Inhibitory protonové pumpy – známe je dobře? Jsou skutečně tak bezpečné? – část 3


Autoři: Bultas J.
Působiště autorů: Ústav farmakologie, 3. LF UK v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2021; 75(1): 72-83
Kategorie: Vybrané kapitoly z vnitřního lékařství
doi: 10.14735/amgh202172

Nežádoucí účinky IPP, které jsou skutečně významné?

Postupný a sofistikovaný vývoj vedl k určité „dokonalosti“ vyšších forem života. Zásah do integrity fyziologických procesů, např. farmaky, je většinou provázen nežádoucími účinky, často účinky zcela neočekávanými. Jako u ostatních bio­logicky aktivních léčiv jsou nežádoucí účinky přítomny i při léčbě IPP. Významné jsou zejména při léčbě dlouhodobé. Tím, že pokládáme IPP za léky bezpečné a řada nežádoucích účinků se objevuje až po více letech, vztah k léčbě nepředpokládáme. Jejich souvislost vyplyne až po analýze desítek tisíc jednotlivých pozorování. Tak tomu je např. při rozboru hlášení nežádoucích účinků IPP v lékové agentuře FDA či analýzy jiných velkých databází [37,38]. Pokud se nám dostane do rukou článek o negativním působení IPP, pokládáme jej za zbytečné „plašení“, resp. za senzacechtivou poplašnou zprávu. Nadále se nerozpakujeme IPP předepsat i v případech, kdy dyspeptického pacienta léčíme jaksi „z rozpaků“ či v případě an­ti­trom­botické léčby je podáme i při nižším riziku krvácení. V podvědomí nám zní příkaz „nihil nocere“.

Ač „renomované“ učebnice stále pokládají IPP za skupinu velmi bezpečnou, skutečností je, že se stále častěji objevují práce o významném negativním ovlivnění výskytu kardiovaskulárních, nefrologických a neurologických onemocnění (tab. 3). Položme si tedy otázku: „Je profylaxe krvácení IPP bezpečná? Je přínos IPP patrný též tam, kde se nejedná o vředovou či refluxní chorobu?“.

Tab. 3. Přehled nežádoucích účinků inhibitorů protonové pumpy podle mechanizmu jejich navození.<br>
Tab. 3. Overview of adverse events of proton pump inhibitors according to the mechanism of their action.
Tab. 3. Přehled nežádoucích účinků inhibitorů protonové pumpy podle mechanizmu jejich navození.
Tab. 3. Overview of adverse events of proton pump inhibitors according to the mechanism of their action.

ASA – kyselina acetylsalicylová, CYP 2C19 – cytochrom P450 2C19, TRPM6/7 – transportér bivalentních kationtů

Bezpečnost IPP – trávicí trakt

„Klasické“ nežádoucí účinky IPP, vycházející ze základního farmakodynamického účinku, tedy snížení acidity žaludečních šťáv a ztráty první bariery pro vstup infekce, jsou naštěstí vzácné (tab. 3). Prakticky se setkáváme výrazně častěji s alimentárními nákazami typu „cestovatelských“ průjmů či s klostridiovými infekcemi. Do jaké míry je významná změna střevního mikrobio­mu, která nastává při léčbě IPP, není jasné. Zde jen lze spekulovat o stimulaci aterogeneze při aktivaci imflamazomové kaskády na podkladě manifestním či subklinicky probíhajícím zánětu tračníku. Jak ukazuje systematický přehled, podávání IPP přináší větší riziko střevních infekcí (HR 3,3; CI 1,84–6,02), pneumonie, zejména komunitní pneumonie (HR 1,49; CI 1,16–1,92) aj. [39]. Léčba těchto afekcí je pak při léčbě IPP komplikovanější a spojená s větším rizikem hospitalizací.

Druhým typem nežádoucích účinků, vycházejícím z hypergastrinemie a následné slizniční proliferace, je polypoidní degenerace žaludeční sliznice. Proto je chronická léčba IPP spojena s vyšším rizikem karcinomu žaludku a neuroendokrinních nádorů. Tento vztah dokládají experimentální data i epidemiologické studie, přehled je dán v recentní práci [40]. Vzhledem k tomu, že infekce Helicobacter pylori příznivě ovlivňuje výskyt karcinomu žaludku, jsou nejcennější studie u pacientů po eradikaci helikobakteriální infekce. Taková studie s dlouhodobým sledováním dokládá více než dvojnásobnou frekvenci (HR 2,44; CI 1,42–4,20) při léčbě IPP, naopak terapie H2R-I riziko nezvýšila (HR 0,72; CI 0,48–1,07) [41]. Též řada dalších prací dokládá riziko karcinomu v obdobném zvýšení rizika [42].

Bezpečnost IPP – kostní metabolizmus

S inhibicí V-ATPázy v osteoklastu souvisí i zpomalení kostní přestavby a několikanásobně vyšším výskytem fraktur. I v tomto případě nutno dodat, že se efekt projeví po více než 5 letech léčby, tedy po době nutné, aby se vytvořily mikrofisury v kostní trámčině a kost degenerovala. Vedle zpomalení přestavby kostní struktury se pravděpodobně podílí i jiné mechanizmy, např. deplece bivalentních kationtů – kalcia a magnézia.

Velmi robustní data o riziku IPP na kostní metabolizmus poskytuje recentní rozbor 24 observačních studií s více než 2 mil. pacientů analyzující více než 300 tis. případů fraktury kyčle [43]. Léčba IPP vedla ke zvýšenému riziku fraktury o pětinu (HR 1,20; CI 1,14–1,28). Vlastní riziko bylo závislé na užité dávce, vyšší dávky vedly ke 30% zvýšení incidence fraktury kyčle. H2R-I riziko nezvyšovaly (HR 1,03; CI 0,85–1,26). Jiná studie dokládá, že vztah IPP k riziku kostních fraktur je výrazně závislý též na délce léčby, např. v prvních letech se riziko nezvyšovalo, v 5. roce byl nárůst 60 % a v 7. roce se riziko zvýšilo téměř 5× (HR 4,55; CI 1,68–12,29) [44]. Ne všechny meta­analýzy vliv IPP na riziko kostních fraktur dokládají, pozitivní asociace byla nalezena u 14 studií a zvýšené riziko nepotvrdily studie čtyři [45]. Riziko fraktury bylo významně větší (zvýšení rizika o 70 %) u nemocných současně užívajících bisfosfonáty [46]. Tato vazba je logická, potlačení funkce osteoklastů jde ze dvou stran.

Bezpečnost IPP – ledviny a reprodukční systém

Spojitost IPP s onemocněním ledvin se zdá být vzdálená, nicméně protonová pumpa významně ovlivňuje fyziologické děje na úrovni nefronu. Její inhibice mění pH moče, tak dochází k změně disociace a rozpustnosti s následnou poruchou eliminace celé plejády látek (zplodin metabolizmu, léčiv apod.). Paralelně IPP inhibují transportní kanál bivalentních kationtů TRPM6/ 7, snižují reabsorpci bivalentních kationtů z primární moče v nefronu. Mechanizmus vývoje intersticiální nefritidy není jasný, obviňována je inhibice funkce transportních kanálů v epiteliích nefronu, alergická reakce či porucha detoxikační funkce lysozomu.

První práce o riziku vzniku intersticiální nefritidy je stará tři desetiletí [47]. Nicméně velké populační analýzy jsou podstatně mladší. Kohortová studie z Nového Zélandu předkládá data od více než půl milionu nemocných léčených IPP [48]. Léčba IPP vedla k pětinásobnému zvýšení rizika akutní intersticiální nefritidy (HR 5,16; CI 2,21–12,05), u seniorů bylo riziko dokonce o řád vyšší. Nález častější incidence akutní intersticiální nefritidy byl potvrzen též v kohortové studii u téměř 300 tis. seniorů užívajících IPP [50]. Riziko intersticiální nefritidy vzrostlo trojnásobně (HR 3,0; CI 1,47–6,14) a riziko akutního renálního selhání jen o něco méně (RR 2,52; CI 2,27–2,79). V absolutních číslech se riziko pohybovalo kolem 8 případů na tis. pacient/ roků, tedy 13,5 při léčbě IPP vs. 5,5 příhod bez léčby. Nebyl zjištěn rozdíl mezi jednotlivými IPP. Podobná analýza (opět typu case-control) sledovala riziko akutního renálního selhání [50]. V souboru více než 180 tis. nemocných stoupla incidence při léčbě o 70 % (HR 1,72; CI 1,27–2,32).

