Ranní a večerní chronotypy u revmatoidní artritidy


Morning and evening chronotypes in rheumatoid arthritis

Morning, neutral or evening chronotypes (diurnal preference) are the basic characteristics of a human being. They are associated with quantitative and temporal changes in secretion of cortisol, IL-6 and melatonin, and play a significant role in the course, and probably, even in the development of rheumatoid arthritis. Thus, the author analyzed the effect of diurnal preference on the prevalence of rheumatoid arthritis. In the analyzed group of 154 patients with rheumatoid arthritis, there were 59.1% morning chronotypes, 35.1% neutral chronotypes and 5.8% evening chronotypes. The control group of 70 individuals without an inflammatory rheumatic disease comprised 37.1% morning, 50.0% neutral and 12.9% evening chronotypes. The larger proportion of morning chronotypes in rheumatoid arthritis was statistically significant (t<0.05). The preference of morning chronotypes in rheumatoid arthritis may be explained by different proportions in the timing of secretion of cortisol, cytokines and melatonin in particular chronotypes.

Key words:
Rheumatoid arthritis, chronobiological rhythms, cytokines, melatonin, inflammatory activity


Autoři: V. Kutal
Působiště autorů: Revmatologická ambulance, Brno
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 21, 2013, No. 2, p. 81-85.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Příslušnost k ranním, neutrálním nebo večerním chronotypům (diurnální preference) patří k důležitým charakteristikám jedince a je spojena i s kvantitativními a časovými změnami sekrece kortizolu, IL6 a melatoninu, které hrají významnou roli v průběhu a možná i vzniku revmatoidní artritidy. Autor proto sledoval, zda se diurnální preference projeví v prevalenci revmatoidní artritidy. Ve sledovaném souboru 154 pacientů s revmatoidní artritidou bylo nalezeno 59,1 % ranních, 35,1 % neutrálních a 5,8 % večerních typů. Kontrolní soubor tvořilo 70 osob bez zánětlivého revmatického onemocnění a bylo zjištěno 37,1 % ranních, 50,0 % neutrálních a 12,9 % večerních typů. Větší podíl ranních typů pacientů s revmatoidní artritidou je statisticky významný (t < 0,05). Možným vysvětlením preference ranních typů u revmatoidní artritidy jsou odlišné poměry v časování sekrece kortizolu, cytokinů a melatoninu u jednotlivých chronotypů.

Klíčová slova:
Revmatoidní artritida, chronobiologické rytmy, cytokiny, melatonin, zánětlivá aktivita

Úvod

Převážná část pozornosti se v medicíně věnuje prostorovému uspořádání živých organismů, ale často je opomíjen časový faktor, i když naprostá většina fyziologických procesů v živých organismech probíhá cyklicky v čase. Jedná se v naprosté většině o cirkadiánní rytmy (s periodou 24 hodin), které známe i z vlastní zkušenosti, jako je cirkadiánní rytmus bdění a spánku, tělesné teploty i krevního tlaku, v revmatologii jako denní průběh revmatoidní artritidy (RA). Cirkadiánní rytmus ranní ztuhlosti se stal dokonce jedním z diagnostických kritérií RA.

