Biologická léčba revmatoidní artritidy a riziko nádorových onemocnění


Biological therapy of rheumatoid arthritis and the risk of tumorous diseases

To date, there has been no explicit answer to the question, whether treatment with tumor necrosis factor (TNF) alpha antagonists increases the risk of development, progression or reactivation of tumorous diseases. This report presents a theoretical basis for a possible effect of TNF blocking on cancerogenesis. In addition, it provides a review of available published data on the risk of malignant conditions in patients treated with TNF antagonists.

Key words:
biological therapy, tumorous diseases


Autoři: J. Závada
Působiště autorů: Revmatologický ústav, Praha
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 19, 2011, No. 2, p. 92-94.
Kategorie: Příspěvky z kongresu

Souhrn

Dosud neznáme jednoznačnou odpověď na otázku zda léčba antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) alfa zvyšuje riziko vzniku, progrese či reaktivace nádorových onemocnění. V textu jsou představeny teoretické předpoklady možného vlivu blokády TNF na kancerogenezi a dále je podán přehled dostupných publikovaných údajů o riziku maligních onemocnění u nemocných, kteří jsou léčeni antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru.

Klíčová slova:
biologická léčba, nádorová onemocnění

Zvyšuje léčba antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) alfa riziko vzniku, progrese či reaktivace nádorových onemocnění? Tato otázka je opakovaně nastolována a zkoumána od zavedení prvních anti-TNF léků do léčby revmatoidní artritidy (RA) v 90. letech minulého století. Přestože na ni zatím nelze dát jednoznačnou odpověď, pokusíme se zde shrnout dostupná fakta z randomizovaných i observačních studií i teoretické předpoklady možného vlivu blokády TNF na kancerogenezi.

Možné spojitosti mezi TNF a kancerogenezí

Z historického hlediska je třeba připomenout, že TNF získal svůj název právě pro svou schopnost způsobit hemoragickou nekrózu některých tumorů. Na počátku 20. století pozoroval Wiliam Cooley, americký chirurg a pionýr protinádorové bioterapie, rozpad pokročilých nádorů u některých svých pacientů léčených jím připraveným bakteriálním filtrátem (1). Tento jev, jak bylo později prokázáno, je do značné míry způsoben uvolněním TNF z makrofágů po jejich stimulaci endotoxinem obsaženým v Cooleyově lektvaru (2). Vysokodávkovaný TNF (na rozdíl od TNF v nízké hladině, který podporuje tumorovou angiogenezu) zvyšuje permeabilitu či přímo způsobuje destrukci endotelu nově vytvořených cév v nádoru, čímž redukuje jeho cévní zásobení a potencuje průnik cytostatik do nádorové tkáně (3). TNF také patrně přispívá k aktivaci dalších mechanismů protinádorové imunity a podporuje pro-apoptotický efekt některých cytostatik (4). Pokusy léčit nádorová onemocnění systémovým podáním TNF však byly limitovány jeho vysokou toxicitou při systémovém podání, nicméně v lokoregionálním podání je TNF v kombinaci s některými cytostatiky schválen Evropskou lékovou agenturou (EMEA) pro léčbu končetinu ohrožujících sarkomů měkkých tkání. V 80. letech 20. století byl však také prokázán významný podíl TNF na kachektizaci pacientů s nádorovým onemocněním (5) a TNF je považován za hlavní mediátor syndomu nádorové kachexie-anorexie (CACS). V experimentech podporoval nízkodávkovaný TNF růst některých nádorových linií a urychloval proces metastazování tumoru (6). Studie u pacientů se solidními i hematologickými nádory prokázaly asociaci mezi vysokými hladinami TNF a nepříznivým průběhem onemocnění (7, 8). Proběhlo dokonce i několik klinických studií (fáze II) testující účinnost anti-TNF léků u pacientů s hematologickými malignitami i solidními tumory, ale bez zjištění jejich přesvědčivého pozitivního efektu (9, 10). TNF je pleiotropní cytokin a definovat jeho roli v prevenci či vzniku a progresi nádorových onemocnění je obtížné. Dosavadní výzkum naznačuje, že zatímco vysokodávkovaný jednorázově podaný TNF může vést k regresi tumorů, chronicky endogenně tvořený TNF v nízké dávce může být naopak asociován s nádorovou progresí (4).