Poslední analýza z roku 2019 sledovala nikoli incidenci renálního selhání při léčbě IPP, ale naopak jak častá byla léčba IPP u nemocných s akutním (n = 93 tis.), resp. chronickým renálním selháním (n = 85 tis.) [51]. Při léčbě IPP byla incidence akutního selhání 36,4 na každých 1 000 pacient/ roků, bez léčby pouze 3,5, tedy desetinásobný rozdíl. Podobně pro chronické renální selhání byla incidence příhody 34,3 při léčbě IPP proti 8,8 bez léčby na každých 1 000 pacient/ roků. Opět významné zvýšení: léčba IPP je zatížena více než 3 případy akutního renálního selhání na každých 100 léčených, resp. 2–3 případy selhání chronického (graf 5).

Graf 5. Vliv IPP na výskyt renálního postižení v jednotlivých studiích, srovnání s populací neléčenou IPP. Je patrný konzistentní vzestup rizika výskytu akutního i chronického renálního selhání ve všech studiích s výjimkou jedné [48–54].
IPP – inhibitory protonové pumpy<br>
Graph 5. Effect of PPIs on the incidence of renal impairment in individual studies, compared to the population untreated by 
PPIs. There is a consistent increase in the risk of acute and chronic renal failure in all studies except one [49–54].
PPI – proton-pump inhibitors
Graf 5. Vliv IPP na výskyt renálního postižení v jednotlivých studiích, srovnání s populací neléčenou IPP. Je patrný konzistentní vzestup rizika výskytu akutního i chronického renálního selhání ve všech studiích s výjimkou jedné [48–54]. IPP – inhibitory protonové pumpy
Graph 5. Effect of PPIs on the incidence of renal impairment in individual studies, compared to the population untreated by PPIs. There is a consistent increase in the risk of acute and chronic renal failure in all studies except one [49–54]. PPI – proton-pump inhibitors

Vedle zvýšení rizika vývoje renálního selhání je popsáno i zhoršení prognózy nemocných léčených hemodialýzou, při léčbě IPP pozorováno dvoj- až trojnásobné zvýšení celkové mortality, kardiovaskulární mortalita stoupla o více než polovinu [52].

Pro posouzení nefrotoxického rizika IPP jsou důležité studie srovnávající efekt dvou různých „gastroprotektiv“, odpadá totiž případný vliv onemocnění, pro něž je léčba indikována. Optimálním komparátorem jsou tedy H2R-I. I zde máme několik observačních studií. V kohortě 170 tis. nemocných databáze Veteran’s Affairs léčených IPP a 20 tis. léčených H2R-I vzrostla během více než pětiletého sledování incidence chronické renální insuficience (ClCr pod 60 ml/ min) o pětinu (HR 1,22; CI 1,18–1,26) a incidence terminálního selhání se zdvojnásobila (HR 1,96; CI 1,23–3,18) [37]. Dobře sledovatelná a klinicky významná hodnota – dvojnásobný vzestup koncentrace kreatininu, který byl o 50 % častější při léčbě IPP (HR 1,53; CI 1,42–1,65). V absolutních číslech činil rozdíl 2,5 příhod (6,2 při léčbě IPP vs. 3,7 při léčbě H2R-I) na každých 100 léčených. Chronická renální insuficience či terminální selhání se objevila v 7,5 % při léčbě IPP vs. 4,7 % při H2R-I, absolutní nárůst činil o téměř 3 %. Tedy na každých 35–40 pacientů léčených IPP se u jednoho nemocného objevilo během 5 let významné zhoršení renálních funkcí.

Podobné zvýšení rizika chronického renálního selhání při léčbě IPP ve srovnání s léčbou H2R-I či proti populaci neléčené „gastroprotektivy“, bylo doloženo v dalších dvou nekomerčních databázích [53]. Podskupinová analýza neukázala rozdíly podle věku, pohlaví, přítomnosti diabetu či konkomitantní léčbě. Ve skupině nemocných léčených H2R-I nebyl zjištěn rozdíl v incidenci chronického renálního selhání proti populaci neléčené. Přehled výskytu různých typů nefropatií při léčbě IPP v porovnání s léčbou H2R-I je dán v grafu 6.

Graf 6. Vliv IPP na výskyt renálního postižení v jednotlivých studiích, srovnání s populací léčenou H2R-I. Je patrný konzistentní vzestup rizika výskytu akutního i chronického renálního selhání ve všech studiích [55,56].
H2R-I – blokátory H2 receptorů, IPP – inhibitory protonové pumpy<br>
Graph 6. The effect of PPIs on the incidence of renal impairment in individual studies, compared to the population treated 
with H2R-I. There is a consistent increase in the risk of acute and chronic renal failure in all studies [55,56].
H2R-I – H2 receptor blockers, PPI – proton-pump inhibitors
Graf 6. Vliv IPP na výskyt renálního postižení v jednotlivých studiích, srovnání s populací léčenou H2R-I. Je patrný konzistentní vzestup rizika výskytu akutního i chronického renálního selhání ve všech studiích [55,56]. H2R-I – blokátory H2 receptorů, IPP – inhibitory protonové pumpy
Graph 6. The effect of PPIs on the incidence of renal impairment in individual studies, compared to the population treated with H2R-I. There is a consistent increase in the risk of acute and chronic renal failure in all studies [55,56]. H2R-I – H2 receptor blockers, PPI – proton-pump inhibitors

Posledním způsobem porovnání rizika léčby IPP je analýza databáze hlášení nežádoucích účinků léčiv vedená FDA [54]. Analýza nežádoucích účinků z databáze FDA (zahrnující více než 700 tisíc nemocných léčených IPP a více než 160 tis. léčených H2R-I) dokládá více než 30× častější hlášení výskytu terminálního renálního selhání (HR 35,5; CI 5–250), téměř třicetinásobné riziko chronického renálního selhání či insuficience (HR 28,4; CI 12,7–63,5) a čtyřnásobný výskyt akutního renálního selhání (HR 4,2; CI 2,8–6,3) při léčbě IPP proti léčbě H2R-I. Nefrologické riziko vynikne v absolutních číslech, kdy se renální selhání, nefrolitiaza či závažná elektrolytová dysbalance objevila v 5,6 % při léčbě IPP vs. 0,7 % při léčbě H2R-I. Rozdíl rizika mezi jednotlivými IPP nebyl zásadní, jedná se o class efekt. V téže práci bylo sledováno i riziko iontové dysbalance: hypomagnezémie byla referována téměř 80× častěji než při léčbě H2R-I, hypokalcémie byla 25×, hypokalemie 6× a hyponatremie 2× častější. Vysoké riziko deplece bivalentních kationtů (magnézia a kalcia) doložila i řada jiných studií [55]. Frekvence záležela na délce léčby, konkomitantní léčbě (zejm. diuretiky) či dietních návycích.

Vyšší výskyt poškození ledvin či kardiovaskulární i celkové mortality u nemocných s renálním selháním dále dokládá více než desítka menších studií, přehled [56].

Vzhledem k tomu, že IPP inhibují protonovou pumpu v nadvarleti, se spekuluje o riziku poruchy pohyblivosti spermií při předčasné aktivaci spermií v nadvarleti a nedostatečné aktivaci akrosomálních enzymů po ejakujaci [6]. Nález významně nižší pohyblivosti spermií, riziko nízké pohyblivosti stouplo trojnásobně (HR 2,96; CI 1,26–6,97) při nejméně půlroční léčbě IPP. Jiná observační analýza však riziko nepotvrdila, délka léčby IPP však byla kratší [57]. Podobně neovlivnilo pohyblivost třítýdenní podání IPP, snížil se jen objem spermatu [38]. Klinický význam vlivu IPP na snížení mužské fertility je tak nejasný.

Shrnutí: Řada observačních studií dokládá významný vzestup incidence akutního i chronického renálního selhání při léčbě IPP v porovnání se stavem bez léčby či proti léčbě H2R-I. Příčina není zřejmá, pravděpodobně se podílí intersticiální nefritida, event. změna poměrů na úrovni nefronu při blokádě protonové pumpy typu V-ATPázy či transportního kanálu bivalentních kationtů TRPM6/ 7. Efekt na úrovni reprodukčních orgánů je nejasný.

