Současná úloha radioterapie a systémové terapie v multidisciplinární léčbě cholangiokarcinomu


The current role of radiotherapy and systemic therapy in the multidisciplinary treatment of cholangiocarcinoma

Cholangiocarcinoma is a cancer with very poor prognosis. The only potentially curative approach is surgical resection of tumor. However, the rate of local and distant recurrence after radical surgery is still high. Benefit of adjuvant therapy is not clearly defined, nevertheless patients at high risk of recurrence are indicated to chemotherapy or chemoradiotherapy. Locally advanced, unresectable disease can also be treated with chemotherapy alone, or with her combination with radiotherapy. Required radiation doses are relatively high, therefore it is necessary to use highly conformal radiation therapy.

Treatment of metastatic disease is currently based on systemic therapy, combination of gemcitabine and cisplatin as standard of care. Benefit of targeted molecular therapy is not clear at present, but ongoing research in genetic profiling of tumor may help to improve current clinical practice. Patients with cholangiocarcinoma have to be discussed during multidisciplinary team meetings.

Keywords:

cholangiocarcinoma – radiotherapy adjuvant – drug therapy – targeted therapy


Autoři: Renata Soumarová 1;  Robert Gürlich 2;  Jan Hajer 3;  Martin Oliverius 2;  Martina Kubecová 1;  Markéta Šejdová 1;  Marián Liberko 1;  Katarína Kološtová 4
Působiště autorů: Radioterapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 1;  Chirurgická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2;  2. interní klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 3;  Ústav laboratorní diagnostiky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 4
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2019; 158: 78-82
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Cholangiokarcinom patří mezi nádorová onemocnění s velmi špatnou prognózou. Jediným potenciálně kurativním přístupem je chirurgická resekce, přestože pravděpodobnost lokálního i vzdáleného relapsu je i po radikální operaci vysoká. Přínos adjuvantní terapie není zcela jasně definován, přesto je zejména u pacientů s vysokým rizikem recidivy indikovaná v podobě chemoterapie či chemoradioterapie. Lokálně pokročilé neresekabilní onemocnění je možné také ovlivnit chemoterapií nebo její kombinací s radioterapií. Dávky záření jsou vyžadovány relativně vysoké, proto je nutné používat nejmodernější techniky radioterapie.

Léčba metastatického onemocnění je v současné době založena především na systémové chemoterapii v režimu gemcitabin a cisplatina. Přínos cílené molekulární terapie aktuálně není jednoznačný, ale pokroky zejména v genetickém profilování nádoru mohou pomoci posunout klinickou praxi. Pacienti s těmito typy nádoru musejí být řešeni především v rámci konzultací multidisciplinárního týmu.

Klíčová slova:

cholangiokarcinom – adjuvantní radioterapie – chemoterapie – cílená léčba

ÚVOD

Zlatým standardem a jedinou potenciálně kurativní léčbou cholangiokarcinomu žlučníku a žlučových cest je chirurgická resekce. Resekabilní je však v době diagnózy pouze malá část nálezů. I po provedení kurativní resekce často dochází k lokoregionálním relapsům, současně existuje vysoká pravděpodobnost generalizace onemocnění, která vyvolává potřebu pooperační terapie. Většina prací hodnotících přínos adjuvantní léčby zahrnuje malé počty pacientů s extra- i intrahepatálními cholangiokarcinomy, navíc často po neradikálních resekcích. Data pocházejí spíše z retrospektivních a observačních studií, větší prospektivní randomizované studie zatím chybějí. Je to dáno i heterogenitou onemocnění, jednotlivé případy se liší nejen anatomickou lokalizací, ale také na základě histopatologických a molekulárních subtypů.

Cílem následujícího sdělení je popsat state-of-the-art v adjuvantní i paliativní léčbě a shrnout nejnovější výsledky studií a data, o něž se opírají.

ADJUVANTNÍ LÉČBA

Adjuvantní léčba ve formě chemoterapie (CHT), radioterapie (RT) nebo kombinace obou těchto modalit může snížit pravděpodobnost vzniku relapsu a zlepšit přežití nemocných. Její role je však nejasná z důvodu chybějících randomizovaných studií.