Cyklické projevy aktivity RA jsou projevem cyklického uvolňování řady mediátorů do vnitřního prostředí. Mediátory můžeme v zásadě rozlišit na prozánětlivé a protizánětlivé. Hlavním protizánětlivým mediátorem je kortizol (KZ) jako konečný produkt osy hypotalamus-hypofýza-nadledvina (HHN). Do prozánětlivých mediátorů můžeme zahrnout hlavně prozánětlivé cytokiny (IL1, TNF alfa a IL6), ale i melatonin (MLT). MLT je produkován epifýzou převážně v noční době, je silným synchronizátorem mnoha fyziologických procesů a má hluboký dopad na vnitřní prostředí organismu. Synchronizuje organismus s vnějším cyklem dne a noci, synchronizuje, zapíná a vypíná i centrální a periferní hodinové geny (1) a tím např. i cirkadiánní syntézu cytokinů a KZ. MLT může aktivovat zánětlivou odpověď v mnoha rovinách a jeho výsledný efekt je prozánětlivý. Mimo synchronizační funkce hraje MLT i důležitou roli v oblasti imunity. Váže se na receptory některých T lymfocytů a zasahuje tak do tvorby cytokinů, např. stimuluje produkci IL1, IL2, IL6 (2,3), může ovlivňovat expresi glukokortikoidních receptorů a tak se podílet na glukokortikoidní rezistenci (3). Bylo zjištěno, že pacienti s RA mají signifikantně vyšší koncentraci MLT než zdravé osoby a odlišují se i jiným časovým průběhem sekrece (3,4). U pacientů s RA nastupuje maximum sekrece MLT o 2 hodiny dříve a má asi 2 hodiny trvající plato, což u zdravých osob nepozorujeme a jeho koncentrace následně klesá pomaleji. U zdravých osob dosahuje MLT své maximální koncentrace kolem 1. hodiny ráno, zatím co KZ kolem 6. hodiny ráno. IL1, TNF alfa a IL6 dosahují svého maxima mezi 1.–4. hodinou ranní, kdy je ale současně nízká koncentrace KZ (2). IL6, IL a TNF alfa však stimulují osu HHN s výsledkem zvýšení sekrece KZ, který kompenzuje jejich prozánětlivý efekt. Tento vzorec časování sekrece cytokinů, MLT a KZ je kromě kvantitativních poměrů velmi důležitý k udržení rovnovážného stavu.

Pokud je však z nějakých důvodů rovnováha porušena ve prospěch prozánětlivých mediátorů, může vzniknout imunopatologický stav. K poruše však může dojít nejenom kvantitativními změnami sekrece mediátorů, ale i poruchou časování jejich sekrece.

V souhlase s průběhem uvolňování jednotlivých mediátorů probíhají i klinické známky aktivity RA. Zánětlivá aktivita RA významně koreluje s nadledvinovou sekrecí KZ. Ve stavu zvýšené zánětlivé aktivity je však sekrece KZ u pacientů s RA v ranních hodinách kvantitativně nižší než pro danou situaci nutná a není proto schopna potlačit podstatně zvýšenou sekreci cytokinů a MLT. Osa HHN je tedy u pacientů s RA minimálně relativně insuficientní. Kvantitativně dostatečná časově koordinovaná sekrece KZ je tedy zásadní pro potlačení efektu prozánětlivých cytokinů.

K významným osobním charakteristikám jedince patří jeho diurnální preference, tj. příslušnost k ranním, neutrálním nebo večerním chronotypům. Ta může být i příčinou odlišnosti průběhu mnoha biologických cyklů včetně časování sekrece MLT a KZ (5, 6) a je dána z větší části geneticky (7, 8).

U ranních typů udávají někteří autoři vyšší ranní sekreci KZ (9, 10, 11) oproti typům večerním. Sekrece KZ u ranních typů nastupuje asi o 55 minut dříve než u typů večerních a jeho koncentrace je u večerních typů i lehce nižší a je tedy pravděpodobné, že diurnální preference je příčinou interindividuální variability sekrece KZ. Rovněž sekrece MLT začíná u ranních typů časněji než u večerních typů (12). Jak již bylo zmíněno, je dostatečný ranní vzestup koncentrace KZ a jeho optimální časování důležitým faktorem k potlačení zánětlivé aktivity RA. Pokud tedy mají ranní typy skutečně zvýšenou ranní sekreci KZ, mohly by být ve srovnání s typy večerními i odolnější ke vzniku RA. Cílem práce bylo ověření tohoto předpokladu. V literatuře nebyla nalezena zpráva o práci se stejným zaměřením.