Bezpečnost IPP – nervový systém

Řada studií, vesměs observačních, nachází řadu neurologických a psychiatrických poruch provázejících léčbu IPP. Velmi pěkný přehled neurologů z hradecké fakulty je z loňského roku [59]. Vyšší výskyt řady neurologických poruch (zejména demence a afektivních poruch) se při léčbě IPP vztahuje k poruše absorpce ně­kte­rých nutrientů, zejména vitaminu B12, železa či magnézia. Druhou příčinou by mohlo být střádání beta-amyloidu v nervových buňkách při poruše jeho lysozomální degradace. Vyšší výskyt demence či kognitivní poruchy byl pozorován ve 4 uvedených studiích, kdy léčba IPP trvala déle než 1 rok. Byl nalezen vyšší výskyt demence, v jedné studii stejný a v jedné dokonce nižší výskyt. Konzistentnější jsou výsledky pro vztah léčby IPP k poruchám afektivním, zejména k depresím. I když se studie shodují na vyšším riziku depresí jak proti stavu bez podávání „gastroprotektiv“, tak při srovnání s léčbou H2R-I, observačních dat nebylo v uváděných studií mnoho.

Zcela nedávno byla publikována velká metaanalýza 11 studií (data od více než 600 tis. pacientů), která však zvýšenou incidenci demence při léčbě IPP nenašla [59]. Naopak analýza hlášení nežádoucích účinků léčiv databáze FDA, obdobná té, která uváděna u nefropatií, vztah demence k léčbě IPP nachází [60]. V porovnání s léčbou H2R-I byly poruchy paměti 3× častější (HR 3,29; CI 2,31–4,67). Vyšší byla i frekvence poruch sluchu (HR 11,64; CI 5,20–26,11) či neuropatií (HR 8,68; CI 3,86–19,49). V absolutních číslech byl výskyt demence hlášen v 1,3 % při léčbě IPP, v 0,4 % bez léčby. Nárůst poruch sluchu (zejména presbyakuzie), vč. možných vysvětlení (zejména chronické infekce středouší či střádání beta-amyloidu), dokládá i recentní přehled [61]. Jiná, prospektivní studie na více než 300 tis. pacientů nachází vyšší výskyt poruch sluchu při gastroezofageálním refluxu (HR 1,33; CI 1,19–1,49), nebyl však rozdíl mezi léčbou IPP či H2R-I [62].

Shrnutí: Doklady o nepříznivém působení IPP jsou v porovnání se silnými daty o nefrologickém či kardiovaskulárním riziku relativně slabé. Rozhodně to platí o kontraverzních nálezech rizika vaskulární či alzheimerovské demence. Též u poruch sluchu máme data svědčící pro vliv léčby IPP i data proti.

Specifickým typem postižení centrální nervové soustavy je hepatální encefalopatie při jaterném selhání. V etiopatogenezi se uplatňuje porucha jaterní detoxikace amoniaku produkovaného ve střevě. Změna střevního mikrobio­mu, ke které při dlouhodobém užívání IPP dochází, může vést k vyšší produkci amoniaku. Řada menších retrospektivních a kohortových studií i velká metaanalýza 9 studií na téměř 200 tis. probandů dokládá více než dvojnásobné riziko encefalopatie (HR 2,58; CI 1,68–3,94) při dlouhodobé léčbě IPP u nemocných s jaterním selháním [63]. Podskupinová analýza nalezla stejnou závislost u cirhotického i necirhotického postižení, při přítomnosti ascitu, u nižšího i vyššího skóre postižení apod. Vyšší byl nejen výskyt encefalopatie, ale i její průběh, resp. mortalita nemocných [64]. Vyšší výskyt encefalopatie dosáhl statistické signifikance ve všech analyzovaých studiích. Prospektivní studie chybí, stejně tak srovnání s H2R-I.

Bezpečnost IPP – kardiovaskulární systém

Se vzrůstající indikací IPP u nemocných léčených an­ti­trom­botiky se stále častěji setkáváme s rizikovější populací. An­ti­trom­botika (antikoagulancia či protidestičkové léky) jsou indikována zejména při fibrilaci síní či při akutní cévní příhodě. Tedy u stavů postihujících převážně seniory s rizikovými faktory aterogeneze a trombogeneze. Při relativně vysoké incidenci příhody (např. mozkové při trombembolii u fibrilace síní či IM, event. iktu u aterotrombotické okluze tepny), kdy se riziko pohybuje 2–20 % ročně, má relativně nevelký vzestup rizika velký populační dopad. Např. při riziku příhody kolem 10 % ročně se nám 30% nárůst (medián hodnoty, se kterou se u IPP setkáváme) projeví třemi závažnými příhodami ročně na každých 100 léčených IPP. Na druhé straně zabráníme podáváním IPP vzniku GI krvácení provázejícího an­ti­trom­botickou léčbu. Incidence velkého a klinicky významného krvácení se při antikoagulační léčbě perorálními antikoagulancii pohybuje kolem 1–2 % ročně, léčba IPP toto riziko sníží asi o 30 %. Absolutní riziko významných krvácení tak klesne o jednu příhodu na každých 200–300 léčených. Z tohoto pohledu jsou nežádoucí účinky v oblasti kardiovaskulární nejvýznamnější. V povědomí většiny lékařů není spojována léčba IPP se zvýšeným cévním rizikem. Podívejme se tedy, jaká jsou fakta.

V posledních letech objevují práce dokládající vyšší výskyt vaskulárních příhod při léčbě IPP. Jak kardiovaskulárních, tak cerebrovaskulárních. Část studií srovnává výskyt při léčbě IPP proti stavu bez IPP, cennější však je srovnání proti jinému „gastroprotektivu“, tedy H2R-I.

Jaká jsou data při srovnání IPP proti stavu bez léčby? Nejprve uveďme práce srovnávající incidenci velkých vaskulárních příhod (MACE) při léčbě IPP proti stavu bez léčby. Máme k dispozici 5 studií – analýz registrů – se stovkami tisíc probandů sledovaných od 3 týdnů až po 10 let. Při srovnání byla užita analýza adjustovaných dat či metoda statistického párování.

Jedna z prvých retrospektivních analýz poukazujících na možný negativní dopad léčby IPP na výskyt kardiovaskulárních onemocnění byla studie z roku 2013 [65]. Během více než 10 let autoři sledovali v populaci provincie Ontaria výskyt IM a srdečního selhání během prvých 12 týdnů léčby IPP. Kontrolou byl výskyt sledovaných příhod v období bez podávání IPP. V období léčby IPP byl zaznamenán 80% vzestup výskytu IM (HR 1,8; CI 1,7–1,9), v absolutních číslech 2 595 vs. 1 439 příhodám. Stejný 80% byl i vzestup výskytu srdečního selhání. Zcela stejný 80% vzestup příhod byl pozorován během obdobného 1týdenního užívání H2R-I (2 384 vs. 1 336 příhodám). Výhodou této observace je kontrolní období, velký počet příhod a nezávislost zadavatelů studie na průmyslu. Naopak slabinou studie je absence údajů o konkomitantní léčbě – kolik probandů bylo léčeno klopidogrelem a kolik ASA. Častá léčba ASA by např. mohla vysvětlit vyšší výskyt koronárních příhod v obou skupinách – IPP i H2R-I, u obou se může projevit nižší dostupnost ASA a nižší protidestičkový efekt při supresi žaludeční acidity.

Další velkou studií z dánského Národního registru byla studie u 55 tis. nemocných po IM [66,67]. Část nemocných byla léčena ASA, část klopidogrelem. Sledován krátkodobý (3týdenní) efekt komedikace IPP na prognózu pacientů léčených klopidogrelem (s či bez ASA) či jinou protidestičkovou strategií, tj. pouze ASA. V klopidogrelové větvi byl zvýšen výskyt velkých vaskulárních příhod téměř o třetinu (o 29 % při Coxově regresní analýze: HR 1,29; CI 1,17–1,42 a o 35 % při analýze statistického párování – PSM: HR 1,35; CI 1,22–1,45). V druhé větvi léčené ASA bylo zvýšení stejné (o 29 % dle regresní analýzy, HR 1,29; CI 1,21–1,37, resp. dle analýzy PSM o 45 %, HR 1,43; CI 1,34–1,53). Rozdíl patrný v obou větvích nezávisel na typu protidestičkové léčby, což je v souladu s tím, co bylo již řečeno o interakcích, tedy se skutečností, že inhibitory protonové pumpy snižují efekt jak ASA, tak klopidogrelu. Problémem této studie, vedle krátkého trvání, byly rozdíly v populaci s IPP a bez IPP stran komorbidit a věku.

