Pomenarcheální nepravidelnosti menstruace u dospívajících dívek


Postmenarcheal irregularities in menstrual cycle in adolescent girls

The first menstrual bleeding, referred to as menarche, albeit an important point in a woman's life, does not yet mean her full sexual maturity.

The hypothalamus-pituitary-ovary axis is fragile during this period and depends on many factors. Their mutual interplay occurs individually and gradually over the next few years, therefore menstrual irregularities of the menstrual cycle occur physiologically, and not all of them need to be regulated. However, it is one of the most frequent reasons for visiting a paediatric gynaecologist’s office.

The average age of menarche in girls in the Czech Republic is 12 years and 6 to 9 months, the physiological limits are 10–15 years. After menarche, anovulation cycles are predominating, resulting in estrogenic activity not controlled by gestagen, which may result in dysfunctional bleeding with subsequent anaemia from blood loss. The opposite possible problem is the absence of menstruation, either primary or secondary.

Correct complete gynaecological examination of adolescent girls with a purposefully thought-out next schematic of laboratory, imaging and counselling examinations leads to the correct diagnosis. This article clearly outlines and breaks down the most common disorders.

The paediatric gynaecologist chooses "tailor-made" treatment with respect to the patient’s age, always strictly individual and justified.

Keywords:

sexual maturity, menarche, menstrual cycle, hormonal cytology, menstrual disorder, anovulation


Autoři: Jana Skřenková
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2018; 157: 343-349
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

První menstruační krvácení, označované jako menarche, ač je důležitou událostí v životě ženy, ještě neznamená její plnou pohlavní zralost.

Stabilita osy hypothalamus – hypofýza – ovarium je v tomto období velmi křehká a závislá na mnoha faktorech. K jejich vzájemné souhře dochází individuálně a postupně v průběhu několika následujících let. Proto se po menarche vyskytují nepravidelnosti menstruačního cyklu fyziologicky a ne všechny je třeba regulovat. Patří ale k nejčastějším důvodům návštěvy ordinace dětského gynekologa.

Průměrný věk menarche u dívek v České republice je 12 roků a 6–9 měsíců, za fyziologické hranice považujeme interval 10–15 let věku. Po menarche převládají anovulační cykly, jejichž důsledkem je estrogenní aktivita neoponovaná gestagenem, které mohou vyústit až v dysfunkční krvácení s následnou anémií z krevních ztrát. Opačným případem je chybějící menstruace, a to buď primárně, nebo sekundárně.

Správné kompletní gynekologické vyšetření adolescentních dívek s účelně promyšleným dalším schématem laboratorních, zobrazovacích a konziliárních vyšetření směřuje ke stanovení správné diagnózy. Nejčastější poruchy jsou v článku přehledně rozdělené a charakterizované.

Dětský gynekolog volí léčbu s ohledem na věk, vždy přísně individuální a odůvodněnou (tzv. léčbu na míru).

Klíčová slova:

pohlavní dospívání, menarche, menstruační cyklus, hormonální cytologie, porucha menstruace, anovulace

ÚVOD

Ke splnění cíle gynekologie dětí a dospívajících – umožnit gynekologicky zdravé ženě přirozené početí, donošení a porod zdravého dítěte – je nezbytné zaměřit se i na poruchy funkce pohlavních orgánů vyskytující se nebo manifestující se v období dospívání. Kromě diagnostiky a řešení vrozených vývojových vad, zánětlivých procesů v oblasti malé pánve a správné sexuální osvěty s výběrem vhodné antikoncepční metody je klíčové aktivně vyhledávat, ověřovat a účinně léčit zásadní nepravidelnosti menstruačního cyklu.

První kontakt s lékařem má dívenka ve svém pediatrovi, který ji, její anamnézu a rodiče zná zpravidla od narození. Při pravidelném kontinuálním sledování jejího pohlavního vývoje má ošetřující pediatr největší šanci včas odhalit poruchy v ose hypothalamus – hypofýza – ovarium, které mohou mít podstatný význam pro fertilitu ženy, a odeslat ji na endokrinologické a gynekologické vyšetření. Při preventivní prohlídce má také příležitost seznámit ji s menstruačním kalendářem a jeho správným vyplňováním.

MENSTRUAČNÍ CYKLUS

Periodicky se opakující komplexní hormonální změny cílené k těhotenství, v první řadě ty v reprodukčních orgánech a v širším smyslu v celém organismu ženy, nazýváme menstruačním cyklem. Primárně iniciuje pohlavní zrání „dospělý vzorec“ vylučování gonadoliberinu (GnRH – gonadotropin uvolňující hormon) v hypothalamu, přesněji míra jeho chronické intermitentní sekrece. Ta je závislá na více faktorech; kromě dopaminergního systému, neuropeptidu kisspeptinu, endogenních opioidů či adipokinu leptinu jsou postupně detekovány další. Důsledkem pulzní sekrece GnRH u děvčat v pubertě je epizodická sekrece gonadotropinů adenohypofýzy (FSH – folikuly stimulujícího hormonu a LH – luteinizačního hormonu).

Na základě změn hladin těchto hormonů reaguje vaječník (ovarium) selekcí folikulů a přípravou vajíčka schopného oplodnění (= ovariální cyklus). Tento cyklus sestává ze čtyř fází:

  1. Folikulární fáze: růst folikulů, výběr dominantního Graafova folikulu a produkce estrogenů; trvá 12–14 dnů.
  2. Fáze ovulační: praská Graafův folikul a uvolňuje se zralé vajíčko.
  3. Fáze luteální: vzniká žluté tělísko (corpus luteum) produkující gestageny, zejména progesteron; trvá zhruba 10–12 dnů.
  4. Fáze menstruační: odloučí se děložní sliznice.

První a čtvrtá fáze se prolínají.

Na děložní sliznici (endometriu) probíhají morfologické změny vyvolané ovariálními hormony (= uterinní cyklus). I tento cyklus má několik fází, a protože je pravidlem počítat 28denní cyklus od prvního dne menstruace, zachováme takto i popis dějů na endometriu, ačkoliv jsou vlastně již výsledkem předchozích proběhlých změn.