Soubor a metodika

Příslušnost k jednotlivým chronotypům je běžně hodnocena dotazníkem Horna a Ostberga (13). Jeho český překlad ověřil Skočovský (5) na souboru 133 osob (tab. 1), ve kterém se vyskytovalo 35,3 % ranních typů, 50,4 % neutrálních typů a 14,3 % večerních typů. Dotazník se skládá z celkem 19 souborů otázek, které jsou bodově hodnoceny. Výsledné skóre zařadí sledovanou osobu do příslušného chronotypu. Ranní typy: skóre 59–86, neutrální typy: skóre 43–58, večerní typy: skóre 16–42.

Tab. 1. Hodnoty sledovaného a kontrolního souboru a jejich statistické hodnocení. Připojeny údaje souboru z práce Skočovského (5).
Hodnoty sledovaného a kontrolního souboru a jejich statistické hodnocení. Připojeny údaje souboru z práce Skočovského (5).

Statistické hodnocení bylo provedeno prostřednictvím programu Exel a podle potřeby doplněno manuálními výpočty (Studentův t-test) (14).

Sledovaný soubor tvořilo 154 pacientů s RA, kteří splňovali kritéria ACR z roku 1988, kontrolní soubor tvořilo 70 osob bez prokazatelných zánětlivých revmatických onemocnění.

Výsledky

Sledovaný soubor tvořilo 154 náhodně vybraných pacientů s RA, kteří splňovali kritéria ACR z roku 1988, z toho 124 žen a 30 mužů (tab. 1). Bylo zjištěno celkem 91 (59,1 %) ranních typů, 54 (35,1 %) neutrálních typů a 9 (5,8 %) večerních typů. Ve sledovaném souboru bylo 68 séronegativních a 86 séropozitivních pacientů. Ve skupině séronegativních pacientů bylo nalezeno 34 (50,0 %) ranních typů, 32 (47,1 %) neutrálních typů a 2 (2,9 %) večerních typů průměrného věku 58,32 (22–83) roků. Ve skupině séropozitivních pacientů 54 (62,8 %) ranních typů, 26 (30,2 %) neutrálních typů a 6 (7,0 %) večerních typů průměrného věku 57,9 (25–78). Rozdíly mezi oběma skupinami nejsou statisticky významné, i když preference ranních typů u séropozitivní skupiny je zřejmá.

Kontrolní soubor tvořilo 70 osob. Zjištěno bylo 26 (37,1 %) ranních typů, 35 (50,0 %) neutrálních typů a 9 (12,9 %) večerních typů. Statisticky významný rozdíl (t < 0,05) byl nalezen mezi ranními typy ve sledovaném a kontrolním souboru, ve srovnání ostatních souborů nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly. V tabulce jsou pro srovnání uvedeny i výsledky práce Skočovského (5). V námi sledovaných souborech byl zjištěn vzestup preferencí ranních typů se stoupajícím věkem, ale ne statisticky významný. Stejně jako Skočovský (5) jsme nezjistili žádné statisticky významné rozdíly mezi ženami a muži.

Diskuse

Proti původnímu předpokladu je prevalence RA vyšší u ranních typů, přestože jejich ranní sekrece KZ je vyšší než u typů večerních.

Patrně tedy existují i jiné faktory než kvantitativní, které také tento výsledek ovlivňují. Jedním z důležitých bude jistě i časování sekrece (timing) jednotlivých mediátorů tohoto složitého systému. Cutolo a spol. (2) udávají časový průběh průměrné hodnoty sekrece KZ, MLT a IL6 zjištěných na souboru 12 zdravých mužů. Maximum průměrné koncentrace dosahuje MLT kolem 1. hodiny ranní, IL6 kolem 2. hodiny ranní a KZ kolem 6. hodiny ranní, jak schematicky ukazuje graf sestrojený s použitím dat z této práce.

