Biologické aspekty ADHD (hyperkinetické poruchy) a poruch chování v dětském a adolescentním věku, vybrané preventivní aspekty


Biologic aspects of ADHD and conduct disorders in childhood and adolescence, selected preventive aspects

Next to environmental factors and problems with interpersonal interaction in family represent developmental findings the basic of understanding these disorders (ADHD, conduct disorders, obsessive-compulsive disorders, tic disorders etc.). Knowledges of neurodevelopment disorders represent new possibilities of prevention and treatment.

Keywords:
development, ADHD, conduct disorders, neurobiology, prevention


Autoři: Ivo Paclt ;  Nikol Přibilová
Působiště autorů: Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2017; 156: 271-278
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Biologické aspekty etiologie ADHD a poruch chování, včetně jejich souvislostí s užívanou farmakoterapií, představují, vedle faktorů prostředí a problémů v meziosobní interakci v rodině, základ pochopení etiopatogeneze uvedených poruch a poruch příbuzných (např. tiková porucha, obsedantně kompulzivní porucha u dětí). Uvedené poznatky o neurovývojových poruchách dokládají výrazné pokroky ve znalostech příčin onemocnění, v jejich léčbě a tím také v možnostech prevence.

Klíčová slova:
vývoj, ADHD, poruchy chování, neurobiologie, prevence

ÚVOD

Neurovývojové poruchy se projeví charakteristickými syndromy, které se mohou v průběhu let měnit, takže zpočátku hovoříme o ADHD, kde dominující poruchou je porucha pozornosti, později se objevují příznaky poruch chování, kde je vedoucím příznakem agresivita, a nakonec se mohou objevit příznaky tikové poruchy nebo OCD (obsedantně-kompulzivní poruchy).

Přesto se zdá, že hlavní neurovývojovou linií jsou poruchy typu ADHD (hyperkinetická porucha) a různých forem poruch chování, proto se v dalším textu zaměříme na postižení základních charakteristik těchto dvou poruch, nejen z hlediska klinického, včetně farmakoterapie, ale také z hlediska etiopatogenetického, které bezprostředně souvisí s možností prevence. Budeme se zabývat genetickými aspekty, perinatálním obdobím, problematikou attachmentu a citové deprivace a některými výsledky zobrazovacích metod. Vedle literárních údajů uvedeme také některé vlastní výsledky.

ADHD (HYPERKINETICKÁ PORUCHA)

Hyperkinetická porucha (ADHD) se vyskytuje u 6–8 % dětské populace (1). Hlavními charakteristikami této choroby jsou porucha pozornosti, hyperaktivita a impulzivita, specifickým příznakem je porucha pozornosti. ADHD je pojímána jako psychiatrická porucha začínající v dětském věku, s převažující biologickou etiologií. U části pacientů s ADHD je zřetelný kognitivní deficit.

Co můžeme vidět u nepozorného dítěte?

  • Neudrží pozornost při úkolu nebo při hře.
  • Nesoustředí se na detail, pracuje ledabyle, s chybami, zabývá se při jednom úkolu ještě jinými aktivitami.
  • Neposlouchá instrukce, dělá zbrklé závěry.
  • Často se zdá, že neposlouchá, když se na něj přímo hovoří.
  • Neumí si naplánovat úkoly, hravé aktivity.
  • Odmítá se angažovat v aktivitách, které vyžadují soustředěné duševní úsilí a trpělivost.
  • Ztrácí potřebné pomůcky do školy, hračky.
  • Okamžitě reaguje na vnější podněty.
  • Zapomíná na denní aktivity, které má splnit.

Co můžeme vidět u hyperaktivního dítěte?

  • Často bezděčně pohybuje rukama nebo nohama nebo se vrtí na místě.
  • Opouští své místo, pobíhá po třídě v době, kdy se očekává, že bude sedět.
  • Pobíhá nebo popochází v situacích, kdy je to nevhodné (u dospívajících dětí nebo dospělých se takové chování může omezit na subjektivní pocity neklidu).
  • Neumí si hrát, má problém s hrami, které vyžadují klid a ticho.
  • Stále se ptá, stále mluví, stále je jako na pochodu.

Co můžeme vidět u impulzivního jedince?

  • Nezdrženlivě mnohomluvný, často vyhrkne odpověď dříve, než byla dokončena otázka.
  • Mívá problém vyčkat, až na něj přijde řada.
  • Často přerušuje ostatní nebo se jim plete do hovoru.

ADHD v dospělosti

  • ADHD přetrvává asi u 40–50 % osob do dospělosti.
  • Významné charakteristiky jsou uvedeny níže. Dominující je vždy porucha pozornosti a krátkodobé paměti.

Vývojové aspekty ADHD v dospělosti

  • Kombinovaná nebo hyperaktivně impulzivní forma ADHD přechází v 70–80 % do adolescence a později do dospělosti, objevuje se i jako dif. dg. bipolární porucha.
  • 25–50 % dětí s opoziční poruchou přechází do adolescence a dospělosti, objevují se antisociální poruchy osobnosti a poruchy chování. Stoupá riziko abúzu alkoholu.
  • V adolescenci a dospělosti u ADHD jsou 3× častější autonehody.
  • U adolescentů trpících ADHD v kombinaci s CD je častější abúzus drog a alkoholu.
  • Adolescenti s ADHD 3× častěji opakují ročník nebo končí studium.

Významné z hlediska prognózy ADHD v dospělosti je rozdělení na dva následující typy:

  1. typ – mírné známky onemocnění s převahou poruchy pozornosti.
  2. typ – kontinuální průběh – u 40 % pacientů zůstává výraznější symptomatika, která přináší více problémů v životě s rysy hyperaktivity, impulzivity a poruch pozornosti, časté problémy v zaměstnání, ztráty zaměstnání, konflikty s partnery apod., častá komorbidita s poruchami nálady, zejména depresemi.

Farmakoterapie ADHD

Methylfenidát

Methylfenidát se váže jen z 15 % na bílkoviny plazmy, velmi snadno proniká hematoencefalitickou bariérou a vyskytuje se ve větší koncentraci v CNS než v plazmě. Užívaná dávka je 10–50 mg na den. Účinek léku na chování se projeví již v průběhu absorpce, tj. 30 min po požití, a trvá 3–4 hodiny. Poločas vylučování činí 3–4 hodiny.

