Ustekinumab – nová biologická léčba pro pacienty s Crohnovou chorobou


Autoři: M. Lukáš
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I. V. F. a.  s., Praha
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 178-180
Kategorie: Lékový profil
doi: doi: 10.14735/amgh2017178

Charakteristika

Ustekinumab je kompletně humánní, monoklonální IgG1 protilátka, která je složena z těžkých a lehkých řetězců kappa. Biologický poločas ustekinumabu je v průměru 3 týdny s individuální variabilitou (15–32 dnů). Při intravenózním podání indukční dávky byla vrcholová hodnota léku v týdnu 8 v průměru 125,2 ± 33,6 µg/ml, při podávání udržovací terapie 90 mg s.c. každých 8 týdnů byl rovnovážný stav dosažen po druhém podání subkutánní dávky a plazmatické hodnoty dosahovaly v průměru 2,51 ± 2,02 µg/ml. Nebyla prokázána sérová kumulace koncentrace ustekinumabu při udržovací terapii podávané v 8týdenních intervalech [1].

Farmakodynamický efekt

Farmakodynamický efekt spočívá ve vazbě ustekinumabu na proteinovou podjednotku p40, která je společná pro dva interleukiny IL-12 a IL-23. IL-12 a IL-23 jsou přirozeně se vyskytující cytokiny, které mají velký význam v zánětlivé a imunitní odpovědi. Jsou odpovědné za aktivaci tzv. NK buněk a diferenciaci CD4+ lymfocytů do Th1 a Th17 klonů. Po navázání ustekinumabu na podjednotku p40 je přerušena interakce těchto interleukinů s povrchovými receptory IL-12Rβ1, IL-12Rβ2 a IL-23Rβ1. Výsledkem je zablokování prozánětlivé signální dráhy IL-12/IL-23, s následným snížením aktivity Th1 a Th17 lymfocytů a potlačení tvorby dalších prozánětlivých cytokinů (obr. 1).

Mechanizmus účinku ustekinumabu.
Fig. 1. Ustekinumab mechanism of action.
Obr. 1. Mechanizmus účinku ustekinumabu. Fig. 1. Ustekinumab mechanism of action.

Klinické zkušenosti

Klinická studie na menším počtu nemocných prokázala dobrou účinnost ustekinumabu v porovnání s placebem u nemocných, kteří byli převážně biologicky naivní. Klinická odpověď v týdnu 8, jež byla definována snížením hodnoty CDAI o > 70 bodů, byla zaznamenána u 53 % pacientů na terapii ustekinumabem a u 30 % nemocných, kteří dostávali placebo (p = 0,02). Jestliže se porovnala efektivita subkutánního a intravenózního podání léčiva, potvrdilo se, že intravenózní aplikace je účinnější (43, resp. 54 % odpovědí) [2]. Ve druhé studii fáze IIb byl ustekinumab použit pouze u nemocných, kteří selhali na předcházející terapii min. jednou anti-TNF-α monoklonální protilátkou. Probandi byli randomizováni do jednoho z ramen dostávajících ustekinumab v dávce 1, 3 a 6 mg/kg nebo placebo. Výsledky ukázaly, že v týdnu 6 je poměr pacientů s prokazatelnou odpovědí na vyšším dávkování (6 mg/kg) nejvyšší, dosahoval 40 %. Nemocní, kteří odpověděli v týdnu 6, byli následně rerandomizováni na udržovací terapii podávanou subkutánně v dávce 90 mg s.c. nebo k placebu v týdnu 8 a 16. Opět se potvrdilo, že pacienti, kteří dostávali ustekinumab, měli významně lepší výsledky, vyjádřené v termínech remise (CDAI < 150) 41,7 vs. 27,4 % (p = 0,03) a klinické odpovědi (pokles CDAI o ≥ 100 bodů) 69,4 vs. 42,5 % (p < 0,001) [3].