Největší studie na dané téma zahrnující 250 tis. probandů, tentokrát v populaci bez vaskulární anamnézy, tj. s nízkým rizikovým skóre, byla provedena u pojištěnců zdravotní pojišťovny Taiwanu [68]. Zařazeni byli probandi nově užívající IPP, kontrolní skupina bez IPP odpovídala věkem, rizikem, pohlavím apod. Sledován byl výskyt IM. Po 4 měsících od zahájení léčby IPP vzrostlo riziko IM o téměř 60 % (HR 1,58; CI 1,11–2,25), přitom v 1. týdnu léčby bylo riziko dokonce 4násobné (HR 4,61; CI 1,76–12,1). V absolutních číslech však bylo riziko velmi malé, 1–2 koronární příhody na každých 4 tis. léčených v prvých dnech IPP. Tedy i v málo rizikové populaci je při léčbě IPP výskyt cévních příhod zvýšen, nicméně absolutní riziko je velmi malé.

Pro úplnost je vhodné uvést i relativně malou studii (700 nemocných, 400 z nich bylo léčeno IPP), do které byli zařazeni pacienti s ICHS srdeční léčení ASA či klopidogrelem, sledováni 2–4 roky [69]. Léčba IPP byla nezávislým faktorem zvyšujícím výskyt velkých vaskulárních příhod, úmrtí či srdečního selhání na dvojnásobek při Coxově analýze (HR 2,2; CI 1,2–4,2; p = 0,007). Stejné zvýšení bylo doloženo při použití metody statistického párování (HR 1,9; CI 1,04–3,5; p = 0,028). Malý počet probandů je hlavním nedostatkem této studie. Nicméně i tato data ukazují, že v rizikové populaci (po koronární příhodě léčené protidestičkovou léčbou), mohou IPP podstatně zvyšovat riziko příhody další.

Zatímco dosud uvedené studie dokládají zvýšení kardiovaskulárního rizika, poslední retrospektivní analýza, opět u nemocných s ICHS léčených v rámci sekundární prevence ASA (neléčených klopidogrelem), došla k závěru, že léčba nezvyšuje výskyt vaskulárních příhod [70]. Tato studie byla podobná studii předešlé, podobné byly i nálezy, jen nebylo dosaženo statistické významnosti. Byť článek vyšel v prestižním časopise, lze se závěrem, že léčba IPP je zcela bezpečná, polemizovat. Do studie byly zařazeny necelých 300 pacientů v každé větvi, hodnocena byla data v průměru za 3 roky komedikace IPP k an­ti­trom­botické léčbě, konkrétně k ASA. Výskyt velkých vaskulárních příhod typu MACE (IM, iktus a úmrtí z vaskulárních příčin) byl 21,4 % (294 příhod) ve skupině užívajících IPP a 13,5 % (231 příhod) ve skupině bez léčby. Výsledek, tj. o třetinu vyšší výskyt MACE při léčbě IPP sice nebyl statisticky významný (HR 1,32; CI 0,8–2,4), ale velmi malý počet probandů nedovoluje závěr, že léčba IPP je stran rizika aterotrombotických příhod bezpečná. Obdobný výsledek, tj. nesignifikantní nárůst příhod o třetinu, byl nalezen pro celkovou mortalitu (HR 1,33; CI 0,9–1,9), konkrétně 15,9 % (201 úmrtí) vs. 9 % (154 úmrtím). Na nesignifikantním rozdílu ve výskytu vaskulárních příhod se jistě podepsala též skutečnost, že u čtvrtiny sledovaných nemocných chyběl údaj o příčině úmrtí, tj. údaj při hodnocení MACE zcela základní! Tuto jedinou studii tedy nelze brát jako validní.

Shrneme-li data srovnávající prognózu s léčbou IPP a bez léčby IPP, pak máme tři velké studie provedené na desítkách tisíc až stovkách tisíc probandů a jednu malou studii o stovkách probandů, které dokládají významně vyšší kardiovaskulární riziko při léčbě inhibitory protonové pumpy (graf 7). Relativní vzestup rizika příhody se pohyboval mezi 30 a 80 %. Absolutní vzestup byl v nízkorizikové populaci malý, NNH (number need to harm, tedy počet léčených, u nichž se objeví příhoda) se pohyboval v tisících/ rok. Naopak v populaci s pozitivní kardiovaskulární anamnézou se NNH pohyboval mezi 20 až 50/ rok léčby, tedy na každých 20–50 léčených IPP v rámci komedikace s an­ti­trom­botickou léčbou se objevila jedna aterotrombotická příhoda ročně navíc. Proti těmto studiím stojí jedna studie, daleko menší (provedená na stovkách nemocných s neúplnými daty o příčině úmrtí), která tvrdí, že je léčba IPP zcela bezpečná. Nicméně i v této studii je patrný trend ke zvýšení výskytu velkých vaskulárních příhod typu MACE o třetinu.

Graf 7. Porovnání výskytu významných vaskulárních příhod v kohortě léčených a neléčených IPP v jednotlivých studiích. 
Uvedeny jsou primární ukazatele efektu v dané studii tak, jak byly definovány. Při více typech statistického zpracování 
je uvedena hodnota při užití Coxovy multifaktoriální analýzy. S výjimkou jedné studie [18], kde je patrný pouze trend 
k vzestupu, je ve čtyřech ostatních doloženo významné zvýšení výskytu velkých vaskulárních příhod (MACE). Ve čtyřech 
studiích byla data získána od více než 500 tis. pacientů při době sledování až 10 let. Poslední studie prezentuje nález od 
2 tis. pacientů sledovaných 3 roky; sběr dat byl přitom neúplný [69–73]. 
IM – infarkt myokardu, IPP – inhibitory protonové pumpy, NS – statisticky nevýznamné <br>
Graph 7. Comparison of the incidence of significant vascular events in a cohort of treated and untreated PPIs in individual studies. The primary eff ect indicators in the study are listed as defined. For multiple types of statistical processing, the value is 
given when cox‘s multifactorial analysis is used. With the exception of one study [18], where only a trend to rise is apparent, 
there is a signifi cant increase in the incidence of major vascular events in four others. In four studies, data was obtained from 
more than 500,000 patients at a follow-up period of up to 10 years. The latest study presents a finding from 2,000 probands 
tracked for 3 years, while data collection was incomplete [69–73].
IM – myocardial infarction, PPI – proton-pump inhibitors, NS – nonsignifican
Graf 7. Porovnání výskytu významných vaskulárních příhod v kohortě léčených a neléčených IPP v jednotlivých studiích. Uvedeny jsou primární ukazatele efektu v dané studii tak, jak byly definovány. Při více typech statistického zpracování je uvedena hodnota při užití Coxovy multifaktoriální analýzy. S výjimkou jedné studie [18], kde je patrný pouze trend k vzestupu, je ve čtyřech ostatních doloženo významné zvýšení výskytu velkých vaskulárních příhod (MACE). Ve čtyřech studiích byla data získána od více než 500 tis. pacientů při době sledování až 10 let. Poslední studie prezentuje nález od 2 tis. pacientů sledovaných 3 roky; sběr dat byl přitom neúplný [69–73]. IM – infarkt myokardu, IPP – inhibitory protonové pumpy, NS – statisticky nevýznamné
Graph 7. Comparison of the incidence of significant vascular events in a cohort of treated and untreated PPIs in individual studies. The primary eff ect indicators in the study are listed as defined. For multiple types of statistical processing, the value is given when cox‘s multifactorial analysis is used. With the exception of one study [18], where only a trend to rise is apparent, there is a signifi cant increase in the incidence of major vascular events in four others. In four studies, data was obtained from more than 500,000 patients at a follow-up period of up to 10 years. The latest study presents a finding from 2,000 probands tracked for 3 years, while data collection was incomplete [69–73]. IM – myocardial infarction, PPI – proton-pump inhibitors, NS – nonsignifican

Nežádoucí účinky v oblasti kardiovaskulární – srovnání IPP vs. H2R-I

Při hodnocení efektu IPP proti stavu bez léčby máme jedno významné omezení – vlastní výběr nemocného pro léčbu „gastroprotektivem“ při an­ti­trom­botické léčbě může být ovlivněn jeho rizikem krvácení, souběžnou medikací, věkem apod. Riziko v obou srovnávaných skupinách nemusí být stejné. Z tohoto důvodů jsou velmi důležité studie srovnávající IPP s blokátory histaminových receptorů H2 (s famotidinem či s ranitidinem). Není-li užita metoda statistického párování, je takto minimalizována chyba vzniklá odlišným výskytem vředové choroby, refluxní choroby apod. v obou skupinách.