Účinek na chování klesá dříve, než poklesne hladina methylfenidátu v plazmě, a souvisí s poklesem dopaminu v extracelulárním prostoru, který je zřetelně rychlejší než pokles methylfenidátu v plazmě (clockwise hysteresis). Peak methylfenidátu v plazmě vzniká poprvé po půl hodině, Tmax (maximální dosažená koncentrace) se objevuje za 2,5 hod a T1 (poločas) látky se objeví po 3,5 hod. Většina pacientů vykazuje lineární vztah mezi dávkou a individuální behaviorální odpovědí.

Stimulancia pozitivně ovlivňují některé kognitivní funkce. Doporučené dávkování pro předškolní děti: 2,5–30 mg/den. Stimulancia nejsou doporučována u dětí mladších 3 let věku (vyšší dávky – 20–30 mg – jsou efektivnější), nezbytné je postupné titrování dávky. I když se jedná o indikaci off-label, jsou k dispozici četné kontrolované studie s pozitivními výsledky (2). K závažným a velmi vzácným komplikacím paří arytmie, kožní změny, hepatotoxicita a některé další.

Atomoxetin

Atomoxetin byl původně zkoušen jako antidepresivum. Antidepresivní účinek však nemá. Klinický nástup je opožděn nejčastěji na dobu 14 dnů až 3 týdnů. Mechanismus účinku: preparát zvyšuje transmisi noradrenalinu, částečně také dopaminu. Dávkování činí 1–1,2 mg/kg/den. Stejně jako u methylfenidátu je nutná zvýšená opatrnost u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze. Preparát se u nás v současnosti užívá u pacientů starších 5 let a také u dospělých, kde by měla být podávána dávka do 90 mg pro die.

Nízké dávky antipsychotik patrně blokují presynaptické inhibiční receptory a tím paradoxně zvyšují dopaminergní transmisi. Zatímco stimulancia vykazují výrazný dopaminergní účinek (zvyšují zejména dopaminergní transmisi, blokují dopaminový transportér kódovaný genem DAT1), atomoxetin zvyšuje noradrenergní transmisi (selektivně blokuje noradrenergní transportér).

V centrálním nervovém systému dochází v dětství k postupnému dozrávání noradrenergních a dopaminergních neuronů; noradrenergní transmise se v průběhu dospívání zvyšuje a dopaminergní transmise se snižuje. Noradrenalin zvyšuje relevantní signály a dopamin potlačuje signály irelevantní. Modifikuje se funkce v rozhodujících strukturách CNS, bazálních gangliích, locus coeruleus a prefrontálním a parietálním kortexu.

Klonidin

Klonidin je centrálně působící antihypertenzivum – alfa2-noradrenergní receptorový agonista působící preferenčně na presynaptické alfa2 neurony. Inhibuje uvolňování noradrenalinu v mozku, což je pravděpodobně mechanismus účinku, kterým působí u hyperkinetického syndromu a u poruch chovaní (3). Plazmatický peak se objevuje za 3–5 hodin po požití, poločas vylučování činí u dospělých 12–16 hodin, u adolescentů 8–12 hodin a u dětí před pubertou 4–6 hodin. Látka je kompletně vyloučena z těla za 24 hodin. Lék se podává v dávce 4 mg/den.

Kontraindikace: Anamnestické údaje nebo v současnosti přítomná depresivní porucha, současně přítomná nebo v anamnéze se vyskytující kardiovaskulární porucha (3). Po podání léku zejména společně s methylfenidátem se mohou objevit tachykardie nebo změny tlaku. Je třeba konstatovat, že o klonidinu v dětském věku již bylo publikováno více prací, přesto však jsou zdůrazňována možná rizika, a proto není preparát v řadě zemí (včetně České republiky) ani off-label. V léčbě ADHD a poruch chování je zdůrazňován jeho antiagresivní účinek. Často je indikován společně s methylfenidátem.

U hyperkinetického syndromu je doporučovaná dávka 4–5 μg/kg/den, rozdělená do 4 dílčích dávek (4). Výsledky u hyperkinetického syndromu jsou často rozporné a klonidin – na rozdíl od stimulancií a dalších léků užívaných v léčbě hyperkinetického syndromu – nezlepšuje dráždivost a hostilitu, ale příznivě působí z hlediska frustrační tolerance a poruch spánku. Autor se domnívá, že nejvhodnější je podávat klonidin v kombinaci s methylfenidátem u dětí s výraznou hyperaktivitou a s poruchami spánku. Dávkování doporučuje stejně jako Wilens et al. (5), kteří léčili vice než l00 dětí s poruchami spánku a používali následující dávkování: pro děti od 4 do 17 let dávku od 0,05 mg, kterou postupně zvyšovali až do dosažení klinického účinku (do dávky 0,4 mg), u dětí do 10 let pouze 0,025 mg. Léky podávali půl hodiny před spaním a zaznamenali dobrý klinický účinek. Klonidin musí být postupně vysazován v průběhu nejméně 4 dnů vzhledem k možné hypertenzní reakci a dalším příznakům spojeným s vysazením léku, jakými jsou agitovanost, neklid a bolesti hlavy.

Genetické aspekty ADHD

Hyperkinetický syndrom je 5× častější u příbuzných ADHD v 1. linii než u kontrolní skupiny rodin zdravých dětí (6). Pokud byl srovnáván výskyt hyperkinetické poruchy u biologicky příbuzných a adoptivních sourozenců ADHD pacientů, byly získány následující údaje: hyperaktivita a poruchy chování byly nalezeny u 47–53 % biologicky příbuzných a u 9–13 % biologicky nepříbuzných dětí (7). Konkordance monozygotních versus dizygotních hyperkinetických dvojčat byla 50–80 % pro monozygotní dvojčata a 0–33 % pro dizygotní (8, 9). Dědičnost ADHD kolísá mezi 0,75 a 0,98, což je vysoce signifikantní pro genetickou etiologii ADHD (10).

V současné době je známo více než 40 dopaminergních, noradrenergních, serotoninergních a GABA-ergních genů. Nejdůležitější kandidátské geny jsou DRD2, DRD4, DAT1 (dopamine transporter gene).

Dopaminergní systém DRD2 – biochemické markery

Stimulans methylfenidát inhibuje presynaptický uptake dopaminu. Okolo 70 % dětí a adolescentů s ADHD pozitivně reaguje na stimulancia (11). Abnormálně nízká hladina kyseliny homovanilové (HVA) byla nalezena v cerebrospinální mok (CSF) dětí s ADHD ve srovnání se zdravými kontrolami (12). Castellanos et al. (13) vyšetřili CSF u 29 chlapců ve věku 6–12 let s hyperkinetickým syndromem. Nalezli hladinu HVA nižší v cerebrospinálním moku u ADHD pacientů a značné snížení této hodnoty bylo překvapivě spojeno s nižším stupněm hyperaktivity. U dospělých s ADHD chybí spojení mezi sníženou plazmatickou hladinou a přítomností symptomů hyperkinetického syndromu, ale vysoká hladina HVA v cerebrospinálním moku dospělých s ADHD predikuje špatnou odpověď na methylfenidát (14).