Fáze menstruační (deskvamační) představuje odloučení funkční povrchové nekrotické části děložní sliznice, což trvá 1-3 dny. Zůstává bazální vrstva, z níž se ve fázi regenerační pod vlivem estrogenů obnovuje děložní sliznice do 5. dne cyklu. Následuje fáze proliferační, kdy sliznice roste do 14. dne cyklu. Pod vlivem hormonů žlutého tělíska se proliferovaná sliznice transformuje a připravuje k zahnízdění (nidaci) a dalšímu vývoji oplozeného vajíčka – fáze sekreční. Takto probíhá ovulační cyklus, a pokud nedojde k oplození vajíčka, žluté tělísko zaniká. Klesá vylučování hormonů, funkční vrstva sliznice degeneruje, nekrotizuje a odloučí se, provázena krvácením – menstruací (4). Nedojde-li k ovulaci, netvoří se žluté tělísko, chybí produkce progesteronu a proliferovaná sliznice se netransformuje – hovoříme o asekrečním, anovulačním cyklu. Krvácení, které následuje po tomto cyklu a které je důsledkem poklesu estrogenů vyvolaného atrézií folikulu, se správně nazývá pseudomenstruace.

Menstruační krvácení je děj cyklicky přicházející obvykle po 28 dnech (synonymum měsíčky, perioda, menses), trvající 3–7 dní, se ztrátou krve cca 1 ml na 1 kg hmotnosti, tj. v průměru 50–70 ml. Fyziologické hranice cyklu se udávají 21–35 dní od 1. dne menstruace do posledního dne před následujícím krvácením. I pseudomenstruace může přicházet v pravidelných intervalech a bývá odhalena až v případě vyšetřování ženy, která se neúspěšně snaží o těhotenství. Častěji však jsou tyto cykly nepravidelné, s intervalem buď prodlouženým nad 35 dní (oligomenorea), nebo zkráceným pod 21 dní (polymenorea). Může se však projevit i závažnou poruchou menstruačního cyklu, protože netransformované endometrium se odlučuje nepravidelně a bývá provázeno silnějším, protrahovaným nebo opakujícím se krvácením ve zkráceném intervalu. Toto dysfunkční děložní krvácení (DUB – dysfunctional uterine bleeding) se u adolescentních dívek nazývá juvenilní metroragie.

Vejcovody reagují v první polovině cyklu zvýšením aktivity svaloviny a aktivním pohybem řasinek v lumen, čímž napomáhají posunu vajíčka do dělohy; ve druhé polovině jejich pohyb ustává.

I v děložním hrdle (cervix uteri) probíhají určité cyklické změny (= cervikální cyklus). Cervikální hlen se působením hormonů proměňuje – v proliferační fázi a zejména před ovulací je řídký, hojný, tažný, průhledný a jeho pH je alkalické, což nahrává pohybu a prostupu spermií. V sekreční fázi hlen houstne, je vazký a neprůhledný. Cervikální kanál mění svoji prostupnost – v první polovině cyklu se rozšiřuje, jeho okrouhlá zevní branka s čirým hlenem zeje (tzv. příznak „zračky“ lze pozorovat při vyšetření v zrcadlech nebo vaginoskopu) a ve druhé polovině cyklu se zužuje, zevní branka je štěrbinovitá.

Důležité opakující se změny lze detekovat také na poševní sliznici (= vaginální cyklus). Vlivem estrogenů proliferuje dlaždicový epitel zejména v horní třetině pochvy, zmnožují se vrstvy a buňky se diferencují v bazální (hluboká vrstva), intermediální (střední vrstva) a superficiální (povrchová vrstva). Po této kvantitativní změně se pod vlivem progesteronu poševní epitel kvalitativně transformuje. Tyto morfologické změny lze v praxi výtečně využít při vyšetření hormonální cytologie, jak bude ještě zmíněno v dalším textu.

Mléčná žláza jako další estrogendependentní tkáň reaguje na estrogeny růstem vývodů (duktů) v prsu, progesteron ovlivňuje rozepínání a sekreci z lalůčků žlázy (aciny) (5).

MENARCHE

První menstruační krvácení (menarche) je fyziologickým vrcholným okamžikem puberty, jedním z důležitých okamžiků v životě ženy, předělem mezi pubertou a adolescencí. Tento konkrétní znak dospívání nelze zpochybnit, nelze jej subjektivně ovlivnit, je to událost naprosto konkrétního data, které by si každá žena měla pamatovat. Význam této skutečnosti, kdy se z dívky stává žena, je patrný i z toho, jak ji vnímá nejbližší rodina a odborná veřejnost. Je rovněž opředena mnoha mýty a v některých kulturách spojena s různými rituály.

Faktorů ovlivňujících a podílejících se na první menstruaci je řada. Známý je faktor geografický, kdy menarche přichází časněji u jižních národů než u severních. Také se zlepšováním socioekonomických podmínek nastupuje pohlavní dospívání dříve. Má souvislost s vývojem sekundárních pohlavních znaků, rozvojem vnitřních gynekologických orgánů, s kostní zralostí, závisí na množství tělesné vody, tělesného tuku, úrovni bazálního metabolismu, je podmíněno geneticky (1). Průměrný věk menarche v naší populaci je 12 roků a 6–9 měsíců. Střední věk menarche českých dívek (tj. věk, kdy menstruuje 50 % děvčat) je podle poslední národní antropologické studie (1991) 13 let (6). Za fyziologický se považuje rozptyl mezi 10. a 15. rokem věku.

První menstruaci nemusí předcházet ovulační cyklus, může být zakončením cyklu anovulačního (pseudomenstruací). Funkce osy hypothalamus – hypofýza – ovarium včetně zpětných vazeb dozrává ještě postupně v průběhu několika let, proto zhruba v prvních dvou letech převažují cykly anovulační, obvykle nepravidelné, jak již bylo uvedeno. Jisté nepravidelnosti lze po menarche tolerovat, ale nelze připustit krvácení silné (> 8 vložek/24 hod), dlouhotrvající (více než 7 dní) a přicházející v krátkém intervalu (méně než 21 dní). K tomu, abychom mohli posoudit závažnou nepravidelnost cyklu, je naprosto nezbytné mít přehledně vedený grafický záznam o intervalu, síle a délce krvácení, nejlépe v menstruačním kalendáři.

