchiektáziami, respiračnou insuficienciou, ťažkým malabsorpčným syndrómom a pankreatofibrózou“, dnes už vidíme zriedkakedy.
Včasná diagnostika a následná symptomatická až takmer kauzálna liečba pomohli zvýšiť vek prežívania do dospelosti, zlepšiť kvalitu života. Vzhľadovo sa CF pacienti v ničom neodlišujú od svojich vrstovníkov, u väčšiny sú vzrast a stav výživy v norme. Napriek morfologickým zmenám na HRCT sú ich pľúcne funkcie zachované v normálnych hodnotách. Študujú, pracujú, zakladajú si rodiny, môžu viesť „normálny“, plnohodnotný život. „Len“ denne strávia niekoľko hodín pri inhalovaní, intenzívnej fyzioterapii, kvalitnej strave a požijú množstvo medikamentov, dva mesiace z roka strávia v nemocnici.
Od roku 1995 sú zbierané údaje do Národného registra cystickej fibrózy zo všetkých troch CF centier (Bratislava, Banská Bystrica, Košice). V roku 2006 bolo v registri 505 pacientov, 251 mužov, 254 žien. Priemerný vek bol 18,9 roka (0–69,2 roka). Dospelí pacienti tvorili 46,9 % s priemerným vekom 28,1 roka (graf 1). Podľa dostupných údajov zomrelo v priebehu 30 rokov asi 106 pacientov, priemerný vek sa zvýšil z 3,4 na 16,3 roka (graf 2).
Graf 1. Vekové rozdelenie CF pacientov v rokoch 1995–2006. V roku 1976, pri vzniku centra CF na Slovensku, bolo registrovaných 26 pacientov (priemerný vek 4,7 roka, najstarší mal 13,8 roka). V roku 1995 boli v národnom CF registri údaje o 213 CF pacientoch, z toho 142 dispenzarizovaných a 71 exitovaných. Len 5 (3,5 %) pacientov bolo vo veku nad 18 rokov. V priebehu 12 rokov sa počet pacientov v registri zvýšil na 505. Z 399 dispenzarizovaných pacientov v roku 2006 bolo 187 dospelých (46,9 %). 9 pacientov (2,3 %) malo viac ako 60 rokov.
Graf 2. Analýza úmrtí CF pacientov v rokoch 1977–2006. Úmrtnosť v jednotlivých rokoch bola 2,5–2,2 pacienta/1 rok. Priemerný vek bol 3,4 roka v rokoch 1974–1980 a 16,3 roka v období 2000–2005. Vzhľadom na zvyšujúci sa počet pacientov je významný percentuálny pokles exitovaných pacientov v jednotlivých obdobiach z 75,0 % v 80. rokoch na 2,4 % v rokoch 2000–2005.
Počet registrovaných pacientov sa za ostatných 12 rokov takmer zdvojnásobil, do registra pribudlo 292 nových CF pacientov s priemerným vekom 13,9 roka (graf 3). Génová analýza sa robí na Slovensku od roku 1987, do súčasnosti však nemajú všetci pacienti urobené kompletné vyšetrenie génu pre CFTR (30 mutácií), s čím súvisí vysoký počet nezistených mutácií (až 44,2 % alel). Najčastejšie mutácie sú deltaF508 (46,4 %), G542X (2, 19 %), 3849+10kb (2,21 %), N1303K (1,84 %), R553X (1,72 %), CFTRdel21kb (1,23 %), R347P (1,06 %). Ostatné (W1282X, I148T, R117H, ins605T, IVS-5T, E217G, 3659delC, 2133AAG, 711+1G/T, 4175-2A-C) sa vyskytujú u menej ako u 1 % pacientov. U 38,9 % pacientov je genotyp (obe mutácie v CFTR géne) známy, u 27,7 % poznáme 1 mutáciu, ale až u 33,4 % pacientov nebola určená ani jedna mutácia. V roku 1987 sa urobila aj prvá prenatálna diagnostika v rodine s dvomi chorými deťmi.