Prvou studií srovnávající oba typy gastroprotektiv byla studie prospektivní, provedená z důvodů sledování farmakovigilance [70]. Zařazeni byli nemocní z obecné americké populace (téměř 300 tis. nemocných bez či s pozitivní kardiovaskulární anamnézou), kteří byli indikováni k léčbě IPP pro refluxní chorobu gastroezofageální. Tedy populace nízkoriziková i vysokoriziková. Vzájemně byla porovnávána prognóza ve skupině léčených IPP, tak pro skupinu léčenou H2R-I. Ve skupině léčené IPP bylo 5leté riziko kardiovaskulární mortality o pětinu větší v porovnání s léčbou inhibitory histaminových receptorů (HR 1,19; CI 1,09–1,30). Efekt nebyl dán inhibicí bio­aktivace klopidogrelu, po vyloučení pacientů užívajících klopidogrel (jen 6 % probandů) asociace zvýšení vaskulární mortality přetrvávala.

Otázkou, zda je rozdíl mezi IPP a ostatními „gastroprotektivy“, konkrétně blokátory žaludečních histaminových receptorů H2, se zabývala zřejmě nejmohutnější analýza registru pojištěnců USA čítající 4,5 mil. osob [71]. Vedle skutečně velkého počtu sledovaných a nezávislosti zadavatelů studie (plátci zdravotní péče) je analýza cenná tím, že srovnává dvě gastroprotektivní strategie – IPP (3,7 mil. probandů, kterým byl předepsán jeden ze šesti IPP) s H2R-I (0,8 mil. probandů, kterým byl předepsán jeden z H2R-I). Vstupní data určující kardiovaskulární riziko byla v obou skupinách srovnatelná. Také tato observační studie ukázala významné zvýšení frekvence IM o jednu pětinu (HR 1,21; CI 1,07–1,37) při léčbě IPP. Efekt byl významný pouze v prvních 3 měsících léčby. V dalších měsících až do doby 3 let byla incidence IM v obou kohortách prakticky stejná. Výskyt dalších vaskulárních příhod nebyl sledován. Tato robustní data sice ukazují jen nevelký rozdíl v incidenci IM mezi oběma skupinami pouze v 1. měsících léčby. Bohužel nejsou údaje o tom, jak pravidelně a jak dlouho byla léčiva užívána v měsících následujících. Je pravděpodobné, že zpočátku, tedy v inkriminovaném prvém 3měsíčním období, byla adherence k léčbě nejvyšší a s odstupem od iniciální preskripce mohla s ústupem potíží klesat.

Třetí, byť stran počtu sledovaných pacientů již menší studie, opět srovnávala obě skupiny gastroprotektiv [72]. Ve skupině PPI bylo více než 150 tis. nemocných s nově předepsaným IPP, ve skupině H2R-I více než 50 tis. nově užívajících. Nižší počet vynahradila dlouhá doba sledování po celou dobu užívání trvající až 10 let. Předností této studie bylo jak dlouhodobé sledování, přesné sledování preskripce, vysoká kvalita registru (US Department of Veterans Affairs) i rozdělení mortality podle příčin. Demografická charakteristika, tj. prevalence rizikových faktorů aterogeneze, indikace léčby (vředová choroba či gastroezofageální reflux) byla ve všech těchto bodech srovnatelná. Stejně jako v předchozí studii byla sledována mortalita při léčbě IPP a H2R-I. Analýza dat byla provedena s aspektem získání informací o mortalitě (celkové i podle příčin) v obou větvích. Rozdíly ve výskytu jsou uvedeny v grafu a statistická analýza v tab. 4. Je patrna mírná, ale významně vyšší celková mortalita (zvýšení o 17 %), v absolutních číslech 45 úmrtí na tisíc léčených pacientů. Podobně stoupla kardiovaskulární mortalita o 19 %, resp. o 17 úmrtí na tisíc léčených. Úmrtí na onkologická onemocnění rovněž významně stoupla o 18 % (o 13 úmrtí/ / tis. pacientů), na infekční a parazitární onemocnění o 66 % (o 4 / tis. pacientů) či na onemocnění genitorurinární o 94 % (o 6 / tis. pacientů). V případě nádorů byl exces na vrub karcinomu žaludku, v případě genitourinárním se jednalo se o úmrtí na renální selhání.

Tab. 4. Srovnání celkové mortality a mortality (HR) podle jednotlivých příčin 
ve skupině léčené IPP a léčené H2R-I během 10 let sledování více než 200 tis. 
pacientů indikovaných k léčbě pro vředovou chorobu či gastroezofageální reflux (GERD) v databázi Veterans Affairs. S výjimkou neurologických a respiračních onemocnění je patrná vyšší mortalita při léčbě inhibitory protonové pumpy (IPP) na vaskulární, onkologická, nefrologická onemocnění či úmrtí 
na infekční choroby [76].<br>
Tab. 4. Comparison of overall mortality and HR by cause in the PPI group and 
H2R-I over 10 years of follow-up of more than 200 000 patients indicated for treatment for ulcer disease or GERD in the Veterans Affairs database. With the exception of neurological and respiratory diseases, higher mortality in the treatment of PPIs for vascular, oncological, nephrological diseases or death from 
infectious diseases is evident [76].
Tab. 4. Srovnání celkové mortality a mortality (HR) podle jednotlivých příčin ve skupině léčené IPP a léčené H2R-I během 10 let sledování více než 200 tis. pacientů indikovaných k léčbě pro vředovou chorobu či gastroezofageální reflux (GERD) v databázi Veterans Affairs. S výjimkou neurologických a respiračních onemocnění je patrná vyšší mortalita při léčbě inhibitory protonové pumpy (IPP) na vaskulární, onkologická, nefrologická onemocnění či úmrtí na infekční choroby [76].
Tab. 4. Comparison of overall mortality and HR by cause in the PPI group and H2R-I over 10 years of follow-up of more than 200 000 patients indicated for treatment for ulcer disease or GERD in the Veterans Affairs database. With the exception of neurological and respiratory diseases, higher mortality in the treatment of PPIs for vascular, oncological, nephrological diseases or death from infectious diseases is evident [76].

H2R-I – blokátory receptorů H2, HR – hazard rate, IPP – inhibitory protonové pumpy

Z analýzy předložených dat tří studií vyplývá, že léčba IPP je v porovnání s léčbou blokátorů histaminových receptorů H2 zatížena mírným (asi 20%), nicméně významným vzestupem úmrtnosti i rizika koronárních příhod (graf 8). Toto zjištění má větší váhu nežli porovnání s absencí léčby, neboť je zachována zásada porovnatelného výskytu komorbidit i srovnatelného kardiovaskulárního rizika v obou větvích. Ve studiích porovnávajících léčbu IPP proti její absenci, byla indikace gastroprotektiva jak z důvodu léčby a prevence recidivy vředové choroby či GERD, tak z důvodu profylaxe GI krvácení. Naopak při srovnání IPP s H2R-I byla indikace jednotná, tedy pozitivní anamnéza onemocnění horní části trávicího traktu. V prvém případě je pravděpodobná spoluúčast lékových interakcí na úrovni IPP a protidestičkové léčby, při srovnání s H2R-I je významný podíl lékových interakcí méně pravděpodobný. Předložené studie sice nejsou randomizované, nicméně homogenní nález 20% zvýšení vaskulární mortality či IM je podán ve třech nezávislých registrech a analyzována byla populace stovek tisíc až milionů pacientů. Tato fakta není možno jen tak znevěrohodnit.