Schematické znázornění sekrece mediátorů zánětu – průměrné hodnoty ze souboru 12 zdravých mužů (upraveno podle Cutolo a spol. [2]).
Graf 1. Schematické znázornění sekrece mediátorů zánětu – průměrné hodnoty ze souboru 12 zdravých mužů (upraveno podle Cutolo a spol. [2]).

Sekrece sledovaných mediátorů i jejich časování je však přísně individuální, jak vyplývá z práce Perryho a spol. (15) a proto průměrné hodnoty mají jen omezenou vypovídající hodnotu. Autoři hodnotili soubor 16 pacientů (z toho polovina žen) s poměrně aktivní RA (průměrné DAS 28 5,1), kteří nikdy neužívali kortikoidy.

Minimální průměrná koncentrace KZ v souboru zdravých osob byla zjištěna ve 22.00 hod. (8,6 ng/ml) a maximální hodnota v 5.45 hod. (56,9 ng/ml). V souboru zdravých osob se koncentrace IL6 v průběhu noci měnila velmi málo – minimální průměrná hodnota byla ve 21.0 hod. (15,3 pg/ml) a maximální v 8.0 hod. (19,7 pg/ml).

Minimální průměrná koncentrace KZ souboru pacientů s RA byla v 23.47 hod. (56,9 ng/ml) a maximální koncentrace v 8.28 hod. (228,7 ng/ml). U téhož souboru byla minimální koncentrace IL6 v 20.44 hod. (34,5 pg/ml) a maximální koncentrace v 7.46 hod. (64,4 pg/ml).

V celém sledovaném souboru pacientů s RA dosáhla průměrná koncentrace KZ maxima v 8.28 hod. a koncentrace IL6 v 7.49 hod., tj. asi o 40 minut dříve.

U 8 pacientů začala stoupat koncentrace IL6 před vzestupem koncentrace KZ (0,01–4,83 hod.), u 3 pacientů po vzestupu koncentrace KZ (1,11–5,14 hod.). U ostatních 5 pacientů byl čas sekrece IL6 a KZ přibližně stejný.

Byl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi pacienty s nízkým a vysokým DAS 28. U pacientů s vysokým DAS 28 bylo maximum sekrece KZ v 7.38 hod. (225 ng/ml), zatímco u pacientů s nižším DAS 28 maximum v 10.06 hod. (247 ng/ml).

Srovnáme-li tedy hodnoty maxima sekrece KZ a IL6 udávaných výše uvedenými autory (2, 15), je zřejmé, že časový interval mezi sekrecí těchto mediátorů je delší u zdravých osob (přibližně 4 hodiny) než u osob s RA (přibližně 40 minut) a odlišuje se i podle aktivity choroby měřené DAS 28. Toto srovnání může naznačovat, že z hlediska vzniku imunopatologické poruchy je patrně výhodnější dosažení maxima sekrece KZ s dostatečným časovým odstupem po maximu sekrece IL6, kdy zkracující se interval nebo i jeho obrácení se může podílet na vzniku imunopatologické poruchy. Je tedy možné, že aktivita RA (i její vznik?) částečně souvisí s individuálními poměry sekrece jednotlivých mediátorů zánětu. Vzorec časování sekrece mediátorů zánětu je i přes vyšší ranní koncentraci KZ u ranních typů možná z tohoto pohledu méně výhodný než u typů večerních. K poruše může dojít nejenom kvantitativními změnami sekrece mediátorů zánětu, ale i desynchronizací jejich časování.

Velmi důležitou součástí tohoto systému je MLT (1, 4), jehož sekrece byla u pacientů s RA zjištěna zvýšená a jinak časovaná. Melatonin je fylogeneticky velmi starým mediátorem a sekrece ostatních mediátorů bude na něm závislá a může tedy i významně zasahovat do jejich synchronizace či desynchronizace.

Je tedy zřejmé, že cyklická sekrece jednotlivých mediátorů zánětu i jejich časování je individuální a liší se u jednotlivých chronotypů.

