Výskyt infekcí při léčbě antagonisty TNF alfa v registru ATTRA


Occurrence of infections under treatment with TNF alpha antagonists in ATTRA registry

The issue of infections on biological therapy has been widely discussed. According to clinical studies, anti-TNF alpha therapy obviously increases susceptibility to common infections. However, if we take a closer look at this issue, there is no completely clear opinion on the risk of severe infections, especially if patients are compared to a group treated with conventional agents and further risk factors are taken into account. According to published studies, the highest risk of infection follows the initiation of treatment, and infections occur more frequently during the first year of therapy. As to the localization, the respiratory system is most commonly affected. When the group of patients treated with anti-TNF alpha agents was compared with patients on conventional therapy, higher occurrence of infections of the skin, soft tissues and joints was described. In general, tendency towards granulomatous inflammation is increased. Aside from demonstrably increased risk of tuberculosis, which, however, is not elaborated in this article, there is also an increased risk of mycotic and some other infections during the anti-TNF alpha therapy. Out of viral infections, higher occurrence of herpes zoster has been described in association with monoclonal antibody therapy. Cases of hepatitis B reactivation have been reported in literature as well. In the article, we present the data from the Czech national registry of biological therapy (ATTRA). These data vary in some aspects from the published studies. Nevertheless, the numbers are still rough, for some entered parameters need to be specified and unified and the missing data provided.

Key words:
TNF alpha blocking agents, infections, rheumatic diseases


Autoři: O. Šléglová 1;  L. Burešová 2;  J. Vencovský 1;  K. Pavelka 1
Působiště autorů: Revmatologický ústav, Praha, 2Institut biostatistiky a analýz, Brno 1
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 19, 2011, No. 2, p. 86-91.
Kategorie: Příspěvky z kongresu

Souhrn

Problematika infekcí u biologické léčby je široce diskutovaným problémem. Anti-TNF alfa léčba zvyšuje náchylnost k běžným infekcím, jak je zřejmé z klinických studií. Podíváme-li se však na otázku blíže, už ne zcela jednoznačný názor panuje u výskytu závažných infekcí, zvláště pokud jsou pacienti srovnávaní se skupinou pacientů užívajících běžné léky a jsou zohledněny další rizikové faktory. Z publikovaných studií vyplývá, že riziko infekce je nejvyšší po zahájení léčby a častější výskyt přetrvává v prvním roce léčby. Z hlediska lokalizace jsou nejčastěji postihovány dýchací cesty. Pokud je porovnávána skupina pacientů s anti-TNF alfa léčbou oproti skupině pacientů na standardní léčbě je popisována častější infekce kůže, měkkých tkání a kloubů. Obecně je zvýšena tendence ke granulomatózním infekcím. Vedle prokazatelně zvýšeného rizika tuberkulózy, která ale není zpracována v rámci tohoto článku, je během anti-TNF alfa léčby zvýšeno i riziko mykotických a některých dalších infekcí. Z virových infekcí byl popisován vyšší výskyt herpes zoster v souvislosti s léčbou monoklonálními protilátkami. Rovněž byly v literatuře prezentovány případy reaktivace hepatitidy B. V následujícím článku budou ukázány údaje z registru biologické léčby v České republice (ATTRA). Údaje z registru ATTRA se v některých aspektech s publikovanými studiemi rozcházejí. Nicméně čísla jsou zatím orientační, protože je potřeba sjednotit a upřesnit některé zadávané parametry a provést doplnění chybějících údajů.

Klíčová slova:
blokátory TNF alfa, infekce, revmatická onemocnění

ÚVOD

Dlouhodobé podání biologické léčby může vést k rozvoji řady závažných nežádoucích účinků. Jednou z obávaných komplikací biologické léčby je zvýšená náchylnost k infekcím a to ať už se jedná o infekce bakteriální, virové, mykobakteriální či oportunní infekce. Základní klinické randomizované studie většinou dopodrobna mapují efekt léčby, a poskytují údaje o výskytu nežádoucích účinků. Jedná se však o menší soubory pacientů, kratší dobu sledování a o populaci primárně selektovanou (jsou vyloučeni vážněji nemocní pacienti či například pacienti s prodělanou hepatitidou B či C atd.). Proto jsou přínosné nové údaje přicházející z národních registrů pacientů, kde už jsou léčeni všichni pacienti, bez ohledu na přidružené komplikace a zároveň se jedná o větší počty pacientů i delší dobu sledování. Je zde i vyšší pravděpodobnost záchytu některých méně častých komplikací.