GYNEKOLOGICKÉ VYŠETŘENÍ V PUBERTĚ A ADOLESCENCI

K adekvátnímu vyšetření dospívající dívky jsou nutné určité podmínky. Speciálně vyškolený dětský gynekolog, erudovaná zkušená empatická porodní asistentka, ordinace vybavená náležitým speciálním instrumentáriem, dostatek času, vzájemný respekt, úcta a důvěra mezi lékařským personálem, dívkou a jejím doprovodem. Zákonný zástupce, obvykle matka, je přítomen vyšetření i z forenzních důvodů a zároveň spolupracuje při navázání kontaktu dcery se zdravotnickým personálem.

Dívka na rozdíl od dospělé ženy nemá motivaci ke gynekologickému vyšetření, stydí se, obává se neznámé situace, nezvyklé gynekologické polohy, svůj podíl má jistě i specifické negativistické chování v pubertě a dospívání, proto je nutná trpělivost a postupné získávání důvěry. Vysvětlíme průběh vyšetření, dáme možnost ptát se, respektujeme, pokud děvče odmítá matku přímo u vyšetření. Je zarážející, že v době dostupných vyspělých komunikačních technologií, které dnešní mládež ovládá velmi zdatně, velká část děvčat nezná lidské tělo, funkce jeho orgánů, správnou hygienickou péči o sebe, rizikové faktory předčasného zahájení pohlavního života, úlohu antikoncepce a řadu dalších napohled jasných skutečností. To zajisté nesvědčí pro dostatečnou osvětu ve výchově a výuce.

Po úvodním seznámení začínáme zjišťovat anamnézu a ptáme se jak dívky, tak i rodiče. Nejen že se údaje mohou fakticky lišit, ale nezřídka se matka nominuje do úlohy „tiskové mluvčí“ své dcery – buď dívku nepustí ke slovu, nebo dívka dokáže i důrazně vyjádřit svůj odlišný názor a nesouhlas s uváděnými informacemi (2). Pak dochází k překvapivým situacím, kdy je lékař postaven do role taktika, stratéga a moderátora diskuse. Musí mít jistou komunikační obratnost a zkušenost, aby rozpoznal informace zavádějící, nepravdivé nebo přehnané, ať už z jakéhokoliv důvodu (strach, manipulace, zneužívání, týrání atd.). Pokud je to možné, doplňujeme zjištěné informace o údaje ze zdravotnické dokumentace, zpravidla od ošetřujícího pediatra.

Soustřeďujeme se na skutečnosti, které mohou souviset s poruchami pohlavního dospívání a menstruačního cyklu. V rodinné anamnéze pátráme po dědičných chorobách a dispozicích, vrozených vývojových vadách, věku menarche a poruchách menstruace u příbuzných žen. V osobní anamnéze se ptáme na somatický a psychomotorický vývoj, závažná celková onemocnění (endokrinologická, autoimunitní, metabolická, onkologická, gastroenterologická), operace, alergie, dietní omezení a praktiky, užívání léčivých přípravků. Ze sociální anamnézy nás zajímá školní zátěž, mimoškolní zájmy, sport a jeho formy (rekreační, výkonnostní, vrcholový). Neopomeneme dotaz na abúzus návykových látek.

V gynekologické anamnéze se zaměříme na časový údaj rozvoje sekundárních pohlavních znaků, datum menarche a průběh následujících menstruačních cyklů. K tomu využijeme menstruační kalendář, který je součástí každého gynekologického vyšetření. V praxi jej ale často dívka nemá a ani neví, co to je. Kalendář zavedeme, podle jejích údajů ho s ní vyplníme a vysvětlíme jí, proč není přežitkem a je pro obě strany důležitý (diagnostika poruchy, zápis ordinované medikace, popis menstruace, obtíží a příznaků, nemocí atd.). Ještě bližší dnešním teenagerům jsou speciální aplikace v mobilním telefonu, které jim nečiní nejmenší problém.

Má-li dívka bolest provázející menstruaci, ptáme se jí, kdy začíná, jak dlouho trvá a jakým způsobem ji řeší. U mladistvých starších 15 let jsou důležitými informacemi věk prvního pohlavního styku (koitarche), metoda zvolené antikoncepce a počet sexuálních partnerů. Využijeme je v edukaci prevence rizik pohlavního života. Nejpodrobněji samozřejmě mapujeme důvod nynější návštěvy. Cíleně se ptáme na výtok (charakter, barvu, průvodní nesnáze), bolest v podbřišku (vznik, souvislosti, charakter, místo, propagaci, okolnosti zhoršení a úlevy), režim a vyprazdňování moči a stolice, pitný režim, celkové příznaky (teplota, nevolnost, pocit na omdlení...).

Jistě není třeba zdůrazňovat, že dobře odebraná anamnéza, což je někdy v současné době podceňovaná skutečnost, je základem pro stanovení správného vyšetřovacího algoritmu vedoucího k brzké diagnóze.

Vyšetření začínáme antropometrickým měřením (výška, hmotnost, BMI, % tělesného tuku); hodnoty posoudíme s referenčním souborem a dosavadním somatickým vývojem pacientky, rodinnou dispozicí a srovnáme s normou. Změříme krevní tlak, tepovou frekvenci, vyzveme dívku k odložení oděvu a prohlédneme celé tělo se zaměřením na posuzovaný problém (astenie, akromegalie, rozložení tuku, strie, otoky, kožní pigmentace a depigmentace, vlasová hranice, pterygium colli, lanugo, oblast štítné žlázy, konfigurace páteře, tvar pánve, proporcionalita postavy atd.).

Zhodnotíme stupeň rozvoje sekundárních pohlavních znaků, u ochlupení je třeba nepřehlédnout známky hirsutismu (oholení). Již v gynekologické poloze zhodnotíme pohledem stav estrogenizace zevních rodidel, velikost a symetrii stydkých pysků, typ hymenu. Pacientce i mamince vyšetření popisujeme, upozorňujeme na některé zvláštnosti a zjištěné skutečnosti, abychom předešli možnému problému (například poměrný častý typ panenské blány s přepážkou – hymen septus – může vést k situaci, kdy dívka sice bez problému zavede neobjemný suchý tampón, ale už jej nemůže bez bolesti vyjmout, když je nasáklý krví, zpanikaří, bojí se a do ordinace lékaře ji zbytečně přivede až komplikace).

