Jak se dívat na strukturální progresi u biologické léčby?


How to regard structural progression in biological therapy?

Structural progression of rheumatoid arthritis manifests as joint space narrowing and development of bone erosions on X-ray images. On conventional therapy structural progression is a manifestation of disease activity, and is usually directly proportional to long-term functional disability. During the first years of the disease irreversible joint involvement often develops. Structural progression occasionally occurs even in patients in clinical remission. Biological therapy, on the other hand, can completely suppress radiographic progression even if certain signs of inflammatory activity are present. Thus, in the assessment of efficacy of biological therapy we have to consider the dissociation between clinical and radiographic findings. Bone reparation has been described in rare cases. In patients treated with biological therapy a low disease activity is acceptable, however, on treatment with synthetic agents, maximum reduction of synovitis and absence of clinically detectable form of the disease should be the therapeutic aim.

Key words:
biological therapy, radiographic progression, remission, inflammatory activity, rheumatoid arthritis


Autoři: L. Šenolt
Působiště autorů: Revmatologický ústav, Praha
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 19, 2011, No. 2, p. 77-79.
Kategorie: Příspěvky z kongresu

Souhrn

Strukturální progrese revmatoidní artritidy se na rentgenovém snímku projevuje zužováním kloubní štěrbiny a vznikem kostních erozí. Při konvenční léčbě je strukturální progrese projevem aktivity onemocnění a je obvykle přímo úměrná dlouhodobému funkčnímu postižení. Nevratné kloubní poškození vzniká často v prvních letech nemoci. Strukturální progrese se občas může vyskytovat i u nemocných v klinické remisi. Biologická léčba může naopak kompletně tlumit rentgenovou progresi a to i v případech kdy onemocnění vykazuje určité známky zánětlivé aktivity. Při hodnocení účinku biologické léčby je tak třeba počítat s disociací mezi klinickým a rentgenovým nálezem. V raritních případech byla popsána i takzvaná kostní reparace. U pacientů na biologické léčbě tak může být nízká aktivita nemoci akceptovatelná, ale při konvenční léčbě syntetickými přípravky by měla být cílem maximální redukce synovitidy a nepřítomnost klinicky detekovatelné formy onemocnění.

Klíčová slova:
biologická léčba, rentgenová progrese, remise, zánětlivá aktivita, revmatoidní artritida

Úvod

Rentgenová progrese revmatoidní artritidy (RA) je obecně hodnocena jako zúžení kloubní štěrbiny a vznik kostních erozí na prostém rentgenovém snímku. Závažnost kloubního poškození je obvykle přímo úměrná funkčnímu postižení v průběhu onemocnění. V tomto sdělení je diskutován efekt biologické léčby na strukturální progresi RA.

Remise jako cíl léčby

V současné době se cílem úspěšné léčby stala remise (1). Její koncept je komplexní a definice není jednotná. V klinické praxi lze remisi považovat za kompletní nepřítomnost synovitidy při klinickém vyšetření nebo normální reaktanty akutní fáze. Za remisi lze také považovat nepřítomnost významné synovitidy při použití senzitivních zobrazovacích metod jakými je ultrazvuk nebo magnetická rezonance (MR). V běžné klinické praxi je obvykle jako remise akceptován stav nízké aktivity nemoci a nepřítomnost progrese strukturálního poškození. Se zavedením biologické léčby se stav remise stal pro některé pacienty reálným cílem. Pro většinu nemocných je ale tento cíl stále obtížně dosažitelný.

Rentgenová progrese u časné a pozdní formy RA

Nevratné kloubní poškození vzniká často v prvních letech nemoci, téměř dvě třetiny nemocných vyvinou erozivní poškození kloubů již v průběhu prvních dvou až tří let onemocnění (2). Kloubní destrukce vznikají rychle v časné fázi RA, během dalšího průběhu nemoci je jejich vývoj obvykle pomalejší.