V následujícím článku bych vám chtěla ukázat, jak vypadá současná situace stran výskytu infekcí v českém registru. Čísla jsou zatím orientační, protože je potřeba sjednotit a upřesnit některé zadávané parametry, poté požádat jednotlivá centra biologické léčby o provedení kontroly v jejich dokumentaci a upřesnit vzniklé nesrovnalosti. Toto je situace, která si vyžádá ještě několik měsíců práce, ale zdá se, že bude nezbytná pro napojení se na Evropské registry.

INFEKCE A LÉČBA ANTAGONISTY TNF ALFA

Infekce a autoimunitní onemocnění

Při léčbě pacientů s autoimunitními chorobami si musíme uvědomit, že větší riziko infekce u nich vzniká již jen samotnou přítomností onemocnění. Doran a kolektiv publikoval sledování z Mayo Clinic, které prokázalo dvakrát častější výskyt infekcí u pacientů s RA než u zdravých osob (1). Zvýšení rizika infekce je pravděpodobně způsobeno jak samotným onemocněním, tak i jeho léčbou. Rizikovými faktory pro vznik infekce jsou vyšší věk, extraartikulární manifestace onemocnění, leukopenie, steroidní terapie a komorbidity (diabetes mellitus, CHOCHBP, alkoholismus a další) (2). Další studie ukázaly, že i léčba tradičními chorobu modifikujícími léky (DMARDs) je rizikovým faktorem pro vznik infekce (3, 4).

Běžné infekce a léčba antagonisty TNF alfa

Anti-TNF alfa léčba zvyšuje náchylnost k běžným infekcím (5). Data z německého registru udávají výskyt 22,6/ za 100 pacient-roků oproti 6,8 u kontrol (pacienti na standardních DMARDs) (6).

Infekci v průběhu léčby v českém registru prodělalo 20,9 % pacientů (graf 1). Vyšší výskyt běžných infekcí byl u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) oproti pacientům s ankylozující spondylitidou (AS) a pacientům s psoriatickou artritidou (PSA) (tab. 1). Z registru nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu infekcí mezi jednotlivými anti-TNF alfa preparáty (tab. 1, 2, 3, 4). Hodnocen byl infliximab, etanercept a adalimumab, ostatní anti-TNF alfa léky nemají zatím v registru dostatek dat.

Výskyt infekcí v registru ATTRA.
Graf 1. Výskyt infekcí v registru ATTRA.
ZI: závažná infekce, TBC: tuberkulóza

Tab. 1. Výskyt a incidence infekcí mimo TBC v registru ATTRA.
Výskyt a incidence infekcí mimo TBC v registru ATTRA.
RA: revmatoidní artritida, AS: ankylozující spondylitida, PSA: psoriatická artritida, TBC: tuberkulóza, ZI: závažné infekce, pr: paciento-roky, RR relativní riziko

Tab. 2. Výskyt a incidence infekcí v registru ATTRA u pacientů s revmatoidní atrtitidou – porovnání mezi jednotlivými preparáty.
Výskyt a incidence infekcí v registru ATTRA u pacientů s revmatoidní atrtitidou – porovnání mezi jednotlivými preparáty.
TBC: tuberkulóza, ZI: závažné infekce, pr: paciento-roky, RR: relativní riziko

Závažné infekce a léčba antagonisty TNF alfa

V otázce výskytu závažných infekcí nepanuje shoda. Údaje z jednotlivých publikací, registrů i metaanalýz přinášejí rozdílné výsledky.

Co je vlastně považováno za závažnou infekci? Nejčastěji přijímaná definice: Jedná se o infekce, které vyžadují hospitalizaci, vedou k úmrtí pacienta nebo je doporučeno intravenózní podání antibiotik (7). Již z výše uvedené definice si můžeme uvědomit, že není úplně jednoznačná. Například zvyklosti stran nutnosti hospitalizace, se mohou v jednotlivých státech mírně lišit.

Bongartz zaměřil svou metaanalýzu a systematický přehled nejen na výskyt závažných infekcí, ale i na výskyt nádorů u pacientů léčených anti-TNF alfa protilátkou. Do metaanalýzy bylo zahrnuto 9 studií, čítajících 3492 pacientů na biologické léčbě oproti 1512 pacientům na placebu. Metaanalýza prokazuje zvýšený na dávce preparátu nezávislý výskyt závažných infekcí a na dávce závislé zvýšené riziko nádorů u pacientů na anti-TNF alfa léčbě (8). Bernatskyho metaanalýza randomizovaných klinických studií s anti-TNF alfa léky, udává rovněž zvýšené riziko závažných infekcí - RR 1,37 (95% CI1,18-1,61) (9).