Absence polymorfismu DRD2 u experimentálních myší měnila lokomoci, extrémně zvyšovala hyperaktivitu a snižovala odpověď na očekávanou odměnu (reward behaviour) – experimentální model ADHD (15). Koncentrace HVA v cerebrospinálním moku stoupá po podání stimulancií (16). Koncentrace HVA v cerebrospinálním moku roste současně se zvyšující se denzitou DRD2 jako odpověď na stimulancia (17). Korelace byla také popsána u genotypu DRD2 A1 spolu se zvyšujícím průtokem krve v CNS u dětí s ADHD (v putamen a dalších strukturách). Genotypy a alelické frekvence polymorfismu TaqIA genu DRD2 byly statisticky významně rozdílné mezi skupinou ADHD (6–13 let) a kontrolní skupinou 6–13 let (n = 40) (18). V jiných nezávislých studiích Šerý a Drtílková vyšetřili celkem 178 chlapců ve věku 7–13 let a srovnali je s kontrolami 108 nepříbuzných zdravých chlapců (19). DRD2 korelovali k ADHD (p < 0,008, p < 0,02). Tyto výsledky jsme replikovali ve studii kontrol a případů (case-control study), při srovnání 100 dětí s ADHD kombinovaného typu a 100 kontrolních dětí, vždy ve věku 6–11 let (20). Riziko ADHD je významně větší u homozygotů uvedených alel (u genu DRD2 54,8×).

V další studii jsme vyšetřili 586 nepříbuzných chlapců ve věku mezi 6 a 13 lety (21). ADHD skupina sestávala z 269 chlapců a kontrolní skupina z 317 chlapců. Srovnání genotypových frekvencí ukázalo statisticky vysoce signifikantní diferenci mezi oběma skupinami p < 0,0001. Statisticky významný rozdíl byl také nalezen mezi srovnávanými alelickými frekvencemi p < 0, 0001, kde alela A1 měla 4,359× větší riziko ADHD. V rodinné studii vyšetřili 164 dětí ze 125 rodin a nenalezli zvýšení transmise TaqI alely A1 (22). Todd et al. rovněž nepotvrdili v rodinné studii korelaci DRD2 a ADHD (23). Nicméně v některých genomových rodinných studiích kandidátských polymorfismů byly zjištěny pozitivní výsledky a trendy (24–26).

DRD4

DRD4 je gen s vysokým stupněm genetické variability, ovlivňující postsynaptické působení dopaminu (27) 48 bp a 16 amino acid repeat polymorfismus je důležitý při kódování 4. cytoplazmatické smyčky (loop) odpovědné za stavbu (vznik) guanin nukleotidových proteinů (28). Alela 7 kóduje inhibici intracelulární adenylátcyklázy a tím potlačuje odpověď na dopamin. Variace v genu DRD4 je patrně asociována s postsynaptickou receptorovou subsenzitivitou k dopaminu (29). Procentuální snížení denzity v prefrontální šedé hmotě je korelováno s polymorfismem DRD4 a rovněž byla popsána asociace mezi ventrálním prefrontálním kortexem a DRD4 receptorem a kognitivními dysfunkcemi (30). Alela 7 byla nalezena u 41 % pacientů s ADHD oproti 21 % u kontrol. Dvě nezávislé studie popsaly u normálních subjektů vztah mezi přítomností alely 7 DRD4, psychomotorickou instabilitou a impulzivitou (31, 32). Řada dalších autorů potvrdila asociaci DRD4 a ADHD (33, přehled). Li et al. 2006 uvádějí v metaanalýze 33 studií OR 1,34 (l,23–l,45) (34). El-Faddagh et al. sledovali děti od narození do 11 let v longitudinální studii a zjistili, že polymorfismus 48-bp VNTR v exonu 3 genu DRD4 je asociován s přetrváváním ADHD po 11. roce věku (35).

DAT1

Význam genu DAT1 souvisí s mechanismem účinku stimulancií, které blokují dopaminový transportér kódovaný tímto genem a tím zvyšují koncentraci dopaminu v synaptické štěrbině (16). Dopaminový transportér DAT1 je odpovědný za transport dopaminu přes presynaptickou membránu zpět do nervové buňky. Stimulancia inhibují transport dopaminu a tyto léky vedou ke zvýšení dopaminu na synaptické štěrbině. Studie na myších prokázaly vyšší míru hyperaktivity u kmene s mutací genu DAT1 vedoucí ke změně funkce transportéru dopaminu ve srovnání s normální populací zvířat (36).

V naší case-control studii jsme zjistili u 100 dětí s ADHD kombinovaného typu bez komorbidit ve věku 6–10 let ve srovnání se 100 dětmi kontrolními asociaci mezi přítomností rizikové alely v genu DAT1 (OR 1,6) spolu s dalšími polymorfismy a zvýšením rizika ADHD (20).

Noradrenergní systém – DBH

Noradrenergní systém – DBH úzce souvisí s dopaminovým systémem prostřednictvím enzymu dopamin-beta-hydroxylázy (DBH). Jedná se o enzym zodpovědný za konverzi dopaminu na noradrenalin. Zpětnovazebně DBH inhibuje tyrosin-hydroxylázu, která redukuje produkci dopaminu. Ten je lokalizován ve vezikulách obsahujících katecholaminy adrenergních a noradrenergních buněk (37). Pokud je DBH defektní, změna poměru dopamin/adrenalin může způsobit hyperaktivitu. Nízká aktivita DBH je v plazmě spojena s vymizením cirkulujícího DBH proteinu. DBH protein je uvolňován v odpovědi na stimulaci (38).

V moči u chlapců s ADHD byla ve srovnání se zdravými kontrolami nalezena nižší koncentrace 3-methoxy-4-hydroxyfenylglykolu (MHPG) (39). Yasong et al. (40) sledovali 64 chlapců s ADHD a 30 normálních kontrol a zjišťovali hladiny noradrenalinu a poměr NE/MHPG v séru. Oba tyto parametry byly u hyperkinetických dětí snížené, zatímco hodnoty HVA byly zvýšené. U pacientů, kteří pozitivně reagovali na podání stimulancií, byly vyšší hodnoty MHPG než u nonrespondérů. Hladiny noradrenalinu byly významně nižší než u skupiny s mírným stupněm této poruchy.