Metaanalýza studií zahrnujících 6712 pacientů hodnotící význam adjuvantní chemoterapie po kurativní resekci ukázala pouze nesignifikantní zlepšení ve srovnání se samostatným chirurgickým výkonem. Největší přínos CHT byl zaznamenán ve skupině s postižením lymfatických uzlin (1). Další velká metaanalýza věnující se adjuvantní chemoterapii byla publikována v roce 2017 a zahrnovala 30 studií s 22 499 pacienty s cholangiokarcinomy žlučových cest, z nichž 3967 absolvovalo chemoterapii. Rozdíl v mediánu přežití nemocných s CHT a bez CHT činil 4,3 měsíce. CHT redukovala riziko úmrtí o 41 % (2).

Tři randomizované studie zkoumající přínos adjuvantní chemoterapie byly předčasně uzavřeny kvůli pomalému náboru pacientů. Výsledky studie PRODIGE 12 – ACCORD 18 (v níž bylo porovnáváno sledování s léčbou gemcitabinem a oxaliplatinou) ukázaly nesignifikantní zlepšení přežití bez relapsu v rameni s chemoterapií (3). Výsledky studie BILCAP (porovnávající sledování s léčbou kapecitabinem) ještě publikovány nebyly, avšak v předběžné analýze bylo zaznamenáno lepší přežití v rameni s adjuvantním kapecitabinem (4). Evropská studie ACTICCA-1 (porovnávající sledování s léčbou gemcitabinem a cisplatinou), jejímž primárním cílem bylo přežití bez relapsu, dosud není uzavřena a první výsledky jsou očekávány v průběhu tohoto roku (5).

Adjuvantní chemoterapie na bázi fluoropyrimidinů a gemcitabinu je jako jedna z možných metod pooperační terapie zařazena do doporučení NCCN (verze 2.2019) (6).

Možnou alternativou je také adjuvantní chemoradioterapie (CHT/RT). Cholangiokarcinomy byly dříve považovány spíše za radiorezistentní nádory, ale novější práce prokázaly přínos adjuvantní i paliativní radioterapie (7).

Publikované soubory týkající se použití adjuvantní CHT/RT u karcinomů žlučníku nejsou příliš velké. Mezi ty nejpočetnější patří soubor ze studie provedené na Mayo Clinic. V roce 2002 byla publikována data 21 nemocných po kurativní resekci a následné adjuvantní konkomitantní CHT s 5-fluorouracilem (5-FU). Nejlepší výsledky byly zaznamenány u pacientů s kompletní resekcí, 5leté přežití bylo dosaženo u 64 % z nich. Tyto výsledky byly významně lepší v porovnání s historickou kontrolou léčenou samostatným chirurgickým výkonem, kde bylo 5leté přežití zaznamenáno ve 33 % případů (8).

Multiinstitucionální analýza velkého souboru 291 pacientů z center v USA byla publikována v roce 2016 (9). Všichni absolvovali kurativní resekci, většina měla nádor rozsahu T2 (46,2 %) nebo T3 (38,6 %) a 37,8 % pacientů mělo postižení lymfatických uzlin. 63,9 % absolvovalo samostatnou resekci, 21 % byla aplikována CHT a 15,1 % chemoradioterapie. Multivariační analýza ukázala, že mezi faktory spojené s horším přežitím patří stadium T3/4, postižení lymfatických uzlin, lymfovaskulární invaze, perineurální invaze a R1 resekce. Absolvování chemoradioterapie bylo spojeno s lepším celkovým přežitím (p < 0,001) stejně jako s lepším přežitím bez nemoci (DFS) (p < 0,05). Toto bylo zřejmé v podskupině pacientů s rizikovými faktory (T3/T4, postižení lymfatických uzlin a R1 resekce), kde byla pravděpodobnost rekurence snížená o 40–65 %.

Analýza z národní databáze 6690 nemocných s resekovanými cholangiokarcinomy žlučníku z roku 2015 vzájemně hodnotila tři skupiny: pacienty léčené pouze chirurgicky, s pooperační chemoterapií a léčené konkomitantní chemoradioterapií. CHT/RT zlepšila přežití zejména u nemocných s pozitivními uzlinami nebo s nádory T2–T3 a neznámým stavem uzlin (10). Další recentní retrospektivní analýza ukázala přínos adjuvantní chemoterapie u pacientů s nádory minimálně T2 a pozitivními uzlinami (11).