Je ovšem s podivem, že sekrece mediátorů je sice cyklická, ale cyklická není i terapie. Tento pohled však není nijak nový. O potřebě hledání optimálního času pro podání derivátů kortizolu se zmiňují i Dostál a spol. (16). Pro každého pacienta např. s RA nebo jinou imunopatologickou chorobou existuje pravděpodobně rozdílná optimální doba k podání kortikoidů a patrně i DMARDs i jiných léků. Takové pokusy byly již učiněny a bylo zjištěno, že podání kortikoidů v nočních hodinách má lepší efekt na snížení aktivity RA než běžné ranní podání (17, 18). Tento postup jsme zkoušeli i u několika pacientů v naší ambulanci. Podání části denní dávky kortikoidů ve 2 hodiny ráno mělo u některých nemocných výborný efekt na potlačení aktivity, u jiných však bylo zcela bez efektu nebo byl efekt krátkodobý. To lze i očekávat, protože u těchto pacientů patrně nebyla zvolena správná individuální doba podání.

To a spol. (19) zjistili při pokusech na myších, že k největšímu potlačení sekrece TNF alfa dojde při podání methotrexátu při začátku vzestupu jeho koncentrace v rámci cirkadiánního rytmu. Pokud tyto chronoterapeutické poznatky použili i v léčbě RA methotrexátem, zjistili, že maximálního potlačení známek aktivity bylo dosaženo při jeho podání v době ulehnutí ke spánku (at bedtime). Tato doba je velmi důležitá, neboť je z velké části vázána na počátek vzestupu sekrece MLT, která je přísně individuální a je i podstatně odlišná pro ranní i večerní chronotypy.

Přibližným vodítkem doby podání kortikoidů by mohlo být monitorování tělesné teploty v nočních hodinách, jejíž minimum je v určitém vztahu k sekreci jednotlivých mediátorů zánětu.

Byla již zmínka o významu MLT na synchronizaci sekrece mediátorů zánětu. Určitý krok tímto směrem naznačují některé práce v psychiatrii (20), kdy známky deprese u některých pacientů vykazují ranní maximum, což by mohlo naznačovat určitou vnitřní souvislost s diurnálním průběhem RA. Ukazuje se, že melatoninový agonista agomelatin je schopen převzít řízení cirkadiánní rytmicity a upravit desynchronizovaný cirkadiánní rytmus a tím příznivě ovlivnit průběh deprese. V léčbě RA se však MLT dosud neosvědčil, neboť jeho podání zvyšovalo produkci prozánětlivých cytokinů a zhoršovalo klinický stav (4). Byl však podáván bez ohledu na cirkadiánní rytmy.

Závěr

Výsledkem práce je zjištění, že u pacientů s RA je větší prevalence ranních chronotypů ve srovnání s nezánětlivými revmatickými chorobami i zdravou populací. Tento závěr bude nutné dále ověřit na větším souboru pacientů, neboť v literatuře neexistuje možnost srovnání s podobnou prací.

Pokud by se podařilo podrobně popsat chrono­biologický podklad tohoto zjištění, mohlo by dojít k obohacení možností klasické léčby v revmatologii i v době fascinace biologickou léčbou.

Chronobiologické aspekty léčby nejsou dosud dostatečně využívány, i když jsou dlouho známy. Již jeden z největších geniů medicíny Paracelsus (21) velmi dobře věděl, že složení a dávka podaného léku jsou stejně důležité jako doba jeho podání ve vztahu ke kosmickým cyklům. Přeloženo do dnešní terminologie – ve vztahu k chronobiologickým zákonitostem biologických dějů.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Vladimír Kutal

Revmatologická ambulance

Zahradníkova 2/8

611 41 Brno

e-mail: vlakut@volny.cz


Zdroje

1. Illnerová H, Sumová A. Vnitřní časový systém. Interní Med 2008; 10: 350-352.

2. Cutolo M, Seriolo B, Craviotto C, Pizzoini C, Sulli A. Circadian rythms in RA. Ann Rheum Dis 2003; 62: 593-596.

3. Cutolo M, Maestroni GJM. The melatonin-cytokine connection in rhematoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1109-1111.