Dysfunkce nebo nepoměr mezi dopaminergním a noradrenergním systémem neurotransmiterů může mít klíčovou roli v patofyziologii ADHD. Metaanalýza všech provedených studií vykázala asociaci mezi ADHD a polymorfismu 5´TaqI (OR 1,33; 95% CI 1,11–1,59). Wigg et al. 2002 (41) prokázali významný vztah polymorfismů G444A, Taq1 a CA(n)str v rodinách s ADHD. Hawi et al. 2003 (42) nalezli slabě zvýšenou transmisi alel 444A v rodinách s ADHD.

Perinatální patologie

K častým perinatálním etiologickým faktorům patří nezralost novorozence a cerebrální ischemie, které působí deficit dopaminergní a noradrenergní transmise. Vysoce rizikový je abúzus drog a alkoholu matkou. Největší riziko představuje kouření v těhotenství.

Zobrazovací metody u ADHD

Výsledky zobrazovacích metod ukázaly abnormity u dětí s ADHD ve srovnání se zdravými dětmi (43). Často užívané techniky jsou DTI (diffusion tensor paging), mozková volumetrie a spektroskopie. Nejčastější abnormity jsou nalézány v corpus callosum, gyrus cingulatus, nucleus caudatus, cerebellum, striatum a frontální a temporální kortex. Technika DTI je schopná postihnout v korových oblastech neuronální dysfunkce spojené s ADHD, které nezachytí konvenční MRI. Konvergentní výsledky byly zachyceny zejména u prefrontálního kortexu, nucleus caudatus, globus pallidus, corpus callosum a cerebellum (44).

Castellanos et al. 2002 (45) sledovali 152 dětí s ADHD obou pohlaví a 139 kontrol prospektivně po dobu 10 let. Každý pacient byl alespoň 4× vyšetřen MRI a 49 pacientů s ADHD bylo vyšetřeno ještě před nasazením stimulancií. Pacienti užívající stimulancia vykázali určité rozdíly oproti pacientům, kteří tyto preparáty neužívali. Ti měli menší objem nucleus caudatus, pacienti užívající medikaci měli menší objem šedé hmoty v nucleus caudatus ve srovnání s kontrolami. Z uvedeného vyplývá, že i v případě dlouhodobé léčby zůstávají významné rozdíly zjistitelné zobrazovacími metodami, nicméně rozdíly mezi dětmi s ADHD a dětmi zdravými se v průběhu léčby zmenšují. Je tedy zřejmé, že studium morfometrie bazálních ganglií přináší dobrý základ pro korelaci s výsledky genetických studií včetně predikce účinku methylfenidátu u pacientů s ADHD.

Frodl et al. (46) v metaanalýze 11 studií u 175 dětí a adolescentů nalezli zvýšený objem putamen a globus pallidus vlevo a dále zjistili, že léčba stimulancií normalizuje tuto reverzibilní asymetrii a u dětí takto léčených se tato asymetrie nevyskytuje. Obdobné výsledky získali rovněž Czerniak et al. (47), kteří uzavírají, že methylfenidát částečně normalizuje abnormální změny objemu v jednotlivých strukturách mozku, zejména v bazálních gangliích. Giedd et al. (48) ukázali vývojové změny tloušťky šedé hmoty vyšetřené magnetickou rezonancí a doložili, že objem šedé hmoty nejprve s věkem stoupá a od 7–8 let začíná postupně klesat. Tento vývoj je u dětí s ADHD o 3–5 let opožděn (49).

Uvedené výsledky potvrzují pozitivní biologický účinek farmakoterapie u dětí s ADHD a pro další detailnější studium uvedené problematiky by byla optimální vývojová studie při srovnání dětí s ADHD se zdravými.

Prognóza

ADHD se u poloviny pacientů upravuje v období dospívání, mezi 13. a 15. rokem, u části pacientů (40–50 %) přechází do dospělosti, s modifikovanými příznaky. Poruchy chování někdy vymizí okolo 10. roku věku, jindy přecházejí do dospělosti. K významným faktorům u dospělých pozitivně ovlivňujícím prognózu a charakter onemocnění patří kognitivní kontrola (sebekontrola) se schopností potlačit nežádoucí chování na základě požadavků sociálního prostředí (30).

Ve výzkumu ADHD nebo poruch chování se v poslední době uplatňuje přístup, který definuje tzv. intermediální fenotyp (30, 45). Tento přístup užívá jako vztahovou veličinu (k hyperaktivní poruše nebo poruše chování), fenotypový znak, který je významně spojen s poruchou, v tomto případě s ADHD (30, 50), a vyskytuje se v rodinách probandů (včetně jedinců, kteří nejsou postiženi hyperkinetickou poruchou).

Výrazná citová deprivace provázená poruchou příchylnosti (attachment) může napodobit příznaky ADHD, výrazná bývá vznětlivost na straně jedné a citlivost a úzkostnost na straně druhé.

PORUCHY CHOVÁNÍ

Hlavními příznaky poruch chování jsou opozičnictví a agresivita, odvozenými příznaky jsou výbuchy zlosti, tyranizování okolí, ničení majetku, zakládání ohně, záškoláctví, lhaní atd. Léčba probíhá nejen formou psychoterapie (KBT), ale také farmakologicky (stimulancia, atypická neuroleptika, lithium a stabilizátory nálad). Úspěšnost obou modalit se pohybuje okolo 30–40 %, v léčbě je nezbytná účast celé rodiny.

Prevalence je udávána velmi různě, mezi 1,8 a 16 % u chlapců a 0,8 a 9,2 % u dívek. Následně se mohou vyskytnout afektivní poruchy, problémy se sociální izolací, drogové závislosti a další. Antisociální projevy po 19. roce jsou již extrémně stabilní, zatímco stabilita poruch chování po 10. roce věku se výrazně mění. Poruchy chování často souvisí s postupně se formující poruchou osobnosti, zejména s projevy agresivními a anetickými. U dětí a dospívajících je podobně jako u ADHD výrazně snížená schopnost inhibice související s neschopností zastavit akci, která právě probíhá, a produkovat adekvátní odpověď. Tyto charakteristiky souvisejí s přítomností impulzivity, která je jinak v psychopatologii vzácná; je zde asociace s přítomností polymorfismů DRD2 a vyskytují se také u takových poruch jako je trichotillománie a kleptománie.

