Preventívna vakcinácia proti hereditárnemu nepolypóznemu kolorektálnemu karcinómu?


Autoři: M. Bátovský
Působiště autorů: Gastroenterologická klinika FNsP a SZU
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2010; 64(3): 39-40
Kategorie: Dopis redakci

Vážená redakce,

DNA polymeráza sa počas delenia buniek občas „mýli“ pri kopírovaní DNA. Tieto chyby sa najčastejšie vyskytujú v podobe opakovaných sekvencií nazývaných mikrosatelity. Za normálnych okolností sú odstraňované opravným systémom chybného radenia nukleotidových báz, v anglosaskej literatúre označovanom ako „mismatch repair system“ (MMR). Tumory s defektným MMR systémom akumulujú mutácie (= delécie a inzercie nukleotidov) na úrovni mikrosatelitov, čo vedie k vzniku mikrosatelitovej instability (MSI). Početné mikrosatelity postihujú kódujúce i nekódujúce úseky genómu. Instabilita nekódujúcich mikrosatelitov nemá zrejmý dopad na procesy transformácie buniek, ale dá sa dobre využiť na diagnostikovanie MSI stavu. V kódujúcich úsekoch spôsobuje opakované posuny (frameshift) v génoch. Výsledkom tohto procesu je najčastejšie inaktivácia takto postihnutého génu, ktorá hrá úlohu pri iniciácii a progresii MSI nádorov. MSI fenotyp bol popísaný aj v 15 % kolorektálnych karcinómov (KrCa), a to tak v sporadických ako aj v hereditárnych (Lynchov syndróm alebo hereditárny nepolypózny kolorektálny karcinóm – HNPCC). Určenie MSI nádorov má nepopierateľný klinický význam – je skutočne dokázané, že MSI tumory majú lepšiu prognózu ako non-MSI nádory, označované tiež ako MSS, kvôli mikrosatelitovej stabilite. Z histologického hľadiska sú MSI KrCa málo diferencované, secernujú mucín, sú značne infiltrované lymfocytmi a endoskopisti ich najčastejšie nachádzajú v pravom hemikólone [1,2].

Poškodenia opakovaných úsekov kódujúcich mononukleotidov (“mononucleotide repeat tracts“ – MNR) vedú k poruchám tvorby proteínov a k formovaniu neopeptidov. Poškodenie nekódujúcich úsekov sa odráža v poruche prepisu, čiže transkripčnej stability. Tieto mutácie sa odrážajú v biológii MSI buniek, tj. v tvorbe imunogénnych peptidov, ktorá je indukovaná posunovými mutáciami. Tvorba takýchto peptidov je podkladom preventívnej aj terapeutickej vakcinácie proti MSI tumorom [3].

Vakcinácia (očkovanie) posilňuje prirodzenú schopnosť organizmu odolať nielen infekcii, ale aj rôznym typom poškodených a abnormálnych buniek, vrátane rakovinových. Vakcíny proti niektorým karcinómom, známe ako preventívne, boli vytvorené za účelom predchádzania vzniku zhubného nádoru u zdravých ľudí. The U. S. Food and Drug Administration (FDA) povolila zatiaľ výrobu a podávanie iba dvoch preventívnych vakcín proti rakovine, a to a) proti vírusu hepatitídy B, ktorá môže pri chronickom priebehu viesť ku vzniku karcinómu pečene, a b) proti ľudským papilóma vírusom typu 6, 11, 16 a 18, ktoré zodpovedajú za vznik približne 90 % karcinómov krčka maternice.

Je však možné vytvoriť aj syntetické verzie antigénov, ktoré modifikujú chemickú štruktúru prirodzene vzniknutých antigénov. Účelom takéhoto kroku je stimulácia imunitnej odpovede, ktorá môže byť dokonca silnejšia ako tá, ktorú vyvolávajú skutočné antigény. Táto odpoveď je stimulovaná B a T lymfocytmi. B-bunky produkujú protilátky v podobe veľkých proteínov, ktoré sú schopné zničiť abnormálne bunky. Cytotoxické T-bunky (killers) uvoľňujú toxické produkty schopné deštruovať tieto abnormálne bunky prostredníctvom spustenia procesu ich apoptózy.

Na tomto podklade sa v súčasnosti vyvíjajú preventívne vakcíny proti rakovine mozgu, pankreasu, prostaty, močového mechúra, pľúc, prsníka, obličiek, melanómu, myelómu, leukémii a ďalším solídnym tumorom, medzi ktorými HNPCC zatiaľ chýba. Prvým predpokladom úspešnosti preventívnej vakcinácie je včasné rozoznanie cudzieho antigénu, ktorý je obyčajne buď lokalizovaný na povrchu abnormálnej rakovinovej bunky (napr. rôzne glykoproteíny, karbohydráty, gangliozidy a ich kombinácie) alebo je súčasťou priamo DNA či RNA a ako taký nesie inštrukciu ku karcinomatóznemu zvratu [4].

Ako a kde hľadať tieto cudzorodé antigény pri HNPCC? Tieto KrCa často vykazujú znaky imunitnej odpovede voči MSI-indukovanej generácie nových tumor špecifických peptidov, ktoré sa vyznačujú tzv. karboxyterminálovým posunom. T lymfocyty, ktoré infiltrujú tumor, izolované z KrCa s vysokou mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H) špecificky rozoznávajú tento posun na uhlíkovom konci neopeptidu. A čo je najdôležitejšie, súčasne vykazujú cytotoxickú aktivitu voči MS-H KrCa bunkám. Podobná aktivita voči MSS KrCa bunkám nebola zaznamenaná. A čo je zaujímavé, imunošpecifické peptidy s uhlíkovým koncovým posunom boli detekované aj v periférnej krvi zdravých príbuzných s HNPCC so zárodočnou mutáciou, ale bez anamnézy KrCa. Schopnosť detekcie neopeptidov v takýchto tumoroch vysvetľuje charakteristické klinicko-patologické znaky KrCa spojených s HNPCC, ale aj sporadických MSI-H KrCa. Tieto pozorovania majú veľký význam pre vývoj vakcinácie založenej na rozoznávaní tumor špecifických peptidov s uhlíkovým koncovým posunom, najmä pre preventívnu vakcináciu nosičov HNPCC mutácií (5).


Zdroje

1. Hamelin R, Chalastanis A, Colas C et al. Clinical and molecular consequences of microsatelite instability in human cancers. Bull Cancer 2008; 95(1): 121–132.

2. Imai K, Yamamoto H. Cancerogenesis and microsatellite instability: the interrelationship between genetics and epigenetics. Carcinogenesis 2008; 29(4): 673–680.

3. Woerner SM, Yuan YP, Benner A et al. SelTarbase, a database of human mononukleotide-microsatellite mutations and their potential impact to tumorigenesis and immunology. Nucleic Acid Res 2010; 38: D682–D689.

4. Lollini PL, Cavallo F, Nanni P et al. Vaccines for tumour prevention. Nature 2006; 6(4): 204–216.

5. Schwitalle Y, Kloor M, Eiermann S et al. Immune response against frameshift-induced neopeptides in HNPCC patients and healthy HNPCC mutations carriers. Gastroenterology 2008; 134(4): 988–997.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 3

2010 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se