Graf 8. Porovnání vaskulární mortality a infarktu myokardu v kohortě léčených 
blokátory histaminových receptorů H2 a léčených IPP v jednotlivých studiích 
[74–76]. Uvedeny jsou primární ukazatele efektu tak, jak byly sledovány v dané studii. Ve všech studiích je patrné zvýšení výskytu vaskulární mortality 
či infarktu myokardu (IM). Ve studii mající za primární ukazatel efektu IM byla vyšší incidence jen v prvních 3 měsících, dále rozdíl mezi oběma gastroprotektivy vymizel [76].  
H2R-I – blokátory H2 receptorů, IPP – inhibitory protonové pumpy<br>
Graph 8. Comparison of vascular mortality and myocardial infarction in a cohort 
treated with H2 histamine receptor blockers and treated PPIs in individual studies 
[74–76]. The primary indicators of the eff ect are presented as they were tracked in 
the study. All studies show an increase in vascular mortality or myocardial infarction. In the study, which had a primary indicator of the effect of myocardial infarction, the incidence was higher only in the first three months, and than the difference between the two gastroprotects disappeared [76].
IM – myocardial infarction, PPI – proton-pump inhibitors
Graf 8. Porovnání vaskulární mortality a infarktu myokardu v kohortě léčených blokátory histaminových receptorů H2 a léčených IPP v jednotlivých studiích [74–76]. Uvedeny jsou primární ukazatele efektu tak, jak byly sledovány v dané studii. Ve všech studiích je patrné zvýšení výskytu vaskulární mortality či infarktu myokardu (IM). Ve studii mající za primární ukazatel efektu IM byla vyšší incidence jen v prvních 3 měsících, dále rozdíl mezi oběma gastroprotektivy vymizel [76]. H2R-I – blokátory H2 receptorů, IPP – inhibitory protonové pumpy
Graph 8. Comparison of vascular mortality and myocardial infarction in a cohort treated with H2 histamine receptor blockers and treated PPIs in individual studies [74–76]. The primary indicators of the eff ect are presented as they were tracked in the study. All studies show an increase in vascular mortality or myocardial infarction. In the study, which had a primary indicator of the effect of myocardial infarction, the incidence was higher only in the first three months, and than the difference between the two gastroprotects disappeared [76]. IM – myocardial infarction, PPI – proton-pump inhibitors

Bezpečnost IPP – respirační systém

Vztah IPP, vzestupu pH v žaludku a rizika bakteriální infekce typu komunitních pneumonií byl již uveden. Řada studií, sledujících efekt izolovaně IPP, vyšší riziko nachází. Např. systematická metaanalýza 26 studií s IPP nachází téměř 50% zvýšení incidence (HR 1,49; CI 1,16–1,92), během 1. měsíce léčby IPP stouplo riziko dokonce dvojnásobně (HR 2,10; CI 1,9–3,16) [73]. Jiné práce, zejména ty dokumentující efekt „anacidní léčby“, tj. riziko IPP a H2R-I, vyšší riziko nenacházejí [74]. Nicméně incidence tohoto typu pneumonie je nízká, tak i praktický dopad případného nežádoucího účinku je z praktického hlediska malý.

Jinak je tomu však u chronických onemocnění s bronchiální obstrukcí, zejména u astma bronchiale. Při téměř 10% prevalenci v populaci má i mírný nárůst praktický význam. Efekt IPP na úrovni astma bronchiale je kontroverzní. Na jedné straně má acidosupresivní léčba u nemocných s refluxní chorobou vysoce příznivý vliv na pokles aspirační bronchopneumonie i nočních astmatických stavů při aspiraci, na straně druhé jsou studie dokládající, že v obecné populaci bez rizika aspirace chronická léčba IPP riziko astma bronchiale zvyšuje.

Největší studie, využívající v databázi zdravotní pojišťovny metodu statistického párování, analyzovala 24 tis. nemocných užívajících dlouhodobě IPP a stejný počet jejich párových kontrol. Riziko astma bronchiale stouplo při léčbě IPP o 76 % (HR 1,76; CI 1,64–1,88) [75]. V absolutní hodnotě stouplo riziko jen o 0,5 %, tedy na 200 léčených IPP (nejméně 3 měsíce trvající) se objeví jeden případ astma bronchiale.

Předložená data byla získána převážně retrospektivní analýzou různých databází. Existuje však i randomizovaná studie sledující výskyt infekcí horních dýchacích cest u více než 300 dětských astmatiků při léčbě lanzoprasolem proti kontrole placebem [76]. Riziko bronchitidy a exacerbace astma při léčbě IPP vzrostlo 5× (HR 5,11; CI 1,14–22,89). Při analýze vlivu genotypu nositelé genotypu loss of function izoenzymu CYP 2C19 (pomalí metabolizátoři), kteří mají výrazně vyšší hladinu IPP v plazmě, měli riziko infekce výrazně vyšší než rychlí metabolizátoři.

Jako příčina vyšší incidence astma bronchiale, resp. i dalších alergických onemocnění typu atopické dermatitidy, při léčbě IPP bývá označována změna složení mikrobio­mu. Konkrétně je dokumentováno jiné spektrum krátkých mastných kyselin produkovaných v kolon bakteriální florou. Vzhledem k tomu, že tyto mastné kyseliny (zejména jejich větvené izoformy) se podílejí na aktivaci regulačních i efektorových buněk (zejména cytotoxických T-lymfocytů) i prozánětlivých cytokinů (zejména interleukinu-6, interferonu-ã či tumornecrosis factor), mění se aktivita imflamazomové kaskády [77]. Vedle vlivu IPP na mikrobio­m je popsán vliv anacidní léčby na potravinové alergie. Vzestup pH v žaludku ovlivňuje absorpci složek potravy a navozuje tvorbu „food-specific IgE“. Tento stav je spojen nejen s potravinovými alergiemi, atopickými stavy a s astma bronchiale [78]. Význam těchto imunoglobulinů E potvrzuje i zajímavá studie u matek léčených během gravidity IPP či H2R-I, kdy byl popsán vzestup koncentrace IgE u matek i novorozenců s následným významně vyšším rizikem atopických příhod a astma u novorozenců i dětí [79]. Na základě těchto retrospektivních dat je iniciována prospektivní klinická studie.

Bezpečnost IPP – kožní a systémová onemocnění

O vztahu IPP k výskytu systémového či kožního typu lupus erythematodes (LE) jsou zprávy již více než 10 let. V databázi 220 nežádoucích účinků léčiv ve vztahu k LE jsou 120× uvedeny IPP [80]. Nicméně výskyt LE není častý, zvýšení rizika při léčbě IPP je relativně malé, a tak i klinický význam tohoto nežádoucího účinku není velký. Uvádím jej tedy jen pro úplnost. Nicméně je nutno upozornit, že „bdělost“ národních lékových agentur je velká a tento vztah je uveden, stejně jako riziko nefropatie, jako „black box“, tedy varování při léčbě IPP. Je s podivem, že řada jiných významnějších rizik, např. vyšší výskyt aterotrombotických příhod, uveden není.

Co plyne z předložených dat?

Tento přehled rozhodně nemá být „poplašnou zprávou“ kompromitující IPP. Nicméně ukazuje se, že bezpečnost této velmi rozšířené lékové skupiny není taková, za jakou ji většina lékařů pokládá. Jak rozbor vlastností, lékových interakcí a klinická data jsou ve shodě. Na straně jedné máme doporučené postupy řady odborných společností, které široké užívání IPP v různých indikacích (gastroenterologických, kardiologických aj.) upřednostňují, nicméně o případných nežádoucích účincích se nezmiňují. Na straně druhé zde o bezpečnosti oprávněné pochybnosti existují. Údaj o relativním riziku nežádoucího účinku je sice často impresivní, v praxi však je důležitější údaj o riziku absolutním. Tedy jak často se s nežádoucím účinkem skutečně setkáváme. Toto absolutní riziko závisí na populaci, kterou léčíme. U mladých, relativně zdravých osob s pyrózou či vředovou chorobou je léčba IPP relativně bezpečná. Při riziku vaskulární příhody či renálního selhání pod 1 % ročně je nárůst o třetinu málo významný. Naopak senior léčený v rámci sekundární prevence protidestičkovou léčbou má absolutní riziko recidivy kolem 5–20 %, zvýšení o třetinu pak praktický význam rozhodně má. V populaci s vysokým kardiovaskulárním rizikem se pohybujeme v oblasti NNH více než jednoho úmrtí na každých 50 léčených ročně (tab. 5).

Tab. 5. Klinický význam nežádoucích účinků inhibitorů protonové pumpy (IPP) vyjádřený NNH (number need to harm), 
tj. počtem nemocných vystavených léčbě IPP s výskytem jedné příhody při roční léčbě [81].<br>
Tab. 5. The clinical significance of adverse events of PPIs expressed in NNH (number need to harm), i.e. patients exposed to 
PPIs with a single event at a yearly treatment [81].
Tab. 5. Klinický význam nežádoucích účinků inhibitorů protonové pumpy (IPP) vyjádřený NNH (number need to harm), tj. počtem nemocných vystavených léčbě IPP s výskytem jedné příhody při roční léčbě [81].
Tab. 5. The clinical significance of adverse events of PPIs expressed in NNH (number need to harm), i.e. patients exposed to PPIs with a single event at a yearly treatment [81].