4. Cutolo M, Straub RH. Insights into endokrine-immunological distubances in autoimmunity and their impact on treatment. Arthritis Res Ther 2009; 11(2): 218.

5. Skočovský KD. Psychometrické vlastnosti české verze Dotazníku ranních a večerních typů (MEQ). In: Svoboda M, Humpolíček P, Humpolíčková J (Eds). Sociální procesy a osobnost. Brno: Psychologický ústav FF MU v Brně; 2003: 260-267.

6. Skočovský KD. Chronopsychologie: Výzkum rytmicity v lidském chování a prožívání. Československá psychologie 2004; 48: 69-83.

7. Koskenvuo M, Hublin C, Partinen M, Heikkila M, Kaprio J. Heritability of diurnal type: a nationwide study of 8753 adult twin pairs. J Sleep Res 2007; 16: 156-162.

8. Paine SJ, Gander PH, Travier N. The epidemiology of morningness/eveningness: influence of age, gender, ethnicity and socioeconomic factors in adults (30-49 years). J Biol Rhytms 2006; 26: 68-76.

9. Kudielka BM, Federenko IS, Hellhammer DH, Wüst S. Morningness and eveningness: The free cortisol rise after awakening in „early birds“ and „night owls“. Biopsych 2006; 72: 141-146.

10. Scheer FA, Buijs RM. Light affects morning solivary cortisol in humans. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3395-8.

11. Neeck G, Federlin K, Graef V, Rusch D, Schmidt KL. Adrenal secretion of cortisol in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1990; 17: 24-29.

12. Griefahn B. The validity of temporal parameters of the daily rythms of melatonin levels as an indicator of morningness. Chronobiol Int 2002; 19: 561-577.

13. Horne JA, Ostberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningness-eveningness in human circadian rhythms. J Clin Chronobiol 1976; 4: 97-110.

14. Gerylovová A, Holčík J. Základy statistiky. Brno: Masarykova univerzita v Brně, lékařská fakulta; 1995.

15. Perry MG, Kirwan JR, Jessop DS, Hunt LP. Overnight variations in cortisol, interleukin 6, tumour necrosis factor o and other cytokines in people with rheumatoid arthritis. Ann Rhem Dis 2009; 68: 63-68.

16. Dostál C, Hrnčíř Z. Glukokortikoidy. In: Pavelka K, Rovenský J. Klinická revmatologie. Praha: Galén; 2003: 819-828.

17. Arvidson NG, Gudbjörnsson B, Larsson A, Hällgren R. The timing of glucocorticoid administration in rhemattoid arthritis. Ann Rheum Dis 1997; 56: 17-31.

18. Westhovens R. The importance of chronotherapeutics in the treatment of rheumatoid arthritis. Eur Muskuloskeletal Rev 2010; 5: 9-13.

19. To H, Yoshimatsu H, Tomonari M, Ida H, Tsurumoto T, Tsuji Y. Methotrexate Chronotherapy is Effective Against Rheumatoid Arthritis. Chronobiol In 2011; 28: 267-274.

20. Höschl C. Chronobiologie a léčba deprese. VII. Slovenský psychiatrický zjazd; 2006 Jun 22-24; Jasná pod Chopkom, Slovensko.

21. Rippe O, Madejsky M, Amann A, Ochsner P, Rätsch Ch. Paracelsovo lékařství. Praha: Volvox globator; 2004.

Štítky
Dermatologie Dětská revmatologie Revmatologie

Článek vyšel v časopise

Česká revmatologie

Číslo 2

2013 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se