První metaanalýza zahrnující pouze nemocné s karcinomy Vaterovy papily (3361 pacientů v 10 studiích) byla publikována v roce 2015. Obecně byla adjuvantní CHT/RT (většinou s 5-FU) použita u lokálně pokročilejších nádorů a s pozitivními lymfatickými uzlinami. RT u nich signifikantně snížila riziko smrti (p = 0,01) (12). Přínos RT a snížení rizika smrti potvrdila i metaanalýza pacientů s extrahepatálními cholangiokarcinomy (vyjma nádorů žlučníku a Vaterovy papily). Analýza ukázala mimo jiné poměrně nízkou pozdní toxicitu RT – pouze u 2–9 % případů došlo k výskytu obstrukce nebo gastrointestinálního krvácení (13).

Podmínkou použití adjuvantní RT je minimálně technika konformní trojrozměrné RT, lépe technika RT s modulovanou intenzitou (IMRT). Výrazně doporučená je technika kontrolující pohyb cílového objemu během ozáření (IGRT). Tyto moderní metody umožní šetření okolních zdravých tkání a snižují pravděpodobnost akutní i pozdní toxicity léčby.

PALIATIVNÍ TERAPIE U NERESEKABILNÍHO LOKÁLNĚ POKROČILÉHO ONEMOCNĚNÍ

Většina pacientů s cholangiokarcinomy je diagnostikována ve fázi lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického stadia onemocnění. Neresekabilní onemocnění má extrémně špatnou prognózu. Systémová léčba má velmi omezenou účinnost, medián přežití se standardní CHT založenou na gemcitabinu je < 1 rok (14). Přínos RT zjišťovala analýza výsledků z databáze SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) z roku 2017, která hodnotila 2343 pacientů s cholangiokarcinomem. 19 % z nich podstoupilo RT. Medián přežití nemocných bez aplikované RT činil 9,3 měsíce, s radioterapií 10 měsíců. Lepší přežití bylo zaznamenáno ve skupině pacientů, kteří měli k radioterapii přidanou i chemoterapii. Role radioterapie tak zůstává nejasná (15). Jedna z mála randomizovaných studií, francouzská studie fáze II, srovnávala přežití bez nemoci a celkové přežití u dvou skupin pacientů léčených buď chemoterapií v režimu gemcitabin a oxaliplatina, nebo chemoradioterapií (RT v dávce 50 Gy konkomitantně s 5-fluorouracilem a cisplatinou). Studie byla předčasně uzavřena pro pomalý nábor. Pouze 18 pacientů absolvovalo CHT/RT a 16 CHT. Medián přežití bez progrese (PFS) činil 5,8 měsíce ve skupině s CHT/RT, 11 měsíců ve skupině s CHT. Bylo dosaženo celkového přežití (OS) 13,5 měsíce po CHT/RT vs. 19,9 měsíce po CHT (16). Účinnější se tak v této studii jevila systémová léčba samotná, nicméně jednalo se o velmi malý soubor.

Pokročilé techniky RT, jako je vysoce konformní technika RT s modulovanou intenzitou (IMRT) (obr. 1) a s obrazem navigovanou technikou (IGRT), umožňuje používat vyšší dávky záření, než dovolovala konvenční radioterapie v minulosti. Jedna ze studií, které prokázaly účinnost a bezpečnost vysokodávkované konformní RT, potvrdila rovněž signifikantní zlepšení 3leté lokální kontroly i celkového přežití u intrahepatálního cholangiokarcinomu v případě použití biologicky ekvivalentní dávky (BED) kolem 80 Gy. 3leté OS u pacientů s BED vyšší než 80 Gy dosahovalo 73 % (vs. 38 %), 3letá lokální kontrola 78 % (vs. 45 %) (17). Vysoce přesného ozáření je možné docílit i pomocí helikální tomoterapie (18). Jednou z dalších možností, jak lze takto vysoké dávky záření do cílového objemu aplikovat, je stereotaktická radioterapie (SBRT), která využívá jednotlivých vysokých dávek záření do velmi přesně definovaného cílového objemu za současného šetření okolních zdravých tkání (19). Jedna z novějších studií zaznamenala přežití pacientů s neoperabilním perihilárním cholangiokarcinomem, kteří byli ozářeni pomocí stereotaktické RT, až 33,5 měsíce (20)!