U dívek před zahájením pohlavního života nelze pochvu přímo pohledem a palpačně vyšetřit, proto provádíme vaginoskopii. Jedná se o endoskopickou metodu, při které zavádíme do pochvy dle prostupnosti hymenu vhodný tubus s mandrénem. Ten po zavedení vyjmeme, připojíme zdroj studeného světla s lupovou optikou a prohlédneme čípek a poševní stěny. Poté lze provést odběry na mikroskopické, mikrobiologické vyšetření, stěr na hormonální cytologii a pomocí nástrojů také drobné zákroky. Při vysunování tubusu můžeme dobře prohlédnout celou poševní sliznici.

Vyšetření zakončujeme bimanuální rektoabdominální palpací vnitřních pohlavních orgánů. Určujeme proporcionalitu dělohy, její velikost, tvar, konzistenci, pohyblivost, bolestivost a vztah k orgánům malé pánve. Po stranách palpujeme děložní adnexa a posuzujeme dno Douglasova prostoru.

Obligatorním vyšetřením je v dnešní době sonografie malé pánve, u virginálních dívek přes stěnu břišní při naplněném močovém měchýři, u ostatních vaginální sondou.

Doplňkové vyšetřovací metody

Pro dětského gynekologa je nejcennější hormonální poševní cytologie (7). Nátěr odebíráme jednoduše, valivým pohybem vatovou štětičkou z horní třetiny pochvy, komfortněji skrz tubus vaginoskopu, a stejným mechanismem naneseme na podložní sklíčko. Poté preparát zafixujeme, obarvíme trichromem podle Papanicolaua, Shorra a Pekárka a prohlížíme pod mikroskopem se 100–200násobným zvětšením. Hormonální cytologie má i v současné době své racionální odůvodnění. Je to nebolestivá, ověřená, šetrná, rychlá, levná a dostupná metoda, proveditelná i při krvácení. Přestože máme k dispozici podrobné vyšetření hormonů ze séra, je pro nás nezastupitelná. Přímo svědčí o reakci dependentní tkáně v místě receptorů, v tomto případě vaginální sliznice, na endogenní nebo exogenně podané estrogeny, a to s maximálně dvoudenním opožděním (1).

Nízkou hladinu estrogenů v organismu prezentuje nízká sliznice v pochvě tvořená bazálními a parabazálními buňkami s velkým bledým jádrem a úzkým lemem namodralé cytoplazmy. Se zvyšující se hladinou estrogenů přibývají vrstvy postupně se zvětšujících intermediálních buněk s naopak zmenšujícím se, sytěji zbarveným jádrem. Vysoké hladiny estrogenů jsou charakterizované superficiálními velkými izolovanými plachtovitými buňkami s malým sytým jádrem s okolní bohatou cytoplazmou. S poklesem hladiny estrogenů buňky ztrácejí turgor a přehýbají se, mačkají, krepatí – tento stav nazýváme spádovými změnami. Procentuální poměr jednotlivých buněk vypovídá o míře estrogenizace poševní výstelky a znázorňujeme jej v několika indexech: karyopyknotickém (KI – poměr superficiálních a intermediálních buněk), eozinofilním (EI – poměr eozinofilních a cyanofilních buněk) a maturačním (poměr parabazálních : intermediálních : superficiálních buněk). Vlivem progesteronu buňky střádají glykogen, mají nepravidelné okraje, jsou stočené do „kornoutů“, shlukují se. Hodnotíme index svinování a shlukování. V preparátech lze identifikovat také buňky androgenní, endometriální a endocervikální. V praxi porovnáváme, zda cytologický nález odpovídá fázi menstruačního cyklu, tedy rané, střední a pozdní proliferaci nebo sekrečním změnám. Z výsledku vycházíme při určení typu poruchy, slouží pro optimalizaci dávky hormonů použitých v léčbě a ke kontrole jejich účinku (3).

Kromě běžných laboratorních vyšetření využíváme stanovení sérových hladin hormonů (nejčastěji gonadotropinů, prolaktinu, estradiolu, hormonů štítné žlázy, spektra androgenů, choriového gonadotropinu, antimüllerického hormonu), optimálně se začátkem menstruačního cyklu. Častěji využíváme funkční testy (nejvíce test progesteronový a estrogen-progesteronový, GnRH u centrálních hypogonadismů, gonadotropinový – pouze u poruch diferenciace pohlaví, test androgenní insenzitivity u poruch pohlavního vývoje, dynamický test ACTH v diferenciální diagnostice hyperandrogenních stavů), kdy dětský gynekolog či dětský endokrinolog aplikuje určitý hormon nebo jejich kombinaci a sleduje klinickou odezvu v organismu. Tak lze postupným vylučováním objasnit, ve které etáži nebo orgánu se porucha nachází, a určit vhodnou léčbu.

Využíváme také řadu konziliárních vyšetřenínejčastěji genetické, endokrinologické, neurologické, hematologické, psychologické a psychiatrické. Zhodnocením rtg snímku levé ruky určuje radiolog kostní věk (skeletární maturaci) a srovnává jej s věkem kalendářním.

ROZDĚLENÍ PORUCH MENSTRUAČNÍHO CYKLU

Klasifikace poruch záleží na tom, podle jakých kritérií postupujeme – zda podle klinického obrazu, vlastní příčiny, nebo lokalizace v ose hypothalamus – hypofýza – ovarium. Vzhledem k tomu, že žádná z nich není dokonalá, v praxi gynekologie dětí a dospívajících lze optimálně využít kombinované dělení vycházející z klinického obrazu (3).

Dětský gynekolog úzce spolupracuje s dětským endokrinologem v diagnostice a léčbě poruch pohlavního dospívání. Poruchy zahájení menstruačního cyklu chápeme buď ve smyslu předčasném (menarche praecox), nebo ve smyslu opožděném (menarche tarda, resp. amenorea primaria). Menarche praecox, ať už jako součást pubertas praecox completa nebo pubertas praecox partialis, není předmětem tohoto sdělení; je doménou péče dětského endokrinologa jako součást patologie ženské puberty. Nejčastějšími poruchami cyklu u dospívajících dívek, je-li tento zachován (3), jsou oligomenorea, polymenorea a hypermenorea. Při absenci cyklu amenorea primaria a amenorea secundaria. Samostatnou jednotkou je dysfunkční anovulační krvácení zvané v adolescenci juvenilní metroragie.