Agresivní jedinci jsou často rozdělováni na 2 skupiny: skupinu agresorů PIP, která se vyznačuje chladným uvažováním a agresivitou bez emočního doprovodu, a RADI, kde má agresivita spíše reaktivní a obranný ráz a je často provázena komorbidní úzkostí. Jiným dělením antisociálních projevů bývá členění na skupinu OVER, kde je brachiální agresivita provázena hyperaktivitou a záchvaty temper tantrum, které se vyznačují malou účastí v sociálně patologických aktivitách, a skupinu COVERT, jež je pravým opakem – zde se vyskytují projevy vandalismu, alkoholismus, disociální party apod.

Farmakoterapie poruch chování

Farmakoterapie poruch chování musí být vždy součást komplexního přístupu k pacientovi a jeho rodině. Nejčastěji užívanými preparáty v léčbě poruch chování u dětí a adolescentů jsou risperidon, methylfenidát, dextroamfetamin, atomoxetin, karbamazepin, buspiron a některé další léky (51, 52).

Diagnóza poruch chování má četné komorbidity (ADHD, depresivní porucha, bipolární porucha, drogové závislosti). Většina uváděných farmak je často vhodná i pro pacienty s těmito komorbiditami.

Risperidon

V posledních několika letech došlo k výraznému rozvoji užití atypických neuroleptik. Používání typických antipsychotik (chlorpromazin, levopromazin, haloperidol atd.) v této indikaci ustoupilo do pozadí vzhledem k možným rizikům rozvoje nežádoucích účinků. Atypická neuroleptika, zejména risperidon, jsou užívána v relativně nízkých dávkách (0,5–1 mg až 2 mg/den). Ostatní atypická antipsychotika nebyla podrobena dostatečnému počtu kontrolovaných studií nebo nejsou kontrolované studie k dispozici vůbec. Kromě antipsychotik uvedených výše bývá užíván tiaprid v dávce 50–200 mg/den. Tento lék nevykazuje antipsychotický účinek a jeho užití v uvedené indikaci nebylo prokázáno kontrolovanou studií.

V poslední době bylo provedeno několik zásadních studií, které se zabývaly déledobým podáváním risperidonu u dětí a adolescentů. Reyes et al. (53) studovali skupinu dětí a adolescentů (5–17 let) s poruchami chování a s výraznými projevy agresivity a impulzivity. Studie zahrnovala 527 subjektů z 8 zemí, Belgie, Německa, Velké Británie, Španělska, Nizozemska, Polska a Jižní Afriky. Pacienti byli léčeni v 6týdenní otevřené studii, na kterou navazovala 6měsíční dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie. V uvedených 6 měsících byl počet relapsů na risperidonu velmi výrazně nižší než na placebu (p < 0,001). Riziko relapsu bylo na placebu 2,24× vyšší než na risperidonu. Dávkování bylo 0,25 mg/den u dětí s menší hmotností než 50 kg a 0,5 mg/den u dětí s hmotností vyšší než 50 kg. V 3–5 dnech bylo možno dávku zvýšit o 0,25 mg u první skupiny nebo 0,5 mg/den u druhé skupiny. Vzestup hladiny prolaktinu, případně gynekomastie se vyskytla u 10 pacientů a vzestup hmotnosti byl nízký. Celkově byl lék dobře tolerován.

Reyes-Harde et al. (54) sledovali 48 dětí ve věku 7–15 let s poruchami chování a mentální retardací (IQ 35–84), kterým byla podávána vyšší dávka risperidonu 1,44–3,89 mg/den. Všichni pacienti dokončili jednoroční kontrolovanou studii, nežádoucí účinky byly mírné. U 5 dětí se objevily extrapyramidové příznaky, významný vzestup prolaktinu se vyskytl u 4 dětí. Nebyly zjištěny žádné změny na EKG. Došlo k významnému poklesu projevů agresivity a dalších příznaků poruch chování (p < 0,001). Mírné nebo žádné projevy poruch chování mělo 38 dětí.

Turgay publikoval 6týdenní otevřenou studii podávání risperidonu dětem a adolescentům ve věku 7–15 let s (n = 527) (55). Na tuto otevřenou fázi navazovala 6týdenní jednoduše slepá studie (n = 436), dávkování risperidonu se pohybovalo mezi 1,44 a 3,89 mg/den. Ani při tomto vyšším dávkování nebyly pozorovány častější extrapyramidové příznaky nebo výraznější vzestup hladin prolaktinu. V řadě studií se ukázalo, že risperidon zlepšuje nejen dysforické, ale i depresivní příznaky u dětí s poruchami chování a příslušnými komorbiditami.

Findling sledoval v 8týdenní otevřené studii quetiapinu farmakokinetiku a změny příznaků poruch chování u 17 dětí ve věku 6–12 let v průměrné dávce 150 mg/den, rozmezí dávek 75–300 mg/den (56). Poločas vylučování byl 3,9 hodiny, nebyly zjištěny žádné významnější nežádoucí příznaky, u pacientů došlo k zřetelnému zlepšení poruch chování. Přesto je vhodné před začátkem podávání risperidonu provést vyšetření prolaktinu a jeho kontrolu po 3 týdnech podávání léku.

Risperidon a prolaktin: Odběr po snídani, alespoň 2 hodiny po probuzení, normální hodnota prolaktinemie je do 30 μg/l. Indikovaná kontrola před léčbou a po zavedení terapie. Optimální dávka okolo 1–2 mg/den.

U adolescentních pacientů užívajících vyšší dávky antipsychotik může docházet k vzestupu body mass indexu (BMI), zejména při léčbě olanzapinem a risperidonem, vzestupu hladiny triglyceridů, celkového cholesterolu a LDL cholesterolu. Toto riziko stoupá s dávkou uvedených antipsychotik. Přichází v úvahu nejspíše u psychotických pacientů léčených vyššími dávkami, u kterých zároveň dochází k vzestupu leptinu. Přesto však i u pacientů léčených nízkými dávkami risperidonu je občasné sledování uvedených parametrů plně indikované, zejména při vzestupu BMI (57).

Aripiprazol

Aripiprazol je parciální agonista D2 a 5-HT1A a antagonista 5-HT2. Nezvyšuje prolaktinemii, nepůsobí prokonvulzivně a neprodlužuje interval QT, nezvyšuje hmotnost. Je užíván v léčbě schizofrenních poruch podobně jako ostatní antipsychotika 2. generace. Jedná se o perspektivní antipsychotikum v naší ambulantní praxi. Jako nežádoucí účinek se může objevit nauzea, kterou lze dobře korigovat.