Výsledky fáze III klinického hodnocení (UNITI) byly publikovány před několika měsíci [2]. Ve studii UNITI-1 se jednalo o randomizovanou, placebem kontrolovanou a dvojitě zaslepenou studii u nemocných s Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s disease), kteří selhali na předcházející léčbě min. jednou monoklonální anti-TNF protilátkou. S ohledem na primární cíl (podíl nemocných s klinickou odpovědí v týdnu 6 – pokles CDAI o ≥ 100 bodů) se ukázalo, že ustekinumab je významně efektivnější než placebo. V rameni probandů, kteří dostali dávku ustekinumabu 6 mg/kg, byl počet významných klinických odpovědí zjištěn u 33,7 % z nich; u pacientů, u kterých byla indukční dávka 130 mg i.v. bez ohledu na tělesnou hmotnost, byla u 34,3 % z nich zjištěna klinická odpověď. Klinická remise (CDAI < 150) v týdnu 8 byla zjištěna u 20,9 % pacientů s indukční dávkou ~6 mg/kg tělesné hmotnosti. Významné rozdíly byly také zaznamenány u klinické odpovědi v týdnu 8 (37,8 vs. 33,5 vs. 20,2 %; p ≤ 0,001). Ve druhé indukční, randomizované, placebem kontrolované studii UNITI-2 zaměřené na pacienty se střední až vysokou aktivitou CD, kteří neodpověděli na léčbu konvenčními medikamenty – glukokortikoidy a/nebo imunosupresivy nebo měli při této léčbě závažné projevy intolerance nebo nežádoucí účinky, a dále pacienty, kteří mohli již dříve užívat ≥ 1 antagonistů TNF-α za předpokladu, že neměli nepřijatelné nežádoucí účinky antagonistů TNF-α a nebyli primárními nebo sekundárními nonrespondéry na anti-TNF-α. Klinická odpověď (pokles CDAI o ≥ 100 bodů) v týdnu 6 byla v rameni s adjustovaným dávkováním (~6 mg/kg i.v.) zjištěna u 55,5 % probandů, ve skupině s konstantní dávkou (130 mg i.v.) u 51,7 % a v rameni používající placebo u 28,7 %. Rozdíl oproti placebu byl statisticky významný (p < 0,01). V týdnu 8 byla klinická remise (CDAI < 150) dosažena u nemocných s adjustovanou léčbou ustekinumabem u 40,2 %; v rameni s konstantní dávkou u 30,6 % léčených. V placebové skupině byla remise potvrzena pouze u 19,6 % pacientů. Rozdíl byl statisticky vysoce signifikantní (p < 0,001). Dosažení odpovědi v týdnu 8 ve studiích UNITI-1 a UNITI-2 bylo podmínkou proto, aby byli nemocní rerandomizováni do udržovací fáze. Celkem bylo 397 nemocných zařazeno do tří udržovacích větví. V první dostávali probandi udržovací léčbu ustekinumab v dávce 90 mg s.c. 1× za 8 týdnů, ve druhé skupině ustekinumab 90 mg s.c. 1× za 12 týdnů subkutánně a ve třetí větvi dostávali léčení probandi placebo. Významně větší podíl nemocných na udržovací léčbě ustekinumabem v porovnání s placebem dosáhlo klinické remise v týdnu 44, celkem 53,1, resp. 48,8 % z nich. U nemocných na placebu byla klinická remise detekována u 35,9 % z nich. Rozdíl oproti skupinám dostávajícím účinnou látku byl statisticky signifikantní. V týdnu 44 celkem 46,9 % nemocných na ustekinumabu dosáhlo klinické remise bez nutnosti podávat glukokortikoidy, což byl významně vyšší poměr v porovnání s placebovou skupinou (29,8 %; p = 0,004). Diference v dosažení remise na ustekinumabu dávkovaného 1× za 8 týdnů byl oproti placebu 17,2 % a v režimu 1× za 12 týdnů 12,9 % [1].

Nežádoucí účinky

Výskyt závažných nežádoucích účinků byl ve studii IM-UNITI v porovnání s placebem nižší (9,9 vs. 15,0 %). Nebyly pozorovány žádné imunitně zprostředkované komplikace, jako jsou psoriáza, roztroušená skleróza nebo systémový lupus erythematodes. Imunogenicita ustekinumabu je nízká a detekce neutralizačních protilátek se pohybovala ve studiích s CD od 2,3 do 3,9 %. Sérové koncentrace léčiva korelovaly s počtem remisí. Hladina (trough) ustekinumabu v týdnu 8 vyšší než 4,5, resp. 5 µg/ml korelovala s klinickou, biologickou a endoskopickou odpovědí [4].

