Pemphigus vulgaris léčený rituximabem a intravenózními imunoglobuliny

ÚVOD

Pemphigus vulgaris (PV) patří do skupiny autoimunitních dermatóz vyznačujících se akantolýzou, která podmiňuje vznik puchýřů zpravidla na jinak nepostižené kůži a na sliznicích. Pacienti s tímto onemocněním, kteří nejsou léčeni adekvátně, jsou ohroženi četnými infekčními komplikacemi, rozvojem septického stavu až smrtí [18]. Imunosupresivní léčba tohoto onemocnění je svízelná a dlouhodobá. Autoři uvádí případ léčby nemocné s vícečetnými komplikacemi.

POPIS PŘÍPADU

Pacientka (72 let) byla přijata na kožní kliniku k nastavení terapie histologicky verifikovaného pemphigus vulgaris. Jednalo se o pacientku bez významných komorbidit s negativní rodinnou anamnézou kožních onemocnění, u které se první projevy PV objevily v lednu 2023. Ve spádové dermatologické ambulanci byla zahájena terapie prednisonem v dávce 0,7 mg/kg s postupnou detrakcí. Po dvou měsících byla terapie vysazena a v řádu týdnů došlo k recidivě onemocnění. Při objektivním vyšetření byly přítomné rozsáhlé erodované plochy většinou se žlutavým povlakem na celé horní polovině těla, hýždích a stehnech. Další postižení zahrnovalo dutinu ústní, mediální kantus obou očí a sliznici genitálu (obr. 1).

Nemocná v hodnotící škále PDAI (Pemphigus Disease Area Index) dosáhla 57 bodů ze 120 možných, označující těžkou formu onemocnění (tab. 1) [12].

Byla zahájena terapie prednisonem v iniciální dávce 1 mg/kg, v kombinaci s azathioprinem v dávce 1,66 mg/kg/den. Zevní léčba zahrnovala středně silné a silné kortikosteroidy, antiseptické oplachy a obklady, prostředky pro vlhké hojení ran a lokální antibiotické roztoky. Výše uvedená terapie byla po týdnu léčby bez efektu, proto byla navýšena dávka Prednisonu na 1,5 mg/kg/den a Imuran na 2,6 mg/kg/den. Vzhledem k neúčinnosti léčby byl po dvou týdnech azathioprin vysazen a byl aplikován rituximab v dávce 1 gramu i. v. jednorázově. Po 10 dnech od aplikace rituximabu došlo k rozvoji celkové slabosti, produktivního kašle a febrilií. Byla diagnostikována virová infekce covidem-19. Po konzultaci infektologa byla pacientka zajištěna remdesivirem v třídenním schématu v režimu 200 mg první den, následující dva dny v dávce 100 mg/den. Pro riziko sekundární infekce byla nemocná zajištěna širokospektrými antibiotiky v parenterální formě. Nejprve byl podáván tigecyklin po dobu 12 dnů, poté dle výsledků kultivace ze stěru z kůže a sliznic byla provedena změna na meropenem, a pro nález kandidy bylo přidáno antimykotikum flukonazol.

Tabulka 1. PDAI (Pemfigus Disease Area Index) [7]

Vlasová část hlavy

Sliznice

Skóre celkové aktivity:                                                                                       Skóre celkového poškození:

Další podání rituximabu nebylo možné, vzhledem k proběhlým infekčním komplikacím, proto byla zahájena léčba intravenózními imunoglobuliny (IVIG) v dávce 2 g/kg v třídenním schématu, kterou nemocná tolerovala bez potíží. Přibližně po 14 dnech od ukončení terapie azathioprinem a aplikace rituximabu došlo u pacientky k náhlému rozvoji dřeňového útlumu (leukocyty 0,49 × 109, erytrocyty 2,33 x 1012, hemoglobin 70 g/l, trombocyty 28 x 109/l) hodnoceného hematologem jako následek preseptického stavu, virové infekce covidem-19 a terapie azathioprinem. Na základě doporučení byly nemocné aplikovány růstové faktory pro bílou krevní řadu (filagrastim), opakované transfuze erytrocytárních koncentrátů a z vitální indikace i trombocytární koncentrát.

Den po ukončení prvního cyklu terapie IVIG u pacientky, u které stále nebylo dosaženo referenčních hodnot hemogramu, došlo k rozvoji příznaků náhlé příhody břišní v důsledku perforace divertiklu jejuna se vznikem pneumoperitonea a akutní peritonitidy. Akutní operace a pooperační průběh byl bez komplikací. Po celou dobu hospitalizace na chirurgické klinice byla ponechána léčba prednisonem v dávce 1 mg/kg/ den. Přes všechny nastalé komplikace došlo ke zlepšení kožního a slizničního nálezu, a proto bylo možné týden po operaci pozvolna dávku prednisonu redukovat na 0,7 mg/kg/den. Pacientka byla ve stabilizovaném stavu, parciální remisi propuštěna do domácího ošetřování. Čtyři týdny od první aplikace IVIG byla pacientka přijata k druhému cyklu terapie intravenózními imunoglobuliny ve stejném dávkování a režimu, podání proběhlo bez komplikací. Při dimisi byla dávka prednisonu redukována na 0,5 mg/kg/den. Po šesti měsících od zahájení léčby bylo dosaženo kompletní remise onemocnění za současné terapie prednisonem v dávce 0,25 mg/kg/ den.

Devět měsíců od první břišní operace byl průběh komplikován vznikem náhlé příhody břišní z důvodu strangulačního ileu tenkého střeva. Operace a pooperační průběh byl bez komplikací. Léčba prednisonem byla ponechána na stávající dávce 0,25 mg/kg/den bez zhoršení kožních projevů.