Graf 3. Analýza novo diagnostikovaných pacientov v rokoch 1996–2006. Diagnóza CF bola potvrdená u 292 pacientov, t.j. priemerne 26,5 ročne. Priemerný vek v čase stanovenia diagnózy bol 13,9 roka (prenatálna diagnostika – potvrdenie diagnózy u starého otca dieťaťa s CF s chronickou pankreatitídou a chronickou obštrukčnou bronchopulmonálnou chorobou vo veku 66,1 roka). 84 pacientov (28,7 %) malo pri zistení diagnózy viac ako 18 rokov. Takmer 2-násobný nárast (15 % dospelých pacientov v roku 1996) súvisí s vyššímvýskytomatypických foriemCF s pankreatickou suficienciou a zvyšovaním sa vedomostí o tomto ochorení aj u internistov a pneumológov. Klinické prejavy, ktoré viedli u dospelých pacientov k diagnóze CF, boli predovšetkým chronické respiračné ochorenie (astma, bronchiektázie, CHOPCH, nazálna polypóza), recidivujúca pankreatitída a CBAVD. Skratky: CBAVD – kongenitálna bilaterálna atrézia vas defferens
Register obsahuje okrem základných demografických údajov (dátum narodenia a úmrtia, pohlavie, bydlisko) genetickú analýzu CFTR génu, vek pri zistení diagnózy, výsledok potného testu, hodnotu pankreatickej elastázy (PE) aj údaj o klinických prejavoch, ktoré viedli k diagnóze CF (mekóniový ileus, ochorenie CF v rodine, opakované respiračné infekty, gastrointestinálne prejavy, nazálna polypóza, hepatopatia, sinusitída, rektálny prolaps, rozvrat vnútorného prostredia, rekurentná pankreatitída), a komplikáciách CF (CFRDM, hemoptýza, pneumotorax, ABPA, DIOS, cirhóza pečene), grafy 4, 5, 6. Pravidelne sa dopĺňajú údaje o funkčnom aj morfologickom postihnutí dýchacích ciest (FVC, FEV1, MEF50, mikrobiologické vyšetrenie spúta, výsledok HRCT), antropometrické parametre (výška, hmotnosť, BMI, torakálny index, Waringov index, obvodové miery končatín), graf 7. Z ostatných parametrov sú sledované zápalové a imunologické markery (IgG, CIK, A1AT, MBL), kardiologické parametre, kostná denzita. Register obsahuje aj údaje o použitej liečbe (inhalačné a systémové ATB, mukolytiká; rhDNA, protizápalová liečba: kortizonoidy, azitromycín, ibuprofén; pankreatická substitúcia, beta-mimetiká, UDCA), graf 8.
Graf 4. Závažnosť pľúcneho postihnutia v závislosti od veku. Priemerné parametre pľúcnych funkcií sú do veku 18 rokov v norme, u dospelých pacientov v pásme obštrukčnej ventilačnej poruchy ľahkého stupňa. Morfologické zmeny sú kontrolované HRCT vyšetrením každé 2–3 roky a napriek stabilizovaným pľúcnym funkciám je zjavná progresia ochorenia, vyjadrená stagingompodľa Bhalla (maximumbodov pri rozsiahlompostihnutí je 27). Priemerné skóre pre pravé pľúcne krídlo je 6,2, pre ľavé krídlo 5,0 bodov (v registri chýbajú údaje o HRCT u najstarších pacientov). 42,9 % pacientov bolo od priemerného veku 9,3 roka chronicky kolonizovaných Pseudomonas sp., 14,6 % Burkholderia sp. vo veku 15,2 roka. Skratky: FEV1 – jednosekundový úsilný výdych, P.a. – Pseudomonas aeruginosa, B.c. – Burkholderia cepacea, HRCT-R – high resolution CT – pravé pľúcne krídlo, HRCT-L – high resolution CT – ľavé pľúcne krídlo
Graf 5. Gastrointestinálne prejavy u CF pacientov. 77,3 % pacientov má postihnutý pankreas, z toho 65,9 % má pankreatickú insuficienciu (klinické prejavy aj zníženie pankreatickej elastázy pod 200 μg/g), 11,4 % pacientov má prejavy chronickej rekurentnej pankreatitídy (u väčšiny je pankreatická elastáza zvýšená nad 500 μg/g). Pacienti s CPI majú vo svojom genotype častejšie mutácie IV. a V. triedy, alebo mutácie neznáme. Cholestatickú hepatopatiu (zvýšenie alkalickej fosfatázy, abnormálny nález na sonografii) má 48,6 % pacientov, vo veku do 6 rokov viac ako 90 % detí, pod liečbou UDCA výskyt klesá na 50–40 % v adolescencii a 12 % v dospelosti. Najzávažnejšie postihnutie, pečeňovú cirhózu má 6,3 %. Mekóniový ileus malo 7,4 % novorodencov, jeho ekvivalent v staršom veku DIOS má 8 % pacientov. Prolaps rekta uvádza 7,1 % a rozvrat vnútorného prostredia, hypochloremickú alkalózu malo až 12,6 % CF pacientov. Skratky: CPI – chronická pankreatitída, UDCA – ursodeoxycholová kyselina, DIOS – distálny intestinálny syndróm, PI – pankreatická insuficiencia, CFLD – CF liver disease (CF hepatopatia)