Oligomenorea

Jedná se o menstruační cyklus s intervalem prodlouženým na 35–90 dní. Nejčastější příčinou je prodloužení první, tj. proliferační fáze cyklu (oligoovulace) až úplná anovulace. Následkem chybění ovulace je absence žlutého tělíska s produkcí progesteronu, sliznice v děloze proto není sekrečně změněna. Hrozí silnější a protrahované krvácení vyplývající z nepravidelné proliferace děložní sliznice (dysfunkční endometrium), které může přejít v juvenilní metroragii s následnou sekundární anémií.

Indikací k léčebnému zásahu je silné krvácení po prodlouženém intervalu, ultrazvukem verifikujeme vysokou sliznici v děloze. Léčíme substitucí hormonu žlutého tělíska ve druhé polovině cyklu – vypočítané a ověřené hormonální cytologií (pozdní proliferace). Běžně používáme tabletovou formu gestagenu (medroxyprogesteron, dydrogesteron), schéma užívání zapíšeme do menstruačního kalendáře a pečlivě poučíme o léčbě a možných komplikacích dívku i zákonného zástupce. Gestagen lze aplikovat také v parenterální formě semidepotního preparátu progesteronu. Přesto doporučujeme upřednostnit perorální podání, protože známe časově omezený úsek užívaného léčiva, a tedy jeho účinkování, zatímco u léčiva podaného injekční formou vliv hormonu může trvat nestejně dlouhou dobu a přetrvávat i po jím vyvolané menstruaci. Tuto formu naopak preferujeme u pacientek, u kterých se nemůžeme spolehnout na to, že budou léčivo správně užívat. Podávání depotních preparátů nedoporučujeme vůbec, protože jejich účinek trvá déle, než je třeba k přeměně proliferované děložní sliznice, a může rušivě zasahovat do následujícího cyklu.

Polymenorea

Polymenoreu charakterizuje cyklus s intervalem kratším než 21 dní. Její příčinou je obvykle předčasná atrézie folikulu s předčasným poklesem hladiny estrogenů, nebo pouhé zkrácení proliferační fáze (polyovulace), dále insuficience žlutého tělíska s nedostatečnou tvorbou progesteronu, ale také úplné chybění ovulace.

Terapeuticky tyto potíže ovlivňujeme v prvním případě substitucí malých dávek estrogenu v první vypočítané fázi cyklu, doplníme gestagenem ve druhé fázi cyklu, a je-li třeba, pokračujeme i nadále ve druhé polovině cyklu v malých dávkách estrogenu. V dalších případech doplníme pouze progesteron. Pro monitorování účinků této unikátní individuální léčby doporučujeme využívat funkční poševní cytologii a sonografické sledování výšky endometria.

Hypermenorea

Jde o silné menstruační krvácení, jehož intenzitu hodnotíme počtem prokrvácených normálních menstruačních vložek či tamponů za den (> 8 vložek, resp. 4 tampóny). Někdy bývá problém počet spotřebovaných vložek určit, neboť se u nezkušených dívek nelze spolehnout na poskytnutý údaj. Některé si mění i ne zcela prokrvácené vložky častěji, jiné tak nečiní třeba pro nedostatek intimity ani při velmi silném krvácení. Významné je pro nás i sdělení o odchodu částí tkáně nebo větších koagul.

Důvodem silného krvácení je opět předcházející anovulační cyklus s nedokonalým nepravidelným odlučováním endometria. Pokud se hypermenorea opakuje, často vede k anemizaci pacientky a poklesu zásobního železa v organismu.

Léčíme již popsanou formou substituce hormonu progesteronu ve druhé polovině menstruačního cyklu. Při sekundární anémii ordinujeme antianemika.

Juvenilní metroragie

Juvenilní metroragie (DUB) skrývá nebezpečí závažné poruchy zdraví. Jedná se o dysfunkční krvácení z dělohy způsobené nedokonalým a prodlouženým odlučováním sekrečně nezměněné sliznice v důsledku chybění ovulace, jak již bylo objasněno v předchozím textu. Tato (i relativně) hyperestrinní porucha je z popsaných důvodů typická právě v prvních dvou letech po menarche. Může v ní také vyústit oligomenorea. Podíl na protrahovaném krvácení mohou mít některé poruchy krevní srážlivosti, jež se takto mohou i manifestovat (např. von Willebrandova choroba), ale ty jsou diagnostikované spíše již před menarche. Podpořit ji nebo se podílet na jejím vzniku mohou také celková infekční onemocnění s febriliemi a vzdálenými ložisky infekce (spála, tonzilitis aj.), dále hypoplazie a hypotrofie dělohy, ale i hypotonie myometria z hypoxie u těžší anémie. Zánět děložní sliznice bývá spíše následkem déletrvajícího krvácení než jeho příčinou, ale může jej ještě umocnit. Diferenciálně diagnosticky u silného krvácení adolescentní pacientky nesmíme nikdy opomenout možné těhotenství a jeho komplikace, zejména potrat.

Po diagnostice je naším úkolem zastavit krvácení, transformovat a odloučit dysfunkční endometrium, léčit anémii a zabránit recidivám krvácení. U dospělé ženy bychom při silném dysfunkčním krvácení indikovali instrumentální vyprázdnění dělohy. U mladistvé dívky volíme logicky odůvodněný, desetiletími prověřený postup zavedený docentem Karlem Veselým a jeho spolupracovníky a modifikovaný v posledních letech po ukončení výroby parenterálních hormonálních léčivých přípravků profesorem Janem Hořejším a jeho žáky. Jde o bolusovou perorální aplikaci nízké dávky estrogenu a progesteronu – tzv. hormonální náraz – s cílem neinvazivního vyprázdnění dělohy. Postupujeme ve 4 základních krocích.

1. krokzástava krvácení: Malá dávka estrogenu (estradioli hemihydricum) podpoří proliferaci endometria v místech, kde se nedostatečně odloučilo a odkud děloha krvácí.