Technika IMRT u nádoru extrahepatálních žlučových cest
Obr. 1. Technika IMRT u nádoru extrahepatálních žlučových cest

V případě neresekabilních hilových karcinomů je možné zmínit také metodu intraoperační radioterapie (IORT). Výhodou je možnost aplikace jednorázové vysoké dávky záření během operace přímo do nádorového ložiska. Její použití však bylo dokumentováno na relativně malých souborech pacientů a publikovaná data nejsou příliš recentní, ačkoliv byla slibná (21, 22).

U cholangiokarcinomů distálních žlučových cest je pak také možná kombinace s brachyterapií (BRT), která vede k dávkové eskalaci (23). Intraluminální brachyterapii lze použít v kombinaci se zevní radioterapií nebo samostatně (24). Samostatná BRT má rovněž velmi dobrý paliativní efekt, který spočívá v udržení průchodnosti žlučových cest po zavedení stentu a zlepšení lokání kontroly onemocnění. Metaanalýza srovnávající 340 pacientů, u kterých byla po zavedení stentu provedena brachyterapie, s 301 pacienty, u nichž BRT provedena nebyla, ukázala nižší riziko uzávěru stentu po BRT. Komplikace byly v obou skupinách podobné (25). Nejčastěji používanou metodou brachyterapie je zavedení katétru perkutánně transhepatálně do stentu v oblasti stenózy (obr. 2). Transduodenální endoskopická technika se používá méně často. Jednou z největších publikovaných analýz této metody léčby je retrospektivní studie z roku 2010, v níž bylo zhodnoceno 193 nemocných s cholangiokarcinomem, kteří podstoupili brachyterapii (se zevní RT nebo bez ní). Medián přežití pacientů s BRT činil 11 měsíců ve srovnání se 4 měsíci u těch, kteří nepodstoupili žádnou radioterapii (p < 0,0001) (26).

Transhepatálně zavedený aplikátor pro brachyterapii
do oblasti stentu
Obr. 2. Transhepatálně zavedený aplikátor pro brachyterapii do oblasti stentu

Srovnání skupin pacientů s neoperabilním cholangiokarcinomem ozářených zevně, s brachyterapií nebo bez ní publikovaná japonskými autory však neprokázala statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (2leté celkové přežití s BRT 31 vs. 40 %). Nicméně významně zlepšená byla lokální kontrola onemocnění při kombinaci s BRT (65 vs. 35 % ve 2 letech). Prodloužení průchodnosti žlučových cest může navíc vést k lepší kvalitě života bez nutnosti dalších intervencí (27).

Brachyterapii lze zkombinovat také s další lokoregionální léčbou, např. s intraarteriální aplikací cytostatik nebo chemoembolizací. Ve srovnání se samostatnou systémovou léčbou bylo v souboru 50 pacientů, u nichž byla provedena perkutánní drenáž s následnou brachyterapií nebo bez ní, prokázáno prodloužené přežití v rameni s lokoregionální chemoterapií (25,2 vs. 11,5 měsíce) (28).

PALIATIVNÍ SYSTÉMOVÁ LÉČBA U GENERALIZOVANÉHO ONEMOCNĚNÍ

Pokročilý cholangiokarcinom má nepříznivou prognózu a jeho léčebné možnosti jsou velmi omezené. Příčinami rezistence cholangiokarcinomu k terapii jsou desmoplastické stroma a genetická heterogenita. Ke zlepšení výsledků mohou pomoci pokroky v genetickém profilování a zlepšení klasifikace onemocnění. Léčbou první linie pokročilých cholangiokarcinomů zůstává gemcitabin a cisplatina jako standardní cytostatická terapie, nicméně medián přežití je po této léčbě kratší než 1 rok. Přínos přidání cisplatiny ke gemcitabinu prokázala randomizovaná studie fáze III. Medián přežití pacientů léčených dvojkombinací činil 11,7 měsíce oproti rameni s monoterapií, kde to bylo pouze 8,1 měsíce (29).