Disociace mezi klinickým a rentgenovým nálezem

Téměř všichni pacienti v klinické remisi mají ztluštělou synoviální membránu a téměř polovina nemocných má edém kostní dřeně při vyšetření MR nebo známky aktivního zánětu při ultrazvukovém vyšetření za použití barevného dopplerovského mapování (3). Ve většině případů tak není fyzikální vyšetření dostatečně senzitivní a neodhalí subklinickou synovitidu, což pravděpodobně vysvětluje nesoulad mezi klinickou a rentgenovou remisí nemoci. V holandské prospektivní studii bylo sledováno 187 RA pacientů, kteří byli v klinické remisi (4). Po dvou letech sledování vykazovala polovina nemocných perzistentní remisi. Ve studii byla u těchto nemocných pozorována mírná strukturální progrese a 15 % pacientů z této skupiny mělo nově vzniklou kloubní erozi na dříve nepostižených kloubech, přičemž 7 % pacientů v klinické remisi mělo klinicky významnou rentgenovou progresi (4). Na druhé straně lze z těchto dat odvodit, že ve většině případů je fyzikální vyšetření dostatečným prediktorem rentgenové progrese RA.

Strukturální progrese na biologické léčbě

Jak je uvedeno výše, rentgenová progrese se občas může vyskytovat i u nemocných v klinické remisi. Na druhé straně existují důkazy o tom, že pacienti s klinicky aktivní formou nemoci nemusí vykazovat žádné známky rentgenové progrese. To platí zejména pro případy léčené biologickými přípravky blokující TNF. Některé studie (např. ATTRACT, ASPIRE nebo PREMIER) ukazují na skutečnost, že přestože není u některých pacientů dostatečně tlumena zánětlivá aktivita nemoci, vykazují tito nemocní minimální rentgenovou progresi (5-7). Tyto studie poukazují na odlišnost biologických pochodů, které vedou ke klinickým příznakům a rentgenové progresi RA.

U pacientů, kteří jsou léčeni samotným metotrexátem existuje poměrně těsná korelace mezi klinickým stavem onemocnění a rentgenovou progresí. Při použití biologické léčby je tato korelace narušena, nicméně podrobná analýza studie TEMPO prokázala, že i minimální rentgenová progrese pozitivně koreluje s mírnou progresí funkčního postižení (8). Jestli je tato skutečnost významná s ohledem na dlouhodobý účinek léčby není v současné době známé. Ačkoliv se to na první pohled nezdá, je mnohem jednoduší dosáhnout rentgenové remise, než klinické remise nemoci. TNF inhibitory tlumí rentgenovou progresi u časné i u etablované formy choroby. V prevenci kloubního poškození je biologická léčba významně účinnější než terapie samotným metotrexátem a to bez ohledu na odpověď na tuto léčbu nebo aktivitu nemoci. TNF inhibitory mají obecně lepší efekt u středně aktivní RA a u nemoci v časné fázi v porovnání s těžkou nebo dlouhotrvající formou nemoci.

Také ostatní biologické léky s jiným mechanismem účinku vedou k významnému zpomalení rentgenové progrese. Rituximab (studie REFLEX) a abatacept (studie AIM) vedly po roce léčby v porovnání s monoterapií metotrexátem přibližně k 50% redukci změn v rentgenovém skóre (9, 10). To je méně než 85 % redukce změn v rentgenovém skóre při léčbě TNF inhibitory. Nicméně je nutné zdůraznit, že u kontrolní skupiny pacientů ve studiích prováděných v současné době je v porovnání s předchozími studiemi významně pomalejší rentgenová progrese. U tocilizumabu (studie LITHE) byl popsán účinek na zpomalení rentgenové progrese podobný účinku TNF inhibitorů (11). Koncept časné léčby patří mezi základní moment terapeutické strategie RA. Velmi zajímavý je proto výsledek studie ADJUST, kdy časné podání abataceptu pacientům s nediferencovanou artritidou nebo velmi časnou formou RA dramaticky zpomalilo vývoj strukturálních změn a u některých nemocných vedlo dokonce k zastavení vývoje onemocnění v průběhu ročního sledování i po vysazení léčby (12).