2. krok: Současně musíme podat progesteron, který zajistí sekreční transformaci neodloučeného endometria, ovlivní zvýšenou fibrinolýzu v endometriu a připraví jej tak k dokonalému odloučení (progesteronum nebo medroxyprogesteron či dydrogesteron). Po podání této kombinované léčby krvácení většinou slábne a ustává. Při silnějším krvácení přidáme buď antifibrinolytikum acidum tranexamicum, nebo aplikujeme syntetický analog vazopresinu terlipresin. Nastává 3–5denní interval bez krvácení, po kterém pacientka začne krvácet znovu, většinou slabě a krátce. Toto krvácení po léčbě se nazývá odlučovacím krvácením (withdrawal bleeding, Abbruchblutung). Tento průběh léčby je samozřejmě nutné pacientce a její matce dostatečně vysvětlit, aby odlučovací krvácení nebylo považováno za selhání terapie!
K podpoře léčby doporučujeme klid na lůžku, dostatečný pitný režim a úpravu životosprávy. Jestliže laboratorní výsledky a klinický obraz svědčí o podílu infekce na krvácení, nasazujeme antibiotika podle citlivosti nebo širokospektrá v kombinaci postihující také anaerobní bakterie. Pacientky s hemokoagulačními poruchami konzultujeme s dětským hematologem a k prevenci dalších poruch krvácení podáváme dlouhodobě kontinuálně gestageny. Při silném krvácení a těžké anémii dívku hospitalizujeme, výjimečně je nutné provedení nitroděložní aspirace podle Dolhaye. Pokud předcházející postupy nejsou efektivní nebo jde o vitální indikaci, jsme nuceni indikovat kyretáž i za cenu chirurgické deflorace dívky.

3. krok – úprava hemogramu: Je nutná u chronické ztráty krve a při klinických příznacích anémie. Většinou vystačíme pouze s ferroterapií, nemusíme podávat transfuzní přípravky, ty využijeme jen v extrémních případech anémie. Přidáváme kyselinu listovou (acidum folicum), jež kromě svého podílu v krvetvorbě zasahuje také do metabolismu estrogenů na periferii a přispívá ke snížení jejich vysokých hladin (1).

4. krok – prevence recidiv: Dívku dispenzarizujeme a po odlučovacím krvácení preventivně několik měsíců podáváme perorálně gestageny ve druhé polovině cyklu, abychom zabránili opakování dysfunkční metroragie. Tuto medikaci korigujeme podle výsledků hormonální cytologie a sonografie, a je-li patrné, že cyklus je již ovulační, léčbu gestagenem ukončujeme. Tím podporujeme normalizaci hormonální situace na periferii a poskytujeme organismu příležitost zpětnovazebnými mechanismy upravit fyziologickou regulaci řízení hormonální aktivity vaječníků.

Amenorea

Absenci menstruace (amenoreu) posuzujeme v závislosti na životním období ženy. Zcela fyziologická je v klidovém dětském období, menopauze a seniu. V plodném období se fyziologická amenorea vyskytuje v těhotenství a při následné laktaci. Fyziologickou horní hranici menarche gynekologie dětí a dospívajících stanovila na ukončený 15. rok života. Poté stav hodnotíme jako primární amenoreu a rozdělujeme ji podle vývoje sekundárních pohlavních znaků na 3 skupiny (3). Usnadní nám to po komplexním gynekologickém vyšetření naplánovat nevhodnější postup následných vyšetření vedoucí k brzkému objasnění příčiny a stanovení optimální léčby.

1. Sekundární pohlavní znaky vyvinuté žensky: Nejedná se o poruchu funkce ženské pohlavní žlázy. Příčinou jsou vrozené vývojové vady – poruchy vývoje a splývání Müllerových vývodů (gynatrézie), případně jejich kombinace, aplazie dělohy a pochvy (Mayerův-Rokitanského-Küsterův-Hauserův syndrom), hypoplazie dělohy, případně areaktivní endometrium, můžeme sem zařadit také 46,XY DSD (disorders of sex development), syndrom úplné androgenní insenzitivity (dříve syndrom testikulární feminizace). Řešení převážné většiny z nich, zejména gynatrézií, je chirurgické, u aplazií částečně chirurgické k umožnění kohabitace, žena ale může počít své dítě metodou in vitro fertilizace a využít možnosti donošení plodu v děloze náhradní matky. Nadějí pro tyto ženy jsou také klinické studie probíhající v posledních letech v pražském Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) zabývající se transplantacemi dělohy.

2. Sekundární pohlavní znaky nevyvinuté nebo ve vývoji opožděné: Jde o poruchy hormonální. Je nutné určit etáž, na které se příčina retardace pohlavního vývoje nachází, proto je dělíme na hypergonadotropní poruchy gonádové nebo hypogonadotropní poruchy centrální, a to hypothalamické či hypofyzární, kdy amenorea je často součástí geneticky podmíněných syndromů. K jejich diagnostice využíváme multioborových konziliárních vyšetření: genetického, endokrinologického, metabolického a dalších. U žen s trvalou poruchou je nutná hormonální substituce po celé období fertilního věku. V případě plánovaného rodičovství využíváme metod a spolupráce center asistované reprodukce.

3. Sekundární pohlavní znaky opačného pohlaví: Jedná se buď o ovariální či nadledvinový hyperandrogenní stav, nebo o malformace neumožňující jednoznačné pohlavní zařazení jedince (46,XX DSD – adrenogenitální syndrom = pseudohermaphroditismus femininus, 46,XY DSD = pseudohermaphroditismus masculinus, ovotestikular DSD = hermaphroditismus verus). I v těchto případech je diagnostika a jejich řešení multidisciplinární, vyplývající ze stanovené diagnózy. Jde o náročnou, vysoce specializovanou týmovou práci, gynekolog v ní má svůj podíl v diagnostice, v eventuální operační korekci stavu, dispenzarizaci a podávání substituční léčby. Vždy máme na paměti zachování alespoň částečné možnosti reprodukční funkce jedince (3).

Jako sekundární amenoreu označujeme absenci menstruace trvající více než 3 měsíce, tj. 90 dní, po předchozím více či méně pravidelném menstruačním cyklu. V praxi se však tento termín používá pro jakékoliv přerušení menstruačního cyklu. V adolescenci se vyskytuje 2–6× častěji než v dospělosti a může jí předcházet oligomenorea. Důvodem je nedostatečná stabilita a vulnerabilita funkce v ose hypothalamus – hypofýza – ovarium. V žádném případě však nesmíme zapomínat na možnou graviditu i u mladistvé pacientky! Sekundární amenoreu dělíme do 2 stupňů na základě její závažnosti.

1. stupeň: Je zachována dostatečná estrogenizace tkání, jako průkaz slouží pozitivita progesteronového testu, svědčí pro anovulační poruchu a lékem volby je gestagen ve druhé polovině cyklu.