CMP – cévní mozková příhoda, GIT – trávicí trakt, IM – infarkt myokardu

Jsou údaje o zvýšeném riziku cévních či renálních příhod při léčbě IPP skutečně platné? Data z randomizovaných studií sice nemáme, v jediné megastudii COMPASS – pantoprazol nebyl výskyt velkých cévních příhod v závěrečné zprávě uveden. Zato nálezy ze studií observačních, srovnávajících riziko velkých cévních příhod, výskyt renálního selhání či neurologického postižení, jsou konzistentní. Zvýšené riziko, často dokonce velmi významně zvýšené riziko, při léčbě IPP lze doložit i ve studiích, které proklamují „bezpečnost“ IPP. Riziko je doložitelné jak proti stavu bez léčby, tak při porovnání s H2R-I, tedy s jinou léčebnou strategií alternativně v ně­kte­rých zemích užívanou v profylaxi krvácení. Data jsou natolik masivní, že je nutné je brát vážně.

Jak vysvětlit předložená fakta? Regulace bio­logických funkcí je složitý a jen částečně objasněný děj. Vzájemné vazby, nám většinou skryté, jsou daleko častější, než zpravidla tušíme. Proto farmakologický zásah nemusí mít jen jednoduchý vztah, např. inhibice protonové pumpy – gastroprotekce. Protonová pumpa je přítomna ve více tkáních, takže se její blokáda projeví globálně. Vlastní molekula léčiva nemusí mít jen jedno účinné místo (farmakofor), ale těchto míst může být více. I konkrétní farmakofor se může vázat na více struktur – transportérů, enzymů, receptorů či např. strukturálních proteinů – a může působit pozitivně či negativně i na zcela vzdálených místech. Sulfhydrilová skupina, kterou se aktivní metabolit IPP váže na proteiny protonové pumpy (jak „klasické“, typu H+/ K+ ATPázy, tak vakuolární V-ATPázy), může reagovat i s jinými transportéry. Jak bylo uvedeno, je doložena inhibice transportního kanálu bivalentních kationtů TRPM6/ 7 (transient receptor potential ion channel 6/ 7) v tubulu nefronu a v epiteliích tračníku či je popsána inhibice enzymu dimetylarginin dimetylaminohydrolázy (DDAH) degradující asymetrický dimetylarginin (ADMA). ADMA je významný inhibitor NO-syntázy. Vysoká koncentrace ADMA by mohla být v pozadí za endoteliální dysfunkcí a aterotrombotickými příhodami [82]. Třetím příkladem je inhibice transportéru přenášejícího organické kationty z rodiny OCT.

Jaká je alternativa jiné, snad bezpečnější léčby? Předně, zdaleka ne vždy, kdy IPP podáváme, je léčba skutečně nutná. Protidestičková či antikoagulační léčba bez anamnézy vyššího krvácivého rizika komedikaci IPP nevyžadují. Stejně tak u nemocného s neurčitými dyspeptickými potížemi nemusíme vždy sáhnout k IPP – „co kdyby zabraly“. Rozhodneme-li o indikaci gastroprotekce, pak se stále nabízí alternativa H2R-I. Dat pro jejich účinnosti je sice méně, nicméně vzájemné srovnání v řadě registrů dostatečně doložilo jejich větší bezpečnost. Další alternativou, v EU sice schválenou, ale v ČR zatím nedostupnou, jsou kompetitivní blokátory protonové pumpy – draslík-kompetitivní inhibitory acidity čili „prazany“, konkrétně již registrovaný vonoprazan. Jejich účinnost v gastroenterologických indikacích byla dostatečně prověřena, nicméně data o účinnosti v rámci prevence krvácení při an­ti­trom­botické léčbě zatím chybí. Stejně tak máme málo dat o jejich bezpečnosti. Tím, že neinhibují jiné transportéry (vakuolární protonovou pumpu či transportéry bivalentních kationtů), či neinhibují izoenzym CYP 2C19, by měly být bezpečnější a léčba by měla být zatížena menším rizikem lékových interakcí. Jejich místo v léčbě je teprve prověřováno. V Asii zatím úspěšně.

Vedle přímého farmakodynamického působení může mít, a jistě má, negativní vliv řada lékových interakcí inhibitorů protonové pumpy. V našem případě IPP inhibují mimo jiné absorpci ASA (významně) a dabigatranu (v řádu desítek procent) či snižují bio­aktivaci klopidogrelu. Právě výrazný pokles protidestičkového působení se uplatní při vzájemné kombinaci ASA a klopidogrelu. Podobně komplikované vztahy jsou ve vztahu mezi systémy kontrolujícími absorpci, aktivaci, degradaci a eliminaci cizorodých látek v organizmu, tedy i léčiv. Mějme proto pokoru a nemysleme si, že to, co jsme se kdysi naučili či posbírali ze své praxe, platí absolutně. Někdy je nutno respektovat i data, která nám nezapadají do zavedeného pořádku. Zamysleme se proto vždy, než předepíšeme nový lék: Převáží přínos případné riziko? Převáží u tohoto konkrétního nemocného?

Doručeno/Submitted: 19. 6. 2020

Přijato/Accepted: 15. 7. 2020

prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.

Ústav farmakologie 3. LF UK v Praze

Ruská 87

100 00 Praha 10

jan.bultas@lf3.cuni.cz

Konflikt zájmů: Autor deklaruje, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuje, že v souvislosti s předmětem článku nemá finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autor souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Conflict of Interest: The author declares that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and he states that he has no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.

Publication Ethics: This article/manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The author agrees to publish his name and e-mail in the published article/manuscript.

Dedication: The article/ manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.


Zdroje

6. Huijgen NA, de Ridder MAJ, Verhamme KM et al. Are proton-pump inhibitors harmful for the semen quality of men in couples who are planning pregnancy? Fertil Steril 2016; 106(7): 1666–1672. doi: 10.1016/ j.fertnstert. 2016.09.010.

18. Stangier J, Stähle H, Rathgen K et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet 2008; 47(1): 47–59. doi: 10.2165/ 00003088-200 847010-00005.

37. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L et al. Analysis of postmarketing safety data for proton-pump inhibitors reveals increased propensity for renal injury, electrolyte abnormalities and nephrolithiasis. Sci Rep 2019; 9(1): 2282. 10.1038/ s41598-019-39335-7.

38. Makunts T, Alpatty S, Lee KC et al. Proton-pump inhibitor use is associated with a broad spectrum of neurological adverse events including impaired hearing, vision, and memory. Sci Rep 2019; 9(1): 17280. doi: 10.1038/ s41598-019-53622-3.

39. de la Coba Ortiz C, Arias FA, Mart C. Proton-pump inhibitors adverse efects: a review of the evidence and position statement by the Sociedad Espanola de Patologıa Digestiva. Rev Esp Enferm Dig 2016; 108(4): 207–224. doi: 10.17235/ reed.2016.4232/ 2016.

40. Joo MK, Park JJ, Chun HJ. Proton pump inhibitor: The dual role in gastric cancer. World J Gastroenterol 2019; 25(17): 2058–2070. doi: 10.3748/ wjg.v25.i17.2058.

41. Suissa S, Suissa A. Proton-pump inhibitors and increased gastric cancer risk: time-related biases. Gut 2018; 67(12): 2228–2229. doi: 10.1136/ gutjnl-2017-315729.

42. Abbas MK, Zaidi AZ, Robert CA et al. The safety of long-term daily usage of a proton pump inhibitor: A literature review 2019. Cureus 11(9): e5563. doi: 10.7759/ cureus.5563.

43. Poly TN, Islam MM, Yang HC et al. Proton pump inhibitors and risk of hip fracture: a meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int 2019; 30(1): 103–114. doi: 10.1007/ s00198-018-4788-y.

44. Targownik LE, Lix LM, Metge CJ et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ 2008; 179(4): 319–326. doi: 10.1503/ cmaj.071330.

45. Thong BK, Ima-Nirwana S, Chin KY. Proton pump inhibitors and fracture risk: A review of current evidence and mechanisms involved. Int J Environ Res Public Health 2019; 16(9): 1571. doi: 10.3390/ ijerph16091571.