Obecné riziko nádorových onemocnění u pacientů s revmatoidní artritidou

Při posuzování vlivu anti-TNF léčby na vznik rakoviny je třeba si uvědomit, jaký mají rizikový profil pacienti s revmatoidní artritidou (tedy i anti-TNF naivní) ve srovnání s ostatní populací. Řada studií prokázala, že zatímco celkové riziko vzniku rakoviny není u pacientů s RA dramaticky odlišné od ostatní populace, výskyt jednotlivých druhů nádorových onemocnění se liší velmi podstatně. Podle nedávné metaanalýzy 21 epidemiologických studií zabývajících se touto problematikou (11) je relativní riziko (vyjádřené jako poměr standardizované incidence - standardized incidence ratio, SIR) vzniku jakékoliv rakoviny u RA jen velmi mírně zvýšené (SIR 1,05), riziko lymfomu u RA je však zhruba dvojnásobné (SIR 2,08), výrazně zvýšené je též pro rakovinu plic (SIR 1,63) a naopak snížené pro karcinom prsu (SIR 0,84) a kolorektální karcinom (SIR 0,77). U RA bylo také konzistentně hlášeno zvýšené riziko nemelanomové rakoviny kůže (12). Na dysproporčně zvýšeném výskytu některých tumorů se může podílet kromě rozdílné genetické predispozice, kouření, či imunosupresivní terapie také faktor samotné chronické zánětlivé aktivity – zdá se, že některé lymfomy jsou asociovány s nejzávažněji probíhající revmatickou artritidou (13, 14). To je nutno brát v úvahu při posuzování efektu anti-TNF terapie v observačních studiích, protože právě pacienti s vysokou aktivitou RA jsou indikovaní k biologické léčbě. Snížené riziko kolorektálního karcinomu může být vysvětlitelné protektivním účinkem nesteroidních antirevmatik.

Data z randomizovaných klinických studií

Metaanalýzy randomizovaných klinických studií stran rizika vzniku incidentních malignit byly nejprve provedeny separátně pro anti-TNF protilátky (infliximab a adalimumab) a pro solubilní receptor pro TNF (etanercept). Metaanalýza 9 studií s infliximabem a adalimumabem (15), kde bylo srovnáno 3493 pacientů na antiTNF léčbě s 1512 pacienty na placebu, došla k závěru, že riziko vzniku malignity bylo u pacientů randomizovaných k anti-TNF léčbě signifikantně zvýšené (pooled odds ratio 3,3). Podstatnou část tohoto zvýšeného rizika bylo možné přičíst na vrub pacientům léčeným vyššími dávkami zmíněných anti- TNF léků, zatímco u pacientů na běžných nízkých dávkách toto riziko signifikantně zvýšené nebylo. Toto riziko bylo později po započítání zveřejněných dat z další studie při použití stejné metodiky sníženo na 2,02 (95% CI 0,95–4,29). V metaanalýze 9 studií s etanerceptem (2244 pacientů bylo léčeno etanerceptem a 1072 kontrolní léčbou) bylo riziko malignity také zvýšené (hazard ratio 1,84), ale tento výsledek nebyl statisticky signifikantní (16). Poslední, dosud největší publikovaná metaanalýza 18 randomizovaných studií s infliximabem, adalimumabem a etanerceptem (8808 pacientů s RA) však zvýšený výskyt jednotlivých nádorových onemocnění pacientů léčených standardními dávkami antagonistů TNF neprokázala Odds Ratio (OR) 1,31; 95% CI 0,69–2,48 pro nádory nepostihující kůži + melanomy a OR 1,27; 95%CI 0,67–2,42 pro kožní nemelanomovou rakovinu) (17). I v této studii však pacienti léčení anti-TNF léky v dávkách vyšších než je běžné měli relativně (avšak statisticky nevýznamně) zvýšené riziko výskytu rakoviny ve srovnání s kontrolními pacienty či pacienty na dávkách nízkých.

Data z observačních studií a klinických registrů

Wolfe et al. (18) studoval kohortu 13 000 pacientů s revmatoidní artitidou a logistickou regresí analyzoval riziko vzniku malignity asociované s biologickou léčbou. Zaznamenal pouze zvýšené riziko nonmelanomové rakoviny kůže (OR 1,5 (95% CI 1,2–1,8)) a možné zvýšené riziko melanomu (OR 2,3 (95% CI 0,9–5,4), P = 0,070). Průměrná doba expozice biologické léčbě byla 3 roky. Celkové OR pro všechny malignity však bylo 1,0 (95% CI 0,8–1,3) pro pacienty léčené biologiky.

Askling et al. (19) porovnával riziko rakoviny u kohorty 6366 pacientů léčených biologickou léčbou s několika kontrolními skupinami léčenými syntetickými chorobu modifikujícími léky (DMARD) a také nezjistil zvýšené celkové riziko malignit (relativní riziko 1,00 (95% CI 0,86–1,15) u pacientů léčených anti-TNF léky vs. pacienti naivní k BL). Riziko vzniku nádorového onemocnění také nerostlo s délkou expozice biologické léčbě.