Metaanalýza sedmi randomizovaných studií se pokusila zjistit, zda má přínos přidání cílené léčby (anti-EGFR nebo anti-VEGF). Do studie bylo zařazeno 964 pacientů. Cílená léčba dosáhla signifikantně vyššího počtu objektivních odpovědí, ale bez vlivu na přežití bez progrese (PFS) či celkové přežití (OS). Přidání anti-EGFR léčby k chemoterapii znamenalo nejen vyšší procento objektivních odpovědí, ale i prodloužení PFS, přičemž toxicita léčby nebyla významně vyšší (30).

V současné době neexistuje standard pro druhou linii léčby cholangiokarcinomu, avšak k ní se kvůli zhoršujícímu se celkovému stavu dostane pouze cca 25 % pacientů. Určitým posunem v paliativní systémové léčbě mohou být některé cílené molekulární léky, o nichž mluvila vedoucí výzkumného programu hepatobiliárních karcinomů na Kalifornské univerzitě v San Franciscu dr. Robin Kate Kelleyová na GIT ASCO sympoziu 2018 (31). Nově objevené molekulární změny (fúze FGFR2, mutace IDH1/2 a přítomnost receptorů HER2) jsou velkým příslibem pro budoucí zvládnutí cholangiokarcinomů pomocí biologické léčby. Léčebné výsledky může zlepšit také imunoterapie v kombinaci s cílenými léky a chemoterapií (32). Kromě toho látky zaměřené na blokaci jednotlivých aktivačních cest genů MEK, EGFR, KRAS, BRAF, ROS1 a neoangiogeneze mohou nabídnout další nové možnosti léčby.

Další možnou perspektivu vývoje dostupné léčby představila studie zahrnující 489 cholangiokarcinomů, která na základě celogenomového sekvenování a epigenomické analýzy potvrdila genetickou heterogenitu těchto nádorů.

Detekovány byly celkem 4 rozdílné genetické klastry, jež byly definovány dle typu mutací v jednotlivých genech, počtem opakování, genovou expresí a taky epigenomicky. Studie probíhala pod záštitou International Cancer Genome Consortium (ICGC) (33). Pro skupinu 1 (klastr 1) jsou typické mutace v genech TP53, ARID1A, BRCA1/2 a amplifikace HER2. Pro skupinu 2 (klastr 2) jsou typické mutace v genu TP53. Obě skupiny mutací byly identifikovány jak u extrahepatálních, tak u intrahepatálních lézí a u jater s pozitivním i negativním nálezem parazitů. Skupina 4 (klastr 4) měla přítomné mutace v genech BAP1 a IDH1/2 a v nádorové tkáni vykazovala alternace FGFR. Pro skupinu 4 byly typické intrahepatální léze bez přítomnosti parazitů, podobně jako tomu bylo ve skupině 3. Prognosticky se ovšem skupiny lišily – nejlepší prognóza byla ve studii ICGC dokumentována pro skupinu 4, z níž bylo přibližně 60 % pacientů naživu i po 7 letech od stanovení diagnózy!

Molekulární stratifikace bude postupně nahrazovat anatomicko-patologické dělení, které se používá při určování prognózy.

ZÁVĚR

Radioterapie a chemoterapie mají v současné době v léčbě cholangiokarcinomu významnou úlohu i přes nedostatek dat z velkých randomizovaných studií.

Po radikálním resekčním výkonu není postavení radioterapie jednoznačné, nicméně data potvrzují zlepšení lokální kontroly onemocnění při jejím použití. Adjuvantní radioterapie je kombinována s konkomitantní chemoterapií nejčastěji na bázi fluoropyrimidinů. Adjuvantní chemoterapie s fluropyrimidiny a gemcitabinem je také možnou alternativou pooperační léčby, zvláště u pacientů s pozitivními lymfatickými uzlinami. Výsledky, které by potvrzovaly její vliv na celkové přežití, však ještě nejsou k dispozici.

U lokálně pokročilého neresekabilního onemocnění konkomitantní chemoradioterapie jednoznačně zlepšuje lokální kontrolu onemocnění. Je však nutná aplikace relativně vyšších dávek záření, což je možné pouze při požití moderních technik zevní radioterapie nebo kombinací např. s brachyterapií. Zlepšení lokální kontroly onemocnění se odráží ve zlepšení kvality života. Randomizované studie potvrzující efekt chemoradioterapie na celkové přežití však chybějí.