46. Lee J, Youn K, Choi NK et al. A population-based case-control study: proton pump inhibition and risk of hip fracture by use of bisphosphonate. J Gastroenterol 2013; 48(9): 1016–1022. doi: 10.1007/ s00535-012-0722-9.

47. Ruffenach SJ, Siskind MS, Lien YH: Acute interstitial nephritis due to omeprazole. Am J Med 1992; 93(4): 472–473. doi: 10.1016/ 0002-9343(92)90181-a.

48. Blank ML, Parkin L, Paul C et al. A nationwide nested case control study indicates an increased risk of acute interstitial nephritis with proton pump inhibitor use. Kidney Int 2014; 86(4): 837–844. doi: 10.1038/ ki.2014.74.

49. Antoniou T, Macdonald EM, Hollands S et al. Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in older patients: a population-based cohort study. CMAJ Open 2015;  3(2): E166–E171. doi: 10.9778/ cmajo.20140074.

50. Klepser DG, Collier DS, Cochran GL. Proton pump inhibitors and acute kidney injury: a nested case-control study. BMC Nephrol 2013; 16(14): 150. doi: 10.1186/ 1471-2369-14-150.

51. Hart E, Dunn T E, Feuerstein S et al. Proton pump inhibitors and risk of acute and chronic kidney disease: a retrospective cohort study. Pharmacotherapy 2019; 39(4): 443–453. doi: 10.1002/ phar.2235.

52. De Francisco AL, Varas J, Ramos R et al. Proton pump inhibitor usage and the risk of mortality in hemodialysis patients. Kidney Int Rep 2017;  3(2): 374–384. doi: 10.1016/ j.ekir.2017.11.001.

53. Xie Y, Bowe B, Li T et al. Proton pump inhibitors and risk of incident CKD and progression to ESRD. J Am Soc Nephrol 2016; 27(10): 3153–3163. doi: 10.1681/ ASN.2015121377.

54. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP et al: Proton pump inhibitor use and the risk of chronic kidney disease. JAMA Intern Med 2016; 176(2): 238–246. doi: 10.1001/ jamainternmed.2015.7193.

55. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Kittanamongkolchai W et al. Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ren Fail 2015; 37(7): 1237–1241. doi: 10.3109/ 0886022X.2015.1057800.

56. Toth-Manikowski SM, Grams ME. Proton pump inhibitors and kidney disease – GI upset for the nephrologist? Kidney Int Rep 2017; 2(3): 297–301. doi: 10.1016/ j.ekir.2017.01.005.

57. Keihani S, Craig JR, Zhang C et al. Proton-pump inhibitor use does not affect semen quality in subfertile men. Asian J Androl  2018, 20(3): 290–293. doi: 10.4103/ aja.aja_35_17.

58. Shaikh IA, Masood N, Shaikh TZ. Do proton pump inhibitors harm to semen? Hyderabad Sindh based study. Int J Sex Reprod Health Care 2019; 2(1): 001–009.

59. Novotny M, Klimova B, Valis M. PPI long term use: risk of neurological adverse events? Front. Neurol 2019; 9: 1142. doi: 10.3389/ fneur.2018.01142.

60. Khan MA, Yuan Y, Iqbal U et al. No association linking short-term proton pump inhibitor use to dementia: Systematic review and meta-analysis of observational studies. Am J Gastroenterol 2020; 115(5): 671–678. doi: 10.14309/ ajg.0000000000000500.

61. Wicinski M, Malinowski B, Puk O et al. Possible effects of proton pump inhibitors on hearing loss development.  Biomed Res Int 2019; 4853695. doi: 10.1155/ 2019/ 4853695.

62. Lin BM, Curhan SG, Wang M et al. Prospective study of gastroesophageal reflux, use of proton pump inhibitors and H2-receptor antagonists, and risk of hearing loss. Ear Hear 2017; 38(1): 21–27. doi: 10.1097/ AUD.0000000000000347.

63. Tantai XX, Yang LB, Wei ZC et al. Association of proton pump inhibitors with risk of hepatic encephalopathy in advanced liver disease: A meta-analysis. World J Gastroenterol 2019; 25(21): 2683–2698. doi: 10.3748/ wjg.v25.i21.2683.

64. De Roza MA, Kai L, Kam JW et al. Proton pump inhibitor use increases mortality and hepatic decompensation in liver cirrhosis. World J Gastroenterol 2019; 25(33): 4933–4944. doi: 10.3748/ wjg.v25.i33.4933.

65. Juurlink DN, Dormuth CR, Huang A et al. Proton pump inhibitors and the risk of adverse cardiac events. PLoS ONE 2013; 8(12): e84890. doi: 10.1371/ journal.pone.0084890.

66. Charlot M, Ahlehoff O, Norgard ML et al. Proton-pump inhibitors are associated with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use. Ann Int Med 2010; 153(6): 378–386.

67. Shih CJ, Chen YT, Ou SM et al. Proton pump inhibitor use represents an independent risk factor for myocardial infarction. Int J Cardiol 2014; 177(1): 292–297.

68. Pello Lazaro AM, Cristobal C, Franco-Pelaez JA et al. Use of proton-pump inhibitors predicts heart failure and death in patients with coronary artery disease. PLoS ONE 2017; 12(1): e0169826. doi: 10.1371/ journal. pone.0169826.

69. Fortuna LA, Pawloski PA, Parker ED et al. Proton pump inhibitor use by aspirin-treated coronary artery disease patients is not associated with increased risk of cardiovascular events, Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2016; 2(1):13–19. doi: 10.1093/ ehjcvp/ pvv036.

70. Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A et al.Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population, PLoS ONE 2015; 10(6): e0124653. doi: 10.1371/ journal.pone.0124653.

71. Landi SN, Sandler RS, Pate V et al. No increase in risk of acute myocardial infarction in privately insured adults prescribed proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor antago­nists (2002–2014). Gastroenterology 2018; 154(4): 861–873. doi: 10.1053/ j.gastro.2017.10.042.

72. Xie Y, Bowe B, Yan Y et al. Estimates of all cause mortality and cause specific mortality associated with proton pump inhibitors among US veterans: cohort study. BMJ 2019; 365: l1580. doi: 10.1136/ bmj.l1580.

73. Lambert AA, Lam JO, Paik JJ et al. Risk of community-acquired pneumonia with outpatient proton-pump inhibitor therapy: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2015; 10(6): e0128004.doi: 10.1371/ journal.pone.0128004.

74. Dublin S, Walker RL, Jackson ML et al. Use of proton pump inhibitors and H2 blockers and risk of pneumonia in older adults: a population-based case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19(8): 792–802. doi: 10.1002/ pds.1978.

75. Wang YT, Tsai MC, Wang YH et al. Association between proton pump inhibitors and asthma: a population-based cohort study. Front. Pharmacol 2020; 11: 607. doi: 10.3389/ fphar.2020.00607

76. Lima JJ, Lang JE, Mougey EB et al. Association of CYP2C19 polymorphisms and lansoprazole-associated respiratory adverse effects in children. J Pediatr 2013; 163(3): 686–691. doi: 10.1016/ j.jpeds.2013.03.017.

77. Ivashkin V, Zolnikova O, Potskherashvili N et al.Metabolic activity of intestinal microflora in patients with bronchial asthma. Clin Pract 2019; 9(11): 1126. doi: 10.4081/ cp.2019.1126.

78. Robinson LB, Camargo CA Jr. Acid sup­pressant medications and the risk of allergic diseases. Expert Rev Clin Immunol 2018; 14(9): 771–780. doi: 10.1080/ 1744666X.2018.1512405.

79. Devine RE, Sheikh A, Nwaru BI. Acid-suppressive medications during pregnancy and risk of asthma and allergy in the offspring: protocol for a systematic review. NPJ Prim Care Respir Med 2016; 26: 16001. doi: 10.1038/ npjpcrm.2016.1.

80. Aggarwal N. Drug-induced subacute cutaneous lupus erythematosus associated with proton pump inhibitors. Drugs Real World Outcomes 2016; 3(2): 145–154. doi: 10.1007/ s40801-016-0067-4.

81. Brisebois S, Merati A, Giliberto JP. Proton pump inhibitors: Review of reported risks and controversies. Laryngoscope Investig Otolaryngol 2018; 3(6): 457–462. doi: 10.1002/ lio2.187.

82. Sibal L, Sharad C, Agarwal SC et al. The Role of Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) in Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Disease. Curr Cardiol Rev 2010; 6(2): 82–90. doi: 10.2174/ 157340310791162659.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 1

2021 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se