Lékové interakce

Nebyly zjištěny žádné závažné lékové interakce in vivo. V průběhu léčby ustekinumabem je kontraindikováno podávání živých vakcín. U pacientů s CD nebyla ovlivněna farmakokinetika ustekinumabu současným podáváním metotrexátu, nesteroidních antirevmatik, 6-merkaptopurinu, azathioprinu, perorálních kortikosteroidů nebo předchozí expozicí anti-TNF-α léky [5].

Slizniční hojení

Post hoc analýza pacientů léčených v udržovací fázi v týdnu 44 v projektu IM-UNITI ukázala, že při dávkování 90 mg s.c. 1× za 8 týdnů vykazuje 48,6 % snížení indexu SES-CD o > 3 body; 33,8 % má významnou endoskopickou odpověď a 21,6 % dosáhlo slizničního zhojení.

Odpověď pacientů s píštělemi

V podskupině pacientů s odtékajícími píštělemi při vstupu do studie (8,8 %; n = 26), dosáhlo za 44 týdnů 12 z 15 (80 %) ustekinumabem léčených pacientů reakce píštěle (definováno jako ≥ 50% snížení výchozích hodnot počtu odtékajících píštělí z indukční studie) v porovnání s 5 z 11 (45,5 %) pacienty exponovanými placebu [5].

Indikace a dávkování

Ustekinumab je indikován k léčbě nemocných s aktivní CD ve stadiu střední až vysoké aktivity, kteří:

  • nereagují na konvenční terapii,
  • nebo na ni dostatečně neodpověděli,
  • nebo selhali na terapii anti-TNF preparáty,
  • nebo u pacientů, kteří mají závažné nežádoucí účinky nebo projevy intolerance konvenční nebo anti-TNF terapie.

Indukční dávka ustekinumabu spočívá v intravenózním podání v závislosti na tělesné hmotnosti – u pacientů s hmotnosti ≤ 55 kg se podává intravenózní infuze v dávce 260 mg (dvě ampule à 130 mg); u osob s váhou 55 až ≤ 85 kg je doporučena dávka 390 mg (tři ampule à 130 mg) a pro pacienty s váhou > 85 kg dávka 520 mg i.v. (čtyři ampule i.v. à 130 mg). Udržovací terapie spočívá v subkutánním podávání 90 mg ustekinumabu. První dávku je doporučeno aplikovat v týdnu 8 a dále podle odpovědi a stavu pacienta ve 12-, resp. 8týdenních intervalech [5].

Tento článek vznikl s podporou společnosti Jans­sen-Cilag s.r.o.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrumpro střevní záněty

ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha

milan.lukas@email.cz


Zdroje

1. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2016; 375 (20): 1946–1960.

2. Sandborn WJ, Feagan BG, Fedorak RN et al. A randomized trial of ustekinumab a human interleukin 12/23 monoclonal antibody in patients with moderate to severe Crohn’s disease. Gastroenterology 2008; 135 (4): 1130–1141. doi: 10.1053/j.gastro.2008.07.014.

3. Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease. N Engl J Med 2012; 367 (16): 1519–1528. doi: 10.1056/NEJMoa1203572.

4. Battat R, Kopylov U, Bessissow T et al. Association of ustekinumab trough concentration with clinical, biochemical and endoscopic outcome. Presented at: 11th Congress of ECCO, Amsterdam 2016.

5. European medicines agency. Stelara®. [online]. Available from: http: //www.ema.europa.eu.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 2

2017 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Ulcerative colitis_muž_břicho_střeva
Ulcerózní kolitida
nový kurz
Autoři:

Blokátory angiotenzinových receptorů (sartany)
Autoři: MUDr. Jiří Krupička, Ph.D.

Antiseptika a prevence ve stomatologii
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Citikolin v neuroprotekci a neuroregeneraci: od výzkumu do klinické praxe nejen očních lékařů
Autoři: MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se