Naproti tomu britský registr neprokazuje zvýšení po vztažení na rizikové faktory v porovnání s pacienty užívajícími DMARDs (10). Vyšší frekvenci závažných infekcí oproti kontrolní skupině ukazuje německý registr (6). Podle informací ze švédského registru jsou závažné infekce častější jen v prvním roce léčby (11).

V českém registru se celkem vyskytlo 71 závažných infekcí mimo TBC, závažná infekce tedy postihla 2% pacientů.

Vzhledem k tomu, že v českém registru není vhodná kontrolní skupina pacientů léčených běžnými DMARDs, lze data porovnávat jen mezi jednotlivými diagnózami či porovnat výskyt mezi jednotlivými anti-TNF alfa preparáty. Výskyt závažných infekcí se mezi pacienty s RA, AS a PSA nelišil (tab. 1, 2, 3, 4). Rovněž byl srovnatelný výskyt závažných infekcí mezi anti-TNF alfa preparáty (tab. 1, 2, 3, 4), (graf 2). V porovnání s jinými registry (např. v německém) byl výskyt závažných infekcí nižší (graf 3). Toto souvisí pravděpodobně s již zmíněným neúplném vyplnění v registru ATTRA a bude třeba případná chybějící data doplnit.

Tab. 3. Výskyt a incidence infekcí v registru ATTRA u pacientů s ankylozující spondylitidou - porovnání mezi jednotlivými preparáty.
Výskyt a incidence infekcí v registru ATTRA u pacientů s ankylozující spondylitidou - porovnání mezi jednotlivými preparáty.
TBC: tuberkulóza, ZI: závažné infekce, pr: paciento-roky, RR: relativní riziko

Tab. 4. Výskyt a incidence infekcí v registru ATTRA u pacientů s psoriatickou atrtitidou – porovnání mezi jednotlivými preparáty.
Výskyt a incidence infekcí v registru ATTRA u pacientů s psoriatickou atrtitidou – porovnání mezi jednotlivými preparáty.
TBC: tuberkulóza, ZI: závažné infekce, pr: paciento-roky, RR: relativní riziko

Závažné infekce mimo TBC v registru ATTRA (porovnání relativního rizika).
Graf 2. Závažné infekce mimo TBC v registru ATTRA (porovnání relativního rizika).
REM: Remicade, HUM: Humira, EN: Enbrel, RA: revmatoidní artritida, AS: ankylozující spondylitida, PSA: psoriatická artritida

Závažné infekce bez tuberkulózy u pacientů s revmatoidní artritidou.
Graf 3. Závažné infekce bez tuberkulózy u pacientů s revmatoidní artritidou.

Výskyt infekcí v závislosti na době od zahájení léčby antagonisty TNF alfa

Vyšší frekvence výskytu závažných infekcí, která přetrvává v prvním roce léčby, udává švédský registr (11). I z údajů z dalších registrů se zdá, že infekce jsou častější v prvních 6 měsících po zahájení léčby. Důvod častějšího výskytu infekcí na počátku není zcela jasný. Jedna z teorie udává, že pacienti náchylní k infekčnímu onemocnění onemocní časně po zahájení léčby a z obavy ze vzniku nové infekce již v léčbě dále nepokračují (11).

Na zvýšení rizika pooperační infekce u pacientů léčených anti-TNF léčbou upozorňuje ve svém článku Giles (12). Anti-TNF alfa léčba je spojena se statisticky významným nárůstem rizika pooperační infekce (OR 4,4, 95% CI 1,10–18,41). Rozdíl zůstává signifikantní po adjustaci na věk, pohlaví, trvání choroby, léčbu prednisonem, DM a RF pozitivitu. Častější výskyt infekcí u pacientů do 30 dnů po chirurgickém zákroku než u kontrolní skupiny udává britský registr (10).

Dobu do výskytu první závažné infekce mimo TBC v ATTRA registru udává tabulka 5. Po častějším výskytu závažných infekcí v prvním roce anti TNF alfa léčby dochází v českém registru k poklesu počtu závažných infekcí v druhém roce. Ve třetím roce je však výskyt závažných infekcí vyšší, dokonce je vyšší než výskyt závažných infekcí v prvním roce (graf 4). Zvýšení může být způsobeno chybou malých čísel vzhledem k nižšímu počtu pacientů ve třetím roce sledování.