Biologické pochody vedoucí k průvodním příznakům ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy jsou odlišné od těch, jaké známe u RA. Vedle zánětu a erozivního poškození je obvykle přítomna kostní novotvorba, která se podílí na rentgenové progresi a biologickou léčbou není přesvědčivě ovlivněna (13).

Závěr

Aktivita onemocnění, převážně však počet oteklých kloubů, pozitivně koreluje se strukturální progresí RA. Tento vztah se nemusí platit při použití biologické léčby, kdy hovoříme o disociaci mezi klinickým a rentgenovým nálezem. Většina pacientů s RA na biologické léčbě nevykazuje rentgenové známky progrese. Zastavení rentgenové progrese bylo navíc pozorováno i u některých nemocných na biologické léčbě s přetrvávající klinickou aktivitou nemoci. Časná léčba může pravděpodobně strukturální poškození kloubů úplně zastavit a ve vzácných případech se může vyskytovat i takzvaná reparace kostní tkáně (14). S cílem zabránit strukturální progresi může být proto u pacientů na biologické léčbě nízká aktivita nemoci akceptovatelná, ale při konvenční léčbě samotným metotrexátem nebo jiným lékem modifikujícím průběh choroby by měla být cílem maximální redukce synovitidy a nepřítomnost klinicky detekovatelné formy onemocnění.

Poděkování: Tato práce vznikla za podpory
Výzkumných záměrů MZ ČR 00023728.

MUDr. Ladislav Šenolt
Revmatologický ústav
Na Slupi 4
128 50 Praha 2
e-mail: seno@revma.cz


Zdroje

1. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al. T2T Expert Committee.Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69: 631-7.

2. Machold KP, Stamm TA, Nell VP, et al. Very recent onset rheumatoid arthritis: clinical and serological patient characteristics associated with radiographic progression over the first years of disease. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 342-9.

3. Brown AK, Quinn MA, Karim Z, et al. Presence of significant synovitis in rheumatoid arthritis patients with disease-modifying antirheumatic drug-induced clinical remission: evidence from an imaging study may explain structural progression. Arthritis Rheum 2006; 54(12): 3761-73.

4. Molenaar ET, Voskuyl AE, Dinant HJ, Bezemer PD, Boers M, Dijkmans BA. Progression of radiologic damage in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission. Arthritis Rheum 2004; 50(1): 36-42.

5. Smolen JS, Han C, Bala M, Maini RN, Kalden JR, van der Heijde D, et al. ATTRACT Study Group. Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement: a detailed subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study. Arthritis Rheum 2005; 52(4): 1020-30.

6. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006; 54(1): 26-37.

7. Smolen JS, Han C, van der Heijde DM, Emery P, Bathon JM, Keystone E, et al. Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset (ASPIRE) Study Group. Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum Dis 2009; 68(6): 823-7.

8. van der Heijde D, Landewé R, van Vollenhoven R, Fatenejad S, Klareskog L. Level of radiographic damage and radiographic progression are determinants of physical function: a longitudinal analysis of the TEMPO trial. Ann Rheum Dis 2008; 67(9): 1267-7.0

9. Cohen SB, Keystone E, Genovese MC, Emery P, Peterfy C, Tak PP, et al. Continued inhibition of structural damage over 2 years in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab in combination with methotrexate. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1158-61.

10. Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, et al. Abatacept inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1084-9.

11. Kremer JL, Blanco R, Brzosko M, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate at 1 year: The LITHE study. Arthritis Rheum 2010 Nov 19. [Epub ahead of print]

12. Emery P, Durez P, Dougados M, et al. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of abatacept (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-6.

13. Schett G, Rudwaleit M. Can we stop progression of ankylosing spondylitis? Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24: 363-71.

14. DŅhn UM, Ejbjerg B, Boonen A, et al. No overall progression and occasional repair of erosions despite persistent inflammation in adalimumab-treated rheumatoid arthritis patients: results from a longitudinal comparative MRI, ultrasonography, CT and radiography study. Ann Rheum Dis 2010. [Epub ahead of print]

Štítky
Dermatologie Dětská revmatologie Revmatologie

Článek vyšel v časopise

Česká revmatologie

Číslo 2

2011 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se