Graf 6. Výskyt ostatných klinických prejavov u CF pacientov. Výskyt nazálnej polypózy je 21,4 % u detí nad 6 rokov. U mladších detí je diagnostika nedostatočná (CT, ORL vyšetrenie). Chronickú sinusitídu má až 59,3 %. U pacientov vo veku 18–36 rokov je výskyt alergickej bronchopulmonálnej aspergilózy až 15 %. Atopiu (hypersenzitívnu reakciu I. typu na inhalačné alergény) má viac ako 23 % CF pacientov. Porucha tolerancie glukózy overená orálnym glukózu tolerančným testom je zjavná u detí od 6 rokov veku, najvyššia je medzi 12. a 30. rokom veku – takmer 40 % pacientov. Potreba inzulinoterapie pri CFRDM je u 5,7 % pacientov. Skratky: ABPA – alergická bronchopulmonálna aspergilóza, CFRDM – CF related diabetes mellitus, IGT – impaired glucose tolerance (porucha tolerancie glukózy)
Graf 7. Antropometrické parametre u pacientov s CF. Podľa výsledkov antropometrických vyšetrení sú parametre výživy aj rastu našich pacientov v pásme nižšieho priemeru (Z-skóre do –1 štandardnej odchýľky). Stav výživy (BMI) a telesná hmotnosť sú najhoršie v pubertálnom období. Charakteristickým prejavom CF je výskyt paličkovitých prstov (Waringov index vyšší ako 1). Skratky:UAC – upper arm circumference (obvod hornej časti ramena),WI –Waringov index, BMI – body mass index
Graf 8. Štandardná liečba CF na Slovensku. Pacienti s CF majú antibiotickú (intravenóznu alebo perorálnu) liečbu podľa výsledkov kultivácie (spútum; laryngeálny, nosový výter). Pacienti s chronickou kolonizáciou Pseudomonas sp., alebo Burkholderia sp. sú nastavení na dlhodobú inhalačnú antibiotickú liečbu (Colimycín®, TOBI®, Gentamycín ®) – 36,6 %, spojenú s pravidelným intravenóznym podávaním antibiotík. 72,3 % pacientov užíva pankreatickú substitúciu, 41,7 % má doplnkovú vysokokalorickú enterálnu výživu. Choleretickú, hepatoprotektívnu liečbu UDCA má 41,7 % pacientov. Protizápalovú systémovú kortikoidnú terapiu má 10,7 % a inhalačnú 23,3 %, makrolidmi 30,7 % pacientov. Mukolytickú inhalačnú terapiu (acetylcystein, amilorid, ambroxol) majú všetci pacienti s pľúcnymi prejavmi CF, 38,6 % inhaluje najúčinnejšie mukolytikum – rekombinantnú DNAázu (Pulmozyme®). Do štandardnej liečby CF pacientov patrí perorálny acetylcysteín (prevencia črevnej obštrukcie, antioxidačný efekt). Všetci pacienti sú zacvičení do dychovej fyzioterapie. Skratky: rhDNA – rekombinantná ľudská DNA-áza, ATB inh. – inhalačné antibiotiká, PET – pankreatická enzymatická terapia, UDCA – ursodeoxycholová kyselina, KS – kortizonoidy systémové, IKS – inhalačné kortizonoidy, AZI – azitromycín
CF je multiorgánové ochorenie a preto musí byť symptomatická liečba a starostlivosť komplexná. V minulosti spočívala len v mechanickom odstraňovaní väzkých hlienov, liečbe infekcie antibiotikami a nekvalitnej pankreatickej substitúcii. Zlepšenie kvality života a prežívania od 80. rokov nastalo nielen po zavedení vysoko koncentrovaných preparátov pankreatických enzýmov, ale najmä vďaka pochopeniu CF ako chronického zápalového ochorenia s mnohými geneticky podmienenými odchýlkami v imunitnom systéme. Moderné mukolytiká v inhalačnej aj perorálnej forme majú významný antioxidačný účinok. Imunomodulačný účinok makrolidov, inhalačných aj systémových kortikoidov zmierňuje nadmerný zápal v dýchacích cestách a zabraňuje progresii ochorenia. Nové techniky dychovej fyzioterapie pomáhajú účinnejšie odstraňovať nahromadené spútum, zlepšovať celkovú kondíciu jedincov s cystickou fibrózou. Vysokokalorická, na kvalitné bielkoviny a najmä tuky bohatá diéta s enterálnymi doplnkami zabezpečuje dobrý stav výživy a s tým súvisiacu zlepšenú funkciu dýchacích orgánov, ale aj imunitného systému (graf 9).