Tab. 5. Doba do první závažné infekce mimo TBC v registru ATTRA.
Doba do první závažné infekce mimo TBC v registru ATTRA.
RA: revmatoidní artritida, AS: ankylozující spondylitida, PSA: psoriatická artritida

Výskyt závažným infekcí bez TBC v registru ATTRA v časovém průběhu.
Graf 4. Výskyt závažným infekcí bez TBC v registru ATTRA v časovém průběhu.

Výskyt infekcí podle místa postižení

Německý registr udává zvýšený výskyt nezávažných infekcí dýchacího ústrojí oproti kontrolám (pacientům. na DMARDs). Pneumonie zde byla 2,4–4,7x častější. Dále je zde častěji pozorován výskyt infekcí kůže a podkoží nebo kloubních a kostních infekcí (10).

V českém registru se z 71 zjištěných závažných infekcí nejčastěji vyskytovaly infekce dolních cest dýchacích (22 pacientů), kůže a měkkých tkání (13 pacientů) a močového ústrojí (11 pacientů) (tab. 6). Dále následují tonzilitidy a infekce kloubů a kostí.

Tab. 6. Zastoupení závažných infekcí dle lokalizace v ATTRA registru.
Zastoupení závažných infekcí dle lokalizace v ATTRA registru.
DCD: dolní cesty dýchací, HCD: horní cesty dýchací

Liší se frekvence výskytu závažných infekcí mezi jednotlivými TNF alfa antagonisty?

Frekvence závažných infekcí se mezi anti-TNF alfa inhibitory se v britském registru neliší (6). Rovněž údaje z českého registru neprokazují statisticky významné změny ve výskytu závažných infekcí mezi anti-TNF alfa inhibitory (tab. 1, 2, 3, 4).

Etiologie infekce

V poslední době je zdůrazněno nebezpečí infekce histoplazmózou a dalšími invazivními mykotickými infekcemi (5). Infekce mohou být jak systémové, tak lokalizované. Tyto infekce nebyly v českém registru zaznamenány.

Není pochyb o tom, že je zvýšena tendence ke granulomatózním infekcím. Vedle tuberkulózy (TBC) a již jmenovaných mykotických infekcí může jít o listeriózu, kandidózu či nokardiózu a infekci netuberkulózními mykobakteriemi (7, 13). Zvýšení oproti pacientům na standardních DMARDs potvrzují údaje z britského registru. Německý registr zvýšený výskyt listeriózy, histoplasmózy a nokardiózy neudává (6). V českém registru nebyl výskyt zaznamenán.

Virové infekce

Nová observační studie z německého registru RABBIT udává, že při léčbě monoklonálními protilátkami je zvýšen výskyt infekce herpes zoster. Vyšší výskyt byl zaznamenán u pacientů léčených infliximabem a adalimumabem oproti pacientům na etanerceptu, ale hodnoty byly na hranici statistické významnosti (14). Jiné observační studie však toto riziko nepotvrzují (15).

Herpes zoster se v českém registru vyskytuje u 0,8 % pacientů (graf 1). Výskyt a incidence herpes zoster u pacientů s RA v registru ATTRA při porovnání dle preparátů se nelišil (tab. 7). Při porovnání jeho výskytu mezi diagnózami byl častější u PSA a RA než u AS. Jedná se však v případě PsA a AS o nižší počty pacientů v českém registru (tab. 8).

Tab. 7. Výskyt a incidence herpes zoster u pacientů s RA v registru ATTRA dle preparátů.
Výskyt a incidence herpes zoster u pacientů s RA v registru ATTRA dle preparátů.
HZ: herpes zoster, pr: paciento-roky, RR: relativní riziko

Tab. 8. Výskyt Herpes zoster v registru ATTRA dle diagnóz.
Výskyt Herpes zoster v registru ATTRA dle diagnóz.
RA: revmatoidní artritida, AS: ankylozující spondylitida, PSA: psoriatická artritida, HZ: herpes zoster, pr: paciento-roky, RR: relativní riziko

V průběhu anti-TNF alfa terapie je zvýšené riziko reaktivace hepatitidy B, které přetrvává ještě 10–12 měsíců po ukončení léčby (16). Před zahájeným testováním pacientů indikovaných k léčbě anti-TNF alfa preparáty na hepatitidu B byly popsány případy se závažným až fulminantním průběhem po reaktivaci infekce. Před nasazením anti-TNF alfa léčby je tedy nezbytný screening hepatitidy B.