2. stupeň: Vyznačuje se prokazatelným hypoestrinním stavem (centrálním či ovariálním), progesteronový test je negativní, z dalších diagnostických funkčních testů používáme kombinovaný estrogen-progesteronový a gonadoliberinový. Je-li zjištěna trvalá porucha, substituujeme hormonální léčbou. V ostatních případech je třeba léčba kauzální, případně s časově omezenou přechodnou substitucí.

Příčiny sekundární amenorey mohou být samostatné i kombinované:

  • nepřiměřená fyzická či psychická zátěž (stres, emoce, vrcholový sport)
  • podstatné změny životního stylu (internát, klášter, vězení)
  • poruchy příjmu potravy (anorexia nervosa)
  • endokrinopatie (adenom hypofýzy, dekompenzovaný diabetes mellitus, tyreopatie, poruchy funkce nadledvin)
  • závažná celková nebo systémová onemocnění (autoimunitní, chronická gastrointestinální, infekční atd.)
  • iatrogenní zásah (komplexní onkologická léčba)
  • hyperandrogenní ovariální syndrom (syndrom polycystických ovarií, anovulace)
  • předčasné vyhasínání ovariální funkce (POF – premature ovarian failure)
  • Ashermanův syndrom po předchozím nitroděložním zákroku
  • geneticky a metabolicky podmíněné vady (např. mozaika Turnerova syndromu, galaktosémie aj.)
  • těhotenství

V praxi dětského gynekologa jsou nejčastější a nejzávažnější, a to zejména svými následky, tyto příčiny:

Anorexia nervosa (mentální anorexie) je závažná forma hypothalamické dysfunkce, při níž psychogenně navozené maladaptivní jídelní chování s patologickou regulací tělesné hmotnosti poškozuje zdraví nebo psychosociální fungování a může skončit fatálně (8). Jeho incidence i prevalence v posledních desetiletích v civilizovaných zemích stále vzrůstá, a je tedy nepochybně problémem nejen odborným, ale i celospolečenským.

Poruchy příjmu potravy (PPP) patří mezi nejčastější chronická somatická onemocnění, která se projevují v pubertě a adolescenci. Rozvíjejí se jako důsledek komplexního působení biologických, psychických i sociálních faktorů. Disponovaný jedinec je vystaven vlivu těchto faktorů, které mohou vést k držení diet a jsou bohužel nebezpečné i z hlediska rozvoje jiných psychických poruch. Neadekvátní reakce mladistvých na preferovaný dokonalý a bezchybný vzhled jedince v naší společnosti, úmyslná, někdy až drastická redukce tělesné hmotnosti, provázená v některých případech nadměrným cvičením, vede k malnutrici a následně k řadě závažných komplikací – funkční hypotyreóze s bradykardií a intolerancí chladu, hypotenzi, hematomům nad obratli a pánevními kostmi, poruchám vyprazdňování, anémii, kardiovaskulárním komplikacím, změně chování, atrofii genitálu a prsů, rozvoji osteoporózy, v krajním případě k metabolickému rozvratu a smrti. Neexistuje jeden klíčový faktor, k těm rizikovým patří nevhodné poznámky týkající se jídla nebo vzhledu pacientky, obezita v rodině, závažné negativní situace v rodině (úmrtí, rozvod), nedostatek emocionálních podnětů a empatie v rodině, dietní praktiky matky, výskyt PPP u sourozenců, rizikové zájmy (modeling, balet, gymnastika, vrcholový sport atd.).

Z pohledu dětského gynekologa se PPP manifestuje retardací nebo zástavou pohlavního dospívání, a tedy primární či sekundární amenoreou. Jde o hypogonadotropní hypogonadismus vznikající na základě primární hypothalamické poruchy. Gonadoliberinový test je stejný jako v prepubertě, zevní genitál atrofuje, prsy bez tukové tkáně ochabují, v sonografii zobrazujeme sice disproporčně vyvinutou, ale rozměrově menší hypoplastickou dělohu s nízkou sliznicí a premenarcheální obraz ovarií s drobnými folikuly. V hormonální cytologii nacházíme obraz dětské klidové fáze, výrazný útlum maturace – tedy pouze buňky bazální a parabazální, nebo dokonce jen holá jádra, mikroskopický obraz poševní je dětský, bez přítomnosti laktobacilů.

Vzhledem k lineární závislosti mezi hmotností (BMI) a menstruačním cyklem stačí k obnově menstruačního cyklu prosté zvýšení hmotnosti, korekce ovšem přichází vždy s určitou latencí. Primární léčbou je psychoterapie pacientky a její rodiny. Gynekolog zde funguje jako člen týmu specialistů, který dívku dispenzarizuje, edukuje a koriguje dlouhodobou sekundární amenoreu individuálně plánovanou substitucí cyklu s cílem zachování fertility v budoucnu a prevence osteoporózy.

Další frekventní příčinou sekundární amenorey po vystupňované oligomenoree je hyperandrogenní syndrom. Může se také manifestovat jako důvod primární amenorey. Etiologie není objasněna a není jednoznačná. Charakterizuje jej hyperandrogenémie, klinické projevy nadbytku androgenů a ovariální dysfunkce (chronická anovulace). Prezentuje se u dospívajících dívek v pubertě, lze pozorovat familiární výskyt. Zvýšená produkce ovariálních androgenů na podkladě lokální poruchy steroidogeneze a hyperinzulinémie vysvětlovaná postreceptorovou poruchou inzulinového receptoru, následně zvýšenou sekrecí buněk pankreatu a sníženou clearance inzulinu v játrech vede k poruše zpětné vazby výdeje gonodatropinů. Hladina luteinizačního hormonu (LH) je vysoká, sekrece folikuly stimulujícího hormonu (FSH) na dolní hranici normy – poměr FSH : LH činí 1 : 2. Vysoká hladina LH je důvodem zvýšené tvorby androgenů v tékálních buňkách ovaria, hyperinzulinémie snižuje produkci sexuální hormony vázajícího globulinu (SHBG); obojí vede k chronické anovulaci s nadbytkem estrogenů a androgenů a kruh se uzavírá. Zevními projevy tohoto stavu jsou hirsutismus, obezita, akné, chudší prsní žláza a poruchy menstruačního cyklu.