Graf 9. Priemerný vek prežívania CF pacientov v závislosti od terapie. Prežívanie pacientov sa významne zvýšilo od 80. rokov, kedy sa ako pankreatická substitúcia začali používať vysoko koncentrované preparáty, ktoré umožnili príjem vysokokalorickej stravy s vysokým obsahom tukov a kvalitných bielkovín. Zlepšený stav výživy sa prejavil aj na stave pľúcneho postihnutia. Zvyšujúce sa vedomosti o patomechanizmoch ochorenia viedli k zavedeniu nových techník pri respiračnej fyzioterapii, používaniu protizápalových liekov (kortikoidy a najmä makrolidy). Významným prelomom v mukolytickej terapii bolo zavedenie rekombinantnej DNAázy do inhalačnej liečby. V súčasnosti je vkladaná veľká nádej do nových liekov typu korektorov a potenciátorov funkcie chloridového kanála. Používaniu génovej terapie zatiaľ bráni nedoriešený problém nosičov génu. Intenzívna antimikrobiálna liečba spočíva v pravidelnom systémovom i inhalačnom podávaní antibiotík. V súčasnosti sa priemerný vek prežívania blíži k 50 rokom.
Transplantácia pľúc sa zatiaľ na Slovensku nevykonáva, 4 úspešné operácie boli realizované vo Viedni. Najstarší z transplantovaných pacientov exitoval 6 rokov po transplantácii pľúc v lete roku 2007 vo veku takmer 34 rokov. Jedna pacientka čaká od roku 2000 na transplantáciu pečene. Progresia ochorenia je zrejmá najmä v pubertálnom období, kedy sa v dôsledku rôznych psychosociálnych problémov zhoršuje compliance s liečbou.
Zlepšená kvalita života sa prejavuje aj v zvyšujúcom sa počte pacientov s ukončeným stredo - a vysokoškolským vzdelaním, zamestnanosťou pacientov. Dvanásť z našich CF pacientov má svoje deti, u 9 sa však ochorenie klinicky manifestovalo alebo bolo diagnostikované až po narodení chorých detí (vnučky). Od roku 2007 sa začal robiť na Slovensku novorodenecký skríning CF, pričom diagnóza bola genetickým vyšetrením potvrdená u 3 detí.
Starostlivosť o pacientov s cystickou fibrózou nie je len zabezpečenie potrebných liekov, kontrolovanie progresie ochorenia. Je potrebná pomoc pri riešení množstva sociálnych problémov, psychická podpora aj v najťažšom období. Termín „letálne“ ochorenie dnes nahradzujeme pojmom „život skracujúce ochorenie“. Deťom aj dospelým pacientom s cystickou fibrózou by mal stáť po boku „CF lekár“, plne oddaný ťažkému boju o každý deň života svojich pacientov. – Pani docentka Věra Vávrová je práve takýmto lekárom. A všetci tí, ktorí sa cítime byť jej žiakmi, jej z úprimného srdca ďakujeme a prajeme pri príležitosti vzácneho jubilea mnoho zdravia, síl a šťastia do rokov budúcich. Ad multos annos!
Použité skratky:
A1AT – alfa-1-antitrypsín
ABPA – alergická bronchopulmonálna aspergilóza
ATB – antibiotiká
BMI – body mass index
CBAVD – kongenitálna bilaterálna atrézia vas deferens
CF – cystická fibróza
CFTR – transmembránový regulátor vodivosti
CFRDM – CF viazaný diabetes mellitus
CHOCHP – chronická obštrukčná choroba pľúc
CPI – chronická pankreatitída
DIOS – distálny intestinálny obštrukčný syndróm
FVP – funkčné vyšetrenie pľúc
FVC – funkčná vitálna kapacita
FEV1 – 1-sekundový vrcholový prietok
HRCT – High resolution computer tomography (Staging podľa Bhalla)
IgG – imunoglobulín triedy G
MBL – manózu viažúci lektín
MEF50 – obstrukčný parameter pre funkciu dýchacích ciest
MRSA – meticilín rezistentný stafylokok
MI – mekóniový ileus
PE – pankreatická elastáza (fekálna elastáza)
rhDNA-áza – rekombinantná ľudská DNA-áza, Pulmozyme®
UAC – obvod hornej časti ramena (upper arm circumstance)
UDCA – ursodeoxycholová kyselina
WI – Waringov index
MUDr. Hana Kayserová
Fakultná nemocnica Bratislava
Centrum cystickej fibrózy
Krajinská 91
825 56 Bratislava
Slovenská republika
e-mail: kayserova@ruzinov.fnspba.sk
Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova
Nemáte účet? Registrujte se
Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.