Rozdílná je situace u hepatitidy C. Retrospektivní studie potvrdily, že anti-TNF alfa léčba neměla vliv na úroveň virémie u chronické HCV infekce (17). Etanercept byl ve studii u pacientů s hepatitidou C podáván v kombinaci s virostatiky a pravděpodobně může zlepšit naději na zastavení replikace viru hepatitidy C. Přesto je doporučeno i testování na hepatitidu C (16).

ZÁVĚR

Jaký závěr si vzít z výše uvedených údajů? Závažné infekce rozhodně nesmíme podcenit. Je vždy nutné udělat podrobné vyšetření a vyloučit infekci před nasazením léčby i znovu vyhodnocovat stav pacienta při průběžných kontrolách. Nepodávat anti-TNF alfa inhibitory u pacientů s prokázanou infekcí včetně oportunních infekcí, systémových mykotických infekcí či listerióze. Potvrzené infekce je nutné důsledně léčit a s opětovným nasazením biologické léčby u pacientů vyčkat až do jejich úplného vyléčení. Zvýšenou pozornost musíme věnovat období po zahájení léčby a nezapomínat na rizikové lokalizace (měkké tkáně, kůži, klouby, DCD, močový trakt). Zvýšenou pozornost bychom měli věnovat rizikovým skupinám (např. starším pacientům a pacientům užívajícím kortikosteroidy).

Nicméně i pokud přijmeme horší z variant, že závažné infekce jsou zvýšené, jedná se o zvýšení mírné a pravděpodobně akceptovatelné, vzhledem ke zlepšení, které biologická léčba přináší. Národní registry přinášejí důležité výsledky sloužící k vyhodnocení nežádoucích účinků léčby. V českém registru je počet zaznamenaných infekcí nižší než udávají jiné registry. Tato diskrepance může být způsobena nedostatečným hlášením komplikací léčby a je důvodem ke kontrole zadávaných paramentů a k jejich doplnění.

Tato práce vznikla za podpory výzkumných záměrů MZ ČR 00023728.

MUDr. Olga Šléglová
Revmatologický ústav
Na Slupi 4
128 50 Praha 2
e-mail:sleg@revma.cz


Zdroje

1. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population based study. Arthritis Rheum 2002; 46: 2287-93.

2. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Predictors of infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 2294-300.

3. Hernandez-Cruz B, Cardiel MH, Villa AR, Alcocer-Varela J. Development, recurrence, and severity of infections in Mexican patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control study. J Rheumatol 1998; 25: 1900-07.

4. Van der Veen MJ, van der HeideA, Kruize AA, Bjilsma JW. Infection rate and use of antibiotics in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. Ann Rheum Dis 1994; 53: 224-28.

5. Vencovský J. a výbor České revmatologické společnosti. Bezpečnost biologické léčby-doporučení České revmatologické společnosti. Čes Revmatol 2009:149-160.

6. Listing J, Strangfeld A, Kary S et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005; 52: 3403-12.

7. Furst DE, Keystone EC, Winthrop K, et al. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases 2009; Ann Rheum Dis 2010; 69: i2-i29.

8. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trial. JAMA 2006; 295:2275-85.

9. Bernatsky S, Habel Y, Rahme E. Observational studies of infections in rheumatoid arthritis: a metaanalysis of tumor necrosis factor antagonists. J Rheumatol 2010; 37: 928-31.

10. Dixon WG, Watson K, Lunt M et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2006; 54: 368-76.

11. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Time –dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007; 66:1339-44.

12. Giles JT, Bartlett SJ, Gelber AC, et al. Tumor necrosis factor inhibitor therapy and risk of serious postoperative orthopedic infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;55:333-337.

13. Wallis RS, Broder MS, Wong JY, et al. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004; 38: 1261-5.

14. Strangfeld A, Listing J, Herzer P, et al. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNFα agents. JAMA 2009; 301: 737-744.

15. Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, et al. Golimumab, a new human anti-TNFα monoclonal antibody, administered subcutaneously every 4 weeks in methotrexate –naive patients with active RA: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (GO BEFORE) (abstract). EULAR 2008.

16. Nathan DM, Angus PW, Gibson PR. Hepatitis B and C virus infections and anti-tumor necrosis factor –alpha therapy: guidelines for clinical approach. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21: 1366-71.

17. Giannitti C, Bellisai F, Ferri C, Galeazzi M. Treatment strategies for a patient with rheumatoid arthritis and hepatitis C. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 579-87.

Štítky
Dermatologie Dětská revmatologie Revmatologie

Článek vyšel v časopise

Česká revmatologie

Číslo 2

2011 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se