Lék může vykazovat extrapyramidové příznaky v závislosti na dávce, zcela nežádoucí je pak kombinace s alkoholem.

Stabilizátory nálady

Valproát se užívá zejména ke kontrole impulzivního chování u poruch chování. Dávkování 15–60 mg/kg/den, je třeba intermitentně kontrolovat hladinu vzhledem k možnosti rozvoje hematologických, hepatálních a metabolických poruch.

Genetické aspekty u poruch chování

Gabel et al. (58) sledovali hladinu MHPG u dětí s hyperkinetickým syndromem a poruchami chování a zjistili, že byla zvýšena u dětí s poruchami chování v prepubertálním věku. Hodnoty MHPG byly po 12. roce snížené. Hladina HVA byla snížená zřetelně více u prepubertálních dětí s poruchami chování než u dětí s poruchami chování starších 12 let.

Snížená aktivita DBH v séru a v moči byla nalezena u pacientů s hyperkinetickým syndromem a nesocializovanou poruchou chování a u dětí depresivní poruchou. Autoři zjistili, že nízká aktivita DBH nepřímo koreluje se závažností symptomatiky ADHD (21, 59–64). Zatím existuje jen málo studií, nicméně byla pozorována pozitivní asociace u pacientů s ADHD kombinovaného typu a s nesocializovanou poruchou chování (17, 58, 61, 62, 64–67).

Nízká aktivita serotoninu bývá spojována jak ve zvířecích, tak i lidských studiích se zjištěním impulzivity, agrese a desinhibičního chování. V současnosti byla popsána společná delece 44-bp v promotorové oblasti serotoninového transportéru, který způsobuje redukci transkripce a nižší koncentraci transportérového proteinu. Což může být role polymorfismu 5-HTTLPR u dětského destruktivního chování.

Waldman et al. (68) vyšetřili transportní gen DAT1 u ADHD, ODD a CD 123 rodin, přičemž užívali techniku TDT. Nalezli signifikantní spojení mezi 10. alelou DAT1 a hyperaktivitou – impulzivitou. Dále vyšetřili 74 probandů s ADHD, 79 jejich sourozenců a kontrolní soubor 49 dvojčat a potvrdili uvedené výsledky.

Genotyp DAT1 souvisí se změnami ve striatu u pacientů s ADHD, které lze zachytit zobrazovacími metodami. Signifikantně vyšší počet homozygotních alel 10/10 DAT1 byl nalezen u pacientů s ADHD, komorbidní poruchou chování nebo Touretteovým syndromem.

Tab. 1. Korelace symptomatiky poruch chování a genetických nálezů (dle: Gabel et al. 1993 [58])
Korelace symptomatiky poruch chování a genetických nálezů (dle: Gabel et al. 1993 [58])

Zobrazovací metody u poruch chování

Patologické struktury podle zobrazovacích metod souvisejí s výraznou insuficiencí v oblasti empatie, zejména jde o oblast amygdaly a anteriorního inzulárního kortexu. Empatie je tím defektnější, čím více je strukturálně změněná amygdala. Přítomen je též deficit emocionální regulace, kterou zajišťuje orbitální kortex a anterior cingulate cortex, rovněž funkčně souvisí s orbitofrontálním kortexem. Nejvýraznější patologické nálezy jsou u dospělých kriminálních psychopatů. U řady pacientů se souběžně vyskytují rizikové psychosociální faktory, které se taktéž podílejí na výsledném chování (psychické nebo sexuální zneužívání dítěte).

ZÁVĚR

Podrobná znalost řady biologických aspektů ADHD a poruch chování umožňuje vyjádřit se k prevenci onemocnění z různých pohledů – z pohledu genetika, neonatologa, pediatra, dětského neurologa, dětského klinického psychologa a dětského psychiatra. V oblasti genetiky se v poslední době ukazuje jako velmi významný věk rodičů, a to nejen matky, ale také otce. Reprezentativní studie ukazují vzestup výskytu závažných pedopsychiatrických onemocnění, jako je infantilní autismus a dětská schizofrenie v rodinách s vyšším věkem obou rodičů, tedy i jen jednoho z nich, otce nebo matky. Při genealogických studiích vidíme příznaky ADHD, ovšem i poruch chování nejen u dítěte, ale často alespoň u jednoho z rodičů.

Standardní možnost farmakoterapie nejen dětí, ale i dospělých může být vhodnou prevencí konfliktních situací komplikujících výchovu dítěte jak ze strany dětí samotných, tak také ze strany rodičů, které je možné adekvátně léčit. Osvětová práce by měla přinést podrobnou znalost matek ještě před otěhotněním: alkohol, drogy a hlavně kouření mohou být příčinou rozvoje ADHD, sníženého intelektu u dětí apod. Taková osvěta je důležitá zejména u dosud zanedbávaných skupin obyvatelstva, neboť výsledné předpoklady dětí často nejsou způsobené ani tak špatným sociálním prostředím, ale spíše patologickým působením alkoholu nebo drog.

Je známo, že jenom zhruba 40 % dětí, které jsou vystaveny uvedeným perinatálním rizikům, onemocní hyperkinetickou poruchou. Diferencovaná péče o děti s touto anamnézou v pediatrii je nepochybně zásadní, nicméně také výzkum příčin toho, proč se jen u některých dětí rozvinou uvedené poruchy, může být velmi důležitý. Včasné zahájení farmakologické léčby a psychoterapeutické práce s celou rodinou u pacientů s ADHD je velmi důležité, neboť je prevencí výraznějších poruch chování, poruch úzkostných a depresivních a sníženého sebehodnocení. Farmakologická léčba pacientů s poruchami chování doplňuje KBT psychoterapii a zlepšuje prognózu těchto pacientů.

V poslední době je možné léčit dospělé s ADHD a zlepšit tak jejich krátkodobou paměť a pozornost a tím také posílit jejich sebehodnocení a pozici v partnerských vztazích a v zaměstnání. Rovněž komorbidní poruchy jako například deprese se u těchto pacientů zlepšují, pokud jsou zároveň léčeny problémy vyplývající z ADHD u dospělých. Je tedy zřejmé, že podrobně popsané aspekty biologie u pacientů s ADHD a poruchami chování jsou perspektivní z hlediska prognózy nejen v dětství a adolescenci, ale také v dospělosti.

Publikace byla podpořena projekty PROGRES Q06/LF1 a PROGRES Q27/LF1.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Ivo Paclt, CSc.

Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN

Ke Karlovu 11

128 08  Praha 2

Tel.: 224 965 316

e-mail: ivopaclt@seznam.cz


Zdroje

1. Polanczyk G, Jansen P. Epidemiologic considerations in attention deficit hyperactivity disorder: a review and update. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2008; 17: 245–260.

2. Greenhill LL, Kollins S, Abikoff H et al. Efficacy and safety of immediate-release methylphenidate treatment for preschoolers with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 45: 1284–1293.

3. Hunt RD, Lau S, Ryu J. Alternative therapies for ADHD. In: Greenhill LL, Osamn BB (eds.). Ritalin: Theory and patient management. Mary Ann Liebert, New York, 1991: 75–95.

4. Hunt RD. Treatment effects of oral and transdermal clonidine in relation to methylphenidate. An open pilot study in ADD-H. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 111–114.

5. Wilens TE, Biederman J, Spencer T. Clonidine for sleep disturbances associated with attention-deficit hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1994; 33: 424–426.

6. Biedermann J, Munir K, Knee D et al. A family study of patients with attention deficit disorder and normal controls. J Psychiatr Res 1986; 20: 263–284.

7. Safer DJA. Familial factor in minimal brain dysfunction. Behav Genet 1973; 3: 175–186.

8. Stevenson J. Evidence for a genetic etiology in hyperactivity in children. Behav Genet 1992; 22: 337–344.

9. Hechtman L. Genetic and neurobiological aspects of attention deficit hyperactivity disorder: a review. J Psychiatry Neurosci 1994; 19: 193–201.

10. Edelbrock C, Rende R, Plomin R, Thompson LA. A twin study of competence and problem behaviour in childhood and early adolescence. J Child Psychol Psychiatry 1995; 36: 775–785.

11. Spencer T, Biederman J, Wilens T et al. Pharmacotherapy of attention-deficit hyperactivity disorder across the life cycle. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996; 35: 409–432.

12. Shaywitz BA, Cohen DJ, Bowers MB. CSF monoamine metabolites in children with minimal brain dysfunction: evidence for alteration of brain dopamine. J Pediatr 1977; 90: 67–71.

13. Castellanos FX, Giedd JN, Eckburg P et al. Quantitative morphology of the caudate nucleus in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Am J Psychiatry 1994; 151: 1791–1796.

14. Ernst M. Presynaptic dopaminergic activity in adults and children with ADHD by PET and (fluorine-18) fluorodopa. Attention Deficit Hyperactivity Disorder. IBC, Boston, 1997.

15. Maldonado R, Saiard A, Valeverde O et al. Absence of opiate rewarding effects in mice lacking dopamine D2 receptors. Nature 1997; 388: 586–589.

16. Volkow ND, Ding U, Fowler JS et al. Is methylphenidate like cocaine? Studies on their pharmacokinetics and distribution in human brain. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 456–463.

17. Comings DE. Genetics of ADHD. IBC’s International Conference on Dopaminergic Disorders Novel Approaches for Drug Discovery and Development, Boston, 1997.

18. Šerý O, Theiner P, Hladilová R et al. Geny pro Il-6 a DRD2 souvisejí s hyperkinetickou poruchou. Česká a slovenská psychiatrie 2003; 99: 404–409.

19. Šerý O, Drtílková I, Theiner P et al. Polymorphism of DRD2 gene and ADHD. Neuro Endocrinol Lett 2006; 27: 236–240.

20. Kopečková M, Paclt I, Petrásek J et al. Some ADHD polymorphisms (in genes DAT1, DRD2, DRD3, DBH, 5-HTT) in case-control study of 100 subjects 6–10 age. Neuro Endocrinol Lett 2008; 29: 246–251.

21. Paclt I, Drtílková I, Kopečková M et al. The association between TaqI A polymorphism of ANKK1 (DRD2) gene and ADHD in the Czech boys aged between 6 and 13 years. Neuro Endocrinol Lett 2010; 31: 131–136.

22. Rowe DC, Van den Oord EJ, Stever C et al. The DRD2 TaqI polymorphism and symptoms of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 1999; 4: 580–586.

23. Todd RD, Lobos EA. Mutation screening of the dopamine D2 receptor gene in attention-deficit hyperactivity disorder subtypes: preliminary report of a research strategy. Am J Med Genet 2002; 114: 34–41.

24. Lasky-Su J, Neale BM, Franke B et al. Genome-wide association scan of quantitative traits for attention deficit hyperactivity disorder identifies novel associations and confirms candidate gene associations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B: 1345–1354.

25. Lasky-Su J, Anney RJL, Neale BM et al. Genome-wide association scan of the time to onset of attention deficit hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B: 1355–1358.

26. Brookes K, Xu X, Chen W et al. The analysis of 51 genes in DSM-IV combined type attention deficit hyperactivity disorder: association signals in DRD4, DAT1 and 16 other genes. Mol Psychiatry 2006; 11: 934–953.

27. Civelli O, Bunzow JR, Grandy DK et al. Molecular biology of the dopamine receptors. Eur J Pharmacol 1991; 207: 277–286.

28. Lichter JB, Barr CL, Kennedy JL et al. A hypervariable segment in the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene. Hum Mol Genet 1993; 2: 767–773.

29. Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S et al. Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants. J Neurochem 1995; 65: 1157–1165.

30. Durston S. Imaging genetics in ADHD. Neuroimage 2010; 53: 832–838.

31. LaHoste GJ, Swanson JM, Wigal SB et al. Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 1996; 1: 121–124.

32. Smalley LS. Genetic influences in childhood-onset psychiatric disorders autism and attention-deficit/hyperactivity disorder. Am J Hum Genet 1997; 60: 1276–1282.

33. DiMaio S, Grizenko N, Joober R. Dopamine genes and attention-deficit hyperactivity disorder: a review. J Psychiatry Neurosci 2003; 28: 27–38.

34. Li D, Sham PC, Owen MJ, He L. Meta-analysis shows significant association between dopamine system genes and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Hum Mol Genet 2006; 15: 2276–2284.

35. El-Faddagh M, Laucht M, Maras A et al. Association of dopamine D4 receptor (DRD4) gene with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in a high-risk community sample: a longitudinal study from birth to 11 years of age. J Neural Transm (Vienna) 2004; 111: 883–889.

36. Giros B, Jaber M, Jones SR et al. Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter. Nature 1996; 379: 606–612.