Standardní léčbou metastatického onemocnění je systémová léčba kombinující gemcitabin a cisplatinu. Přidání cílené léčby zatím výsledky nezlepšilo. Výzkum molekulárních změn u cholangiokarcinomů napovídá, že se jedná o velmi heterogenní skupinu onemocnění. Terapie zaměřená na konkrétní genové mutace se podle nejnovějších dat jeví jako velmi slibná.

Poděkování

Práce vznikla za podpory grantu ze strukturálních fondů EU OPP Konkurenceschopnost „Centrum integrované intenzivní péče“ CZ2.16/3.1.00/21533.

Seznam zkratek

5-FU 5-fluorouracil

BED biologicky ekvivalentní dávky

BRT brachyterapie

DFS přežití bez známek nemoci

EGFR receptor pro epidermální růstový faktor

CHT chemoterapie

CHT/RT chemoradioterapie

ICGC International Cancer Genome Consortium

IGRT obrazem navigovaná radioterapie

IMRT RT s modulovanou intenzitou

IORT intraoperační radioterapie

OS celkové přežití

PFS přežití bez progrese nemoci

RT radioterapie

SBRT stereotaktická radioterapie

SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results (databáze)

VEGF vaskulární endotelový růstový faktor

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA

Radioterapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FNKV

Šrobárova 50, 100 34 Praha 10

Tel.: 267 162 333

e-mail: renata.soumarova@fnkv.cz


Zdroje
  1. Horgan AM, Amir E, Walter T, Knox JJ. Adjuvant therapy in the treatment of biliary tract cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2012; 30(16): 1934–1940.
  2. Ghidini M, Tomasello G, Botticelli A et al. Adjuvant chemotherapy for resected biliary tract cancers: a systematic review and meta-analysis. HPB (Oxford). 2017; 19(9): 741–748.
  3. Edelin J, Bonnetain F, Phelip JM et al. GEMOX versus surveillance following surgery of localized biliary tract cancer: results of the PRODIGE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III trial. Poster session and oral abstract session. Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, 19.–21. 1. 2017.
  4. Primrose JN, Fox R, Palmer DH et al. Adjuvant capecitabine for biliary tract cancer. The BILCAP randomized study. ASCO annual meeting 2017, abstract 4006.
  5. Stein A, Arnold D, Bridgewater J et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin compared to observation after curative intent resection of cholangiocarcinoma and muscle invasive gallbladder carcinoma (ACTICCA-1trial) - a randomized, multidisciplinary, multinational phase III trial. BMC Cancer 2015; 15: 564.
  6. NCCN guidelines, version 2.2019. Dostupné na: www.nccn.org
  7. Houry S, Haccart V, Huguier M, Schlienger M. Gallbladder cancer: role of radiation therapy. Hepatogastroenterology 1999; 46(27): 1578–1584.
  8. Kresl JJ, Schild SE, Henning GT et al. Adjuvant external beam radiation therapy with concurrent chemotherapy in the management of gallbladder carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52(1): 167–175.
  9. Kim Y, Amini N, Wilson A et al. Impact of chemotherapy and external-beam radiation therapy on outcomes among patients with resected gallbladder cancer: a multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol 2016; 23(9): 2998–3008.
  10. Hoehn RS, Wima K, Ertel AE et al. Adjuvant therapy for gallbladder cancer: an analysis of the National Cancer Data Base. J Gastrointest Surg 2015; 19(10): 1794–1801.
  11. Bergquist JR, Shah HN, Habermann EB et al. Adjuvant systemic therapy after resection of node positive gallbladder cancer: Time for a well-designed trial? Results of a US-national retrospective cohort study. Int J Surg 2018; 52: 171–179.
  12. Kwon J, Kim BH, Kim K et al. Survival benefit of adjuvant chemoradiotherapy in patients with ampulla of Vater cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg 2015; 262(1): 47–52.
  13. Bonet Beltrán M, Allal AS, Gich I et al. Is adjuvant radiotherapy needed after curative resection of extrahepatic biliary tract cancers? A systematic review with a meta-analysis of observational studies. Cancer Treat Rev 2012; 38(2): 111–119.