Pacientka je nadále pravidelně sledována v ambulanci kožní kliniky, trvá remise bez známek aktivity onemocnění při monoterapii prednisonem v aktuální dávce 0,25 mg/kg/den (obr. 2).

Obr. 1. Pacientka při vstupním vyšetření

Obr. 2. Pacientka při kontrolním vyšetření 2 měsíce po propuštění z hospitalizace

DISKUSE

K hodnocení aktivity PV se využívají různé skórovací systémy, nejčastěji se setkáváme s PDAI („Pemphigus Disease Area Index“) a BSA („Body Surface Area“). Mírný PV má PDAI ≤ 15 a BSA pod 5 %, středně těžký pemfigus má skóre ≥ 16 a těžký pemfigus ≥ 45 [7]. Terapeutické možnosti pemphigus vulgaris (PV) shrnují doporučené postupy EADV/EDF („The European Academy of Dermatology and Venereology/European Dermatology Forum“) uvádějící v první linii léčby rituximab [13].

Podle doporučení lékem první volby u mírného postižení (schéma 1) jsou systémové kortikosteroidy v dávce 0,5–1 mg/kg hmotnosti pacienta či rituximab v dávce 1 g ve 2 aplikacích s odstupem 14 dní v monoterapii či kombinaci se systémovými kortikoidy. Při selhání či nedostatečném efektu léků první linie volíme v dalším terapeutickém kroku imunosupresiva – azathioprin 2 mg/kg/den, mykofenolát mofetil 2 g/den, případně v další volbě metotrexát či dapson – většinou v kombinaci se systémovými kortikosteroidy [6].

Pokud je dosaženo kontroly nad onemocněním (zhojení více jak 80 % původních projevů, bez tvorby nových), pak je možno pozvolna redukovat dávku kortikosteroidů v horizontu 3–4 měsíců. Pokud není v úvodu léčby podán rituximab, pak je doporučeno prednison redukovat na nejnižší účinnou udržovací dávku pomaleji – po dobu cca 6 měsíců [8].

U středně těžkého až těžkého postižení (schéma 2) je v první linii terapie doporučen rituximab 1 g, aplikovaný v infuzi dvakrát s 14denním rozestupem, za současného užívání prednisonu v dávce 1 mg/kg hmotnosti pacienta. V rámci první linie můžeme podávat i samostatně prednison v dávce 1–1,5 mg/kg či v kombinaci s dalším imunosupresivem – azathioprin v dávce 1–2,5 mg/kg/den či mykofenolát mofetil 2 g/den.

Schéma 1. Léčba u mírného postižení pemphigus vulgaris [13]

Pokud se nedosáhne remise onemocnění v týdnu 3.–4., je další možností pulzní podání kortikosteroidů (KS), konkrétně methylprednisolonu v dávce 0,5–1 g/den či dexamethason 100 mg/den. Výše uvedené parenterální KS jsou podávány ve třech po sobě následujících dnech v intervalu 3–4 týdnů do navození remise onemocnění. Výhodou pulzního podání parenterálních kortikosteroidů je možnost rychlejší detrakce prednisonu a navození rychlejší terapeutické odpovědi [14, 17]. Pokud ve 3.–4. týdnu dojde ke kontrole nad onemocněním při terapii rituximabem, pak v rámci udržovací terapie je doporučeno zopakovat v 6. měsíci léčby infuze s rituximabem (500 mg až 1 g) u pacientů v kompletní remisi. U pacientů s inkompletní remisí by mělo být zváženo podání opakované iniciální dávky rituximabu 2 g rozdělené do dvou dílčích infuzí aplikovaných se 14denním rozestupem. V 12. a 18. měsíci léčby je doporučeno zopakovat aplikaci 500 mg rituximabu u pacientů v kompletní remisi a rovněž je vhodné monitorování hladiny antidesmogleinových protilátek a CD19 pozitivních B lymfocytů á 6 měsíců [13].

Rituximab je anti-CD20 protilátka, která je v současné době dle doporučených postupů EADV/EDF 2020 řazena k léčivům první volby léčby PV.

Před zahájením léčby rituximabem je u pacienta nutno vyšetřit sérologii hepatitid (zejména HBsAg, anti-HBs, anti-HBc a anti-HCV), dále HIV, sérové hodnoty imunoglobulinů (zejména IgM, IgG a IgA pro možný rozvoj hypogamaglobulinemie), quantiFERON TB Gold test k vyloučení tuberkulózy a zhotovit RTG snímek srdce a plic, pokud nebyl zhotoven během posledních šesti měsíců. Vhodné je i vyšetření subpopulace lymfocytů se zaměřením na CD19 pozitivní B lymfocyty. Hladina CD19 pozitivních B lymfocytů se využívá i k monitorování rizika relapsu onemocnění po léčbě [15].

Absolutní kontraindikací k léčbě rituximabem je přecitlivělost na účinnou látku či její komponenty. Relativními kontraindikacemi jsou akutně probíhající infekce, zejména s těžkým průběhem, a akutní či dekompenzované chronické srdeční selhání [5].

Před podáním rituximabu je nutno pacienta premedikovat stran snížení rizika rozvoje infuzní reakce. V rámci premedikace jsou pacientovi 30 minut před plánovaným podáním infuze ordinována antihistaminika (p. o. či i. v.), acetaminofen (paracetamol) a glukokortikoidy (např. dexamethason 16 mg i. v. či methylprednisolon 80–125 mg i. v.) [16].