37. Kemper CM, O’Connor DT, Westlund KN. Immunocytochemical localization of dopamine-beta-hydroxylase in neurons of the human brain stem. Neuroscience 1987; 23: 981–989.

38. Viveros H, Somjen GG. Magnesium-calcium antagonism in the contraction of arterioles. Experientia 1968; 24: 457–459.

39. Brown GL, Ebert MH, Hunt RD, Rapoport JL. Urinary 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol and homovanillic acid response to d-amphetamine in hyperactive children. Biol Psychiatry 1981; 16: 779–787.

40. Yasong D, Linyan S, Xuerong L. Measurement of serum catecholamines in boys with attention deficit hyperactivity disorder. Chin J Psychiatry 1998; 31: 30–33.

41. Wigg K, Zai G, Schachar R et al. Attention deficit hyperactivity disorder and the gene for dopamine beta-hydroxylase. Am J Psychiatry 2002; 159: 1046–1048.

42. Hawi Z, Lowe N, Kirley A et al. Linkage disequilibrium mapping at DAT 1, DRD 5 and DBH narrows the search for ADHD susceptibility alleles at these loci. Mol Psychiatry 2003; 8: 299–308.

43. Pastura G, Mattos P, Gasparetto EL, Araújo AP. Advanced techniques in magnetic resonance imaging of the brain in children with ADHD. Arq Neuropsiquiatr 2011; 69: 242–252.

44. Valera EM, Faraone SV, Murray KE, Seidman LJ. Meta-analysis of structural imaging findings in attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2007; 61: 1361–1369.

45. Castellanos FX, Tannock R. Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: The search for endophenotypes. Nat Rev Neurosci 2002; 3: 617–628.

46. Frodl T, Skokauskas N. Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects. Acta Psychiatr Scand 2012; 125: 114–126.

47. Czerniak SM, Sikoglu EM, King JA et al. Areas of the brain modulated by single-dose methylphenidate treatment in youth with ADHD during task-based fMRI: a systematic review. Harv Rev Psychiatry 2013; 21: 151–162.

48. Giedd JN, Snell JW, Lange N et al. Quantitative magnetic resonance imaging of human brain development: ages 4–18. Cereb Cortex 1996; 6: 551–560.

49. Nakao T, Radua J, Rubia K, Mataix-Cols D. Gray matter volume abnormalities in ADHD: voxel-based meta-analysis exploring the effects of age and stimulant medication. Am J Psychiatry 2011; 168: 1154–1163.

50. Aron AR, Poldrack RA. The cognitive neuroscience of response inhibition: relevance for genetic research in attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005; 57: 1285–1292.

51. Bielsa A. Conduct disorder: Treatment. Abstracts book. 16th World Congress of the IACAPAP, Berlin, 2004: 40–41.

52. Mohler B. The place of the psychotropic drugs with violent adolescents. Abstracts book. 16th World Congress of the IACAPAP, Berlin, 2004: 147–148.

53. Reyes M, Buitelaar J, Augustyns I, Eerdekens M. Risperidone prevents relapse of disruptive behavioral disorders in children and adolescents of average intelligence: a 6-month trial of risperidone versus placebo. Programme and abstracts book. Pediatric CNS Educational Symposium, Vídeň, 2005: 26.

54. Reyes-Harde M, Croonenberhs J, Augustyns I, Eerdekens M. Risperidone in children with disruptive behavior disorders: 2 years of data. Programme and abstracts book. Pediatric CNS Educational Symposium, Vídeň, 2005: 24.

55. Turgay A. Treatment of disruptive behaviour disorders. Programme and abstracts book. Pediatric CNS Educational Symposium, Vídeň, 2005: 24.

56. Findling RL. The acute effectiveness and pharmacokinetics of quetiapine in conduct disorder. AACAP/CACAP, Scientific Proceedings, Toronto, 2005: 176.

57. Correll Ch. Changes in body composition and serum lipids in children and adolescents treated with second generation antipsychotics. 16th World Congress of the IACAPAP, Berlin, 2004.

58. Gabel S, Stadler J, Bjorn J et al. Biodevelopmental aspects of conduct disorder in boys. J Child Psychol Hum Dev 1993; 24: 125–141.

59. Rappaport J, Quinn P, Lambrecht F. Minor physical anomalies and plasma dopamine-beta-hydroxylase activity in hyperactive boys. Am J Psychiatry 1974, 131: 386–390.

60. Koudelová J, Paclt I, Mourek J, Trojan S. Variability in dopamin-beta-hydroxylase activity in plasma of rats (the effect of age and of hypoxia in plasma of children with mental disorders). In: Van Loun CR, Kvetňanský K, McCarthy R, Axelrod J (eds.). Stress: Neurochemical and Humoral Mechanisms. Gordon and Break Science Publishers S. A., New York, 1989: 967–974.

61. Rogeness GA, Crawford L, McNamara A. Plasma dopamine-beta-hydroxylase and preschool behaviour in children with conduct disorder. Child Psychiatry Hum Dev 1989; 20: 149–156.

62. Rogeness GA, Maas JW, Javors MA et al. Attention deficit disorder symptoms and urine catecholamines. Psychiatry Res 1989; 27: 241–251.

63. Galvin M, Ten Eyck R, Shekhar A et al. Serum dopamine-beta-hydroxylase and maltreatment in psychiatrically hospitalized boys. Child Abuse Negl 1995; 19: 821–832.

64. Galvin M, Stilwell BM, Shekhar A et al. Maltreatment, conscience functioning and dopamine-beta-hydroxylase in emotionally disturbed boys. Child Abuse Negl 1997; 21: 83–92.

65. Paclt I, Koudelová J. Activity of the dopamine-beta-hydroxylase (DBH) in experiments in animals, in norms and in humans suffering with special developmental dopaminergic disorders. IBC ADHD conference, Boston, 1997.

66. Comings DE, Gade Andavolu R, Gonzales N et al. Additive effect of three noradrenergic genes (ADRA2A, ADRA2C, DBH) on attention deficit hyperactivity disorder and learning disabilities in Tourette’s syndrome subjects. Clin Genet 1999; 55: 160–172.

67. Bowden CL, Deutsch CK, Swanson JM. Plasma dopamine-beta-hydroxylase and platelet monoamine oxidase in attention deficit disorder and conduct disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1988; 27: 171–174.

68. Waldman ID, Rowe DC, Abramowitz A et al. Association and linkage of the dopamine transporter gene and attention-deficit hyperactivity disorder in children: heterogeneity owing to diagnostic subtype and severity. Am J Hum Genet 1998; 63: 1767–1776.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se