Strangfeldová et al. (20) analyzovala incidentní a rekurentní malignity u 5120 pacientů sledovaných v rámci německého registru biologické léčby (RABBIT) a pozorovala nevýznamně nižší riziko vzniku incidentní malignity u pacientů na anti-TNF léčbě ve srovnání s pacienty léčenými konvenčními DMARD (adjusted HR = 0,70; 95% CI: 0,44 to 1,12, P = 0,13), zatímco riziko rekurentní malignity bylo nesignifikantně zvýšené u pacientů léčených anti-TNF (incidence rate ratio anti-TNFα agents vs. DMARDs: 1,4 (95% CI: 0,5 to 5,5) P = 0,63).

Závěr

Ačkoliv první metaanalýzy randomizovaných studií nasvědčovaly možnému zvýšenému riziku nádorových onemocnění u pacientů s RA léčených biologickou léčbou, data z několika rozsáhlých databází a registrů biologické léčby zvýšené úhrnné riziko malignit v horizontu několikaleté léčby biologiky zatím nepotvrzují. Právě vzhledem k omezené délce sledování těchto pacientů je však třeba předběžné opatrnosti a považovat tuto otázku zatím za nerozhodnutou.

Tato práce byla podpořena: výzkumný záměr MZO 00023728

MUDr. Jakub Závada
Revmatologický ústav
Na Slupi 4
128 50 Praha 2


Zdroje

1. Coley W. Further observations upon the treatment of malignant tumors with the toxins of erysipelas and Bacillus prodigiosus with a report of 160 cases. Bull Johns Hopkins Hosp 1896; 7: 157.

2. Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 3666-70.

3. Eggermont AM, de Wilt JH, ten Hagen TL. Current uses of isolated limb perfusion in the clinic and a model system for new strategies. Lancet Oncol 2003; 4: 429-37.

4. Mocellin S, Rossi CR, Pilati P, Nitti D. Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy. Cytokine Growth Factor Rev 2005 Feb; 16: 35-53.

5. Beutler B, Greenwald D, Hulmes JD, et al. Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin. Nature 1985; 316: 552-4.

6. Balkwill F. TNF-alpha in promotion and progression of cancer. Cancer Metastasis Rev 2006; 25: 409-416.

7. Ferrajoli A, Keating MJ, Manshouri T, et al. The clinical significance of tumor necrosis factor-alpha plasma level in patients having chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100: 1215-1219.

8. Hagemann T, Robinson SC, Schulz M, et al. Enhanced invasiveness of breast cancer cell lines upon co-cultivation with macrophages is due to TNF-alpha dependent up-regulation of matrix metalloproteases. Carcinogenesis 2004; 25: 1543-1549.

9. Madhusudan S, Foster M, Muthuramalingam SR, et al. A phase II study of etanercept (Enbrel), a tumor necrosis factor alpha inhibitor in patients with metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2004; 10: 6528-6534.

10. Madhusudan S, Muthuramalingam SR, Braybrooke JP, et al. Study of etanercept, a tumor necrosis factor-alpha inhibitor, in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5950-5959.

11. Smitten AL, Simon TA, Hochberg MC, Suissa S. A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2008;10: R45.

12. Chakravarty EF, Michaud K, Wolfe F. Skin cancer, rheumatoid arthritis, and tumor necrosis factor inhibitors. J Rheumatol 2005; 32: 2130-5.

13. Baecklund E, Iliadou A, Askling J, et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: 692-701.

14. Wolfe F. Inflammatory activity, but not methotrexate or prednisone use predicts non-Hodgkin’s lymphoma in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: 188.

15. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 295: 2275-2285.

16. Bongartz T, Warren FC, Mines D, Matteson EL, Abrams KR, Sutton AJ. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis and the risk of malignancies. A systematic review and individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2008; 68: 1177-1183.

17. Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1136-45.

18. Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007; 56: 2886-2895.

19. Askling J, van Vollenhoven RF, Granath F, et al. Cancer risk in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tumor necrosis factor alpha therapies: does the risk change with the time since start of treatment? Arthritis Rheum 2009; 60: 3180-3189.

20. Strangfeld A, Hierse F, Rau R, et al. Risk of incident or recurrent malignancies among patients with rheumatoid arthritis exposed to biologic therapy in the German biologics register RABBIT. Arthritis Res Ther 2010; 12: R5

Štítky
Dermatologie Dětská revmatologie Revmatologie

Článek vyšel v časopise

Česká revmatologie

Číslo 2

2011 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se