Při sonografii zobrazujeme větší ovaria s mnoha podkorově uspořádanými folikuly (polycystická ovaria), ale je třeba mít na paměti, že u dívek v pubertě se může podobný obraz vyskytnout zcela fyziologicky. Diagnózu stanovujeme dle tzv. Rotterdamského konsenzu, jsou-li přítomná alespoň 2 ze 3 diagnostických kritérií: nález hyperandrogenémie a klinické projevy hyperandrogenismu, chronická oligo-anovulace a syndrom polycystických vaječníků v sonografickém obrazu. U dospělých žen se obvykle, pokud nepůsobí poruchy menstruace, diagnostikuje v dospělosti, až při řešení hirsutismu a/nebo zjišťování příčin sterility. Závažné jsou jeho pozdní následky spočívající v rozvoji metabolického syndromu a riziku karcinomu endometria.

V léčbě adolescentní pacientky je na prvním místě optimalizace hmotnosti s návyky správné životosprávy, dále korekce poruch menstruačního cyklu a vyvážení hyperestrinismu cyklickou substitucí gestagenu; v případě zahájení pohlavního života nasazení kombinované hormonální antikoncepce přednostně s antiandrogenním progestinem.

Dysmenorea

Pro úplnost zde zařazujeme ještě dysmenoreu, která sice není poruchou menstruace, ale často dívky do ordinace přivede. Ve své primární formě se objevuje v prvních dvou letech po menarche. Projevuje se obtížemi vázanými na menstruaci, dominují bolesti, a to křečovité bolesti v podbřišku, bolesti v kříži, migrenózní bolesti hlavy, dále mohou být přítomné pocity nevolnosti až zvracení, průjmy, psychická tenze, ve vystupňovaném případě až kolapsový stav. Trvá několik hodin až dní, začíná na konci ovulačního menstruačního cyklu před krvácením.

Snažíme se dívce vysvětlit podstatu problému, zdůrazňujeme, že je zdráva a jedná se o přirozenou součást života ženy. Pokud jsou však bolesti vystupňované a je nutné je léčit, využíváme nesteroidní antiflogistika, spasmolytika, analgetika nebo léčivé přípravky s magnéziem. U výrazných, opakujících se obtíží nebo po zahájení pohlavního života ordinujeme přípravky kombinované hormonální antikoncepce.

Sekundární dysmenorea (algomenorea) je dětským gynekologem řešena méně často, její příčina je organická (endometrióza, hypoplazie dělohy, retroverze dělohy, záněty v pánvi), léčba kauzální nebo symptomatická; největším problémem bývá stanovení správné diagnózy.

ZÁVĚR

Celým podoborem gynekologie dětí a dospívajících se promítá ústřední motiv prevence poruch plodnosti. Proto nepravidelnosti menstruačního cyklu u mladistvé pacientky nepodceňujeme, racionálně ji komplexně vyšetříme a poučíme, které odchylky není třeba léčit, ale jen sledovat. Vysvětlíme význam pravidelného vedení menstruačního kalendáře a zápisů do něj.

Pokud diagnostikujeme závažnější poruchu cyklu, respektujeme některé zásady léčby v tomto období. Zejména máme na paměti, že:

  1. Léčivo, které není indikované, je kontraindikované.
  2. Lékem můžeme vyvolat kromě chtěného účinku také účinek nežádoucí.
  3. Hormonální léčba má celkový vliv na organismus, v endokrinním systému se jednotlivé žlázy navzájem ovlivňují.
  4. Preferujeme co nejnižší dávku vedoucí k požadovanému efektu. Ten monitorujeme buď kvalitativně (hormonální cytologie, vyvolání menstruace), nebo kvantitativně (laboratorní parametry),
  5. Ordinujeme pro konkrétní pacientku, léčbu „šijeme na míru“ a je třeba mít nad ní kontrolu (preference perorálního podání, nepoužíváme depotní preparáty).

Cílem naší léčby je znormalizovat funkci ženských pohlavních žláz a umožnit správnou a stabilní funkci osy hypothalamus – hypofýza – ovarium zapojením přirozených zpětnovazebných mechanismů. Výsledkem tohoto úsilí by měla být zdravá žena schopná přirozené plánované reprodukce, tedy naplnění záměru oboru.

Čestné prohlášení

Autorka prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou formou.

Zkratky:

DSD       poruchy pohlavního vývoje

DUB       dysfunkční děložní krvácení

EI           eozinofilní index

FSH       folikuly stimulující hormon

GnRH    gonadotropiny uvolňující hormon, gonadoliberin

KI           karyopyknotický index

LH         luteinizační hormon

POF       předčasné ovariální selhání

PPP        poruchy příjmu potravy

SHBG    sexuální hormony vázající globulin

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jana Skřenková

Specializovaná ambulance dětské a dorostové gynekologie

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN

Apolinářská 18, 128 51  Praha 2

Tel. 224 967 024

e-mail: jana.skrenkova@vfn.cz


Zdroje

1. Hořejší J a kol. Dětská gynekologie. Mladá fronta, Praha, 2017.

2. Skřenková J. Dětská gynekologie. Moderní gynekologie a porodnictví 2015; 23(3): 241–288.

3. Skřenková J. Poruchy menstruačního cyklu u adolescentních dívek. Gynekolog 2018; 2: 56–69.

4. Řezáčová J a kol. Reprodukční medicína: současné možnosti v asistované reprodukci. Mladá fronta, Praha, 2018.

5. Fait T, Šnajderová M a kol. Estrogenní deficit. Maxdorf, Praha, 2007.

6. Lhotská L a kol. V. celostátní antropologický výzkum dětí a mládeže (České země). Zpracování dotazníku pro rodiče. SZÚ, Praha, 1995.

7. Dušková J, Goldová B, Matiášková L et al. Contribution of hormonal cytology in girls and adolescents to reproductive health: a traditional technique monitoring recent problems. Acta Cytologica 2017; 61: 125–132.

8. Papežová H. Anorexia nervosa: příručka pro všechny, kteří trpí nemocí – postižené samotné, jejich rodiny, přátele, partnery a některé odborníky (učitele a lékaře první linie). 2., přepracované vydání. Národní ústav duševního zdraví, Klecany, 2017.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
nový kurz
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Biologická léčba Crohnovy nemoci
Autoři: MUDr. Přemysl Falt, Ph.D.

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se