  14. Abdel-Rahman O, Elsayed Z, Elhalawani H. Gemcitabine-based chemotherapy for advanced biliary tract carcinomas. Cochrane Database Syst Rev 2018; 4: CD011746.
  15. Pollom EL, Alagappan M, Park LS et al. Does radiotherapy still have a role in unresected biliary tract cancer? Cancer Med 2017; 6(1): 129–141.
  16. Phelip JM, Vendrely V, Rostain F et al. Gemcitabine plus cisplatin versus chemoradiotherapy in locally advanced biliary tract cancer: Fédération Francophone de Cancérologie Digestive 9902 phase II randomised study. Eur J Cancer 2014; 50(17): 2975–2982.
  17. Tao R, Krishnan S, Bhosale PR et al. Ablative radiotherapy doses lead to a substantial prolongation of survival in patients with inoperable intrahepatic cholangiocarcinoma: a retrospective dose response analysis. J Clin Oncol 2016; 34(3): 219–226.
  18. Massabeau C, Marchand V, Zefkili S et al. Early experience of helical tomotherapy for hepatobiliary radiotherapy. Case Reports Hepatol 2011; 2011: 545267.
  19. Tse RV, Hawkins M, Lockwood G et al. Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. J Clin Oncol 2008; 26(4): 657–664.
  20. Momm F, Schubert E, Henne K et al. Stereotactic fractionated radiotherapy for Klatskin tumours. Radiother Oncol 2010; 95(1): 99–102.
  21. Kaiser GM, Frühauf NR, Lang H et al. Impact of intraoperative radiotherapy (IORT) on survival of patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma. Hepatogastroenterology 2008; 55(88): 1951–1954.
  22. Monson JR, Donohue JH, Gunderson LL et al. Intraoperative radiotherapy for unresectable cholangiocarcinoma – the Mayo Clinic experience. Surg Oncol 1992; 1(4): 283–290.
  23. Mattiucci GC, Autorino R, D’Agostino GR et al. Chemoradiation and brachytherapy in extrahepatic bile duct carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 2014; 90(1): 58–67.
  24. Skowronek J, Zwierzchowski G. Brachytherapy in the treatment of bile duct cancer - a tough challenge. J Contemp Brachytherapy 2017; 9(2): 187–195.
  25. Xu X, Li J, Wu J et al. A systematic review and meta-analysis of intraluminal brachytherapy versus stent alone in the treatment of malignant obstructive jaundice. Cardiovasc Intervent Radiol 2018; 41(2): 206–217.
  26. Shinohara ET, Guo M, Mitra N, Metz JM. Brachytherapy in the treatment of cholangiocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78(3): 722–728.
  27. Yoshioka Y, Ogawa K, Oikawa H et al. Impact of intraluminal brachytherapy on survival outcome for radiation therapy for unresectable biliary tract cancer: a propensity-score matched-pair analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89(4): 822–829.
  28. Andrašina T, Válek V, Pánek J et al. Multimodal oncological therapy comprising stents, brachytherapy, and regional chemotherapy for cholangiocarcinoma. Gut Liver 2010; 4(Suppl. 1): 82–88.
  29. Valle J, Wasan H, Palmer DH et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010; 362(14): 1273–1281.
  30. Zhuang X, Xiao YP, Tan LH et al. Efficacy and safety of chemotherapy with or without targeted therapy in biliary tract cancer: A meta-analysis of 7 randomized controlled trials. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2017; 37(2): 172–178.
  31. Kelley RK. Advances in molecular targeted therapies in cholangiocarcinoma. Invited lecture. Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, 19. 1. 2018.
  32. Diaz L, Marabelle A, Kim TW et al. Efficacy of pembrolizumab in phase 2 KEYNOTE-164 and KEYNOTE-158 studies of microsatellite instability high cancers. ESMO Congress 2017, abstract 386P.
  33. Jusakul A, Cutcutache I, Yong CH et al. Whole-genome and epigenomic landscapes of etiologically distinct subtypes of cholangiocarcinoma. Cancer Disc 2017; 7: 1116–1135.
Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých

Číslo 2

2019 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se