Alkaptonurie a tvorba močových konkrementů


Formation of the Urinary Stones in Alkaptonuria Patients

Alkaptonuria is an autosomal recessive disease with late complications (arthritis and ochronosis). Excretion of alkapton (homogentisic acid) in the urine is due to congenital lack of the enzyme homogentisate 1,2-dioxygenase, which mediates the essential step in the catabolism of phenylalanine and tyrosine. Urine excretion of homogentisic acid is very high, urine turns dark if allowed to stand or is alkalinized (a result of formation of polymerization products of alkapton). The presence of alkapton in urine has high lithogenic effect. We report 71 years old man suffering from alkaptonuria with present severe late complications. In this man black coloured urinary calculus was extracted from the urethra. This calculus was formed of organic amorphous part and crystallized part analyzed by X-ray diffraction and infrared spectroscopy identifying weddelite and whitlockite (1:1), and trace amounts of carbonate apatite.

Key words:
urolithiasis, urinary calculi, alkaptonuria.


Autoři: J. Zadina 1;  R. Průša 1;  V. Goliáš 2;  K. Štaifová 3
Působiště autorů: Ústav klinické biochemie a patobiochemie 2. LF UK a FNM, Praha 1;  Ústav geochemie, mineralogie a nerostných zdrojů, Přírodovědecká fakulta UK, Praha 2;  Urologická ambulance, Praha 3
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2008; 147: 330-332
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Alkaptonurie je autosomálně recesivní choroba s komplikacemi v pozdním věku (artróza a ochronóza). Příčinou vylučování alkaptonu (kyselina homogentisová) do moči je vrozená porucha tvorby enzymu homogentisát-1,2-dioxygenázy, který je důležitým článkem v katabolismu fenylalaninu a tyrozinu. Homogentisát je ve velkém množství vylučován do moči, která stáním a alkalizací tmavne (výsledek tvorby polymerizačního produktu). Přítomnost alkaptonu v moči může přispívat k iniciačním podmínkám pro vznik močových konkrementů. Popisujeme případ 71letého muže s rozvinutými příznaky alkaptonurie, u kterého byl z močové trubice extrahován močový konkrement černé barvy tvořený amorfní organickou složkou a krystalickou fází, která byla analyzována RTG difrakcí a infračervenou spektroskopií. Krystalická fáze byla tvořena weddellitem a whitlockitem (1 : 1), v infračerveném spektru byl navíc jako minoritní složka detekován karbonátapatit.

Klíčová slova:
urolitiáza, močové konkrementy, alkaptonurie.

Alkaptonurie je vzácně se vyskytující autosomálně recesivní metabolická choroba, jejíž příčinou je vrozená porucha tvorby enzymu homogentisát-1,2-dioxygenázy. Homogentisát, který je za normálních podmínek meziproduktem katabolismu tyrozinu a je odbouráván v játrech a ledvinách, se ukládá v těle v oxidované a polymerované formě, která je tmavě zabarvena a byla popsána jako alkapton.

Alkaptonurie se fenotypicky manifestuje ukládáním sloučeniny do kolagenních struktur, kde inhibuje intracelulární hydroxylaci lyzinu, což vede se vzrůstajícím věkem k degenerativním změnám pojivových tkání a postižení srdečních chlopní. U homozygotů je homogentisát vylučován ve velkém množství močí. Moč stáním na vzduchu či po alkalizaci tmavne a vytváří hnědý až černý oxidační produkt alkapton. Přítomnost alkaptonu může přispívat k iniciačním podmínkám pro vznik urolitiázy.

KAZUISTIKA

Muž, 71 let, s rozvinutými symptomy alkaptonurie s vážným postižením hybnosti (ochronotická artropatie). Pacient se dostavil do pohotovostní ambulance pro potíže při močení a makroskopickou hematurii, renální koliku neudával. Při vyšetření byl zjištěn konkrement v močové trubici, ten byl extrahován sondáží po rozdělení na menší části.

Ledviny a močový měchýř bez zjevných patologických změn, ale po mikci zůstává v močovém měchýři menší reziduum moče (asi 20 ml). Mírná hypertrofie prostaty s projevy strukturálních změn nejspíše zánětlivého původu, hladina prostatického specifického antigenu (PSA) v normě (1,9 μg/l).

K analýze do laboratoře byly dodány dva konkrementy nepravidelného tvaru o průměru přibližně 10 mm a celkové hmotnosti 0,24 g. Tmavě hnědé až černé konkrementy byly tvořeny pevně spojenými šupinkami, mezi kterými bylo po rozrušení možno izolovat drobná zrnka tvořená pevnější hmotou. Tyto částice byly podrobeny analýze, neboť se z nich dala získat zřetelná spektra a difrakční záznam.

Identifikace složek konkrementu byla provedena: 1. rentgenovou difrakcí – měření bylo provedeno na RTG difraktometru X’Pert Pro firmy PANalytical (Holandsko). Podmínky měření: anoda Cu, zatížení 40 kV, 30 mA, rozsah měření 3–60° theta; 2. infračervenou spektroskopií – vzorky byly měřeny na FTIR spektrometru NICOLET Impact 400D firmy Nicolet (USA) v oblasti vlnočtů 400–4000 cm-1. Výsledky jsou udávány v hmotnostních procentech.

RTG difraktogram (graf 1) byl vyhodnocen programem HighScore za použití databáze PDF -2. V materiálu byl velký podíl amorfní fáze, který odhadem mohl být i nad 50 % a byl způsoben přítomností oxidovaných forem homogentisátu vzniklých polymerací. Krystalická fáze byla tvořena weddellitem (dihydrát šťavelanu vápenatého) a whitlockitem (fosforečnan vápenatý s částečnou substitucí Mg a FeII) v poměru 1 : 1.

RTG difraktogram močového konkrementu – krystalické fáze: weddellit (A) a whitlockit (B),
zhruba v hmotnostním poměru 1 : 1 Ve vzorku je přítomno velké množství amorfní fáze, která se
projevuje zvýšeným pozadím v širokém rozmezí difrakčních úhlů.
Graf 1. RTG difraktogram močového konkrementu – krystalické fáze: weddellit (A) a whitlockit (B), zhruba v hmotnostním poměru 1 : 1 Ve vzorku je přítomno velké množství amorfní fáze, která se projevuje zvýšeným pozadím v širokém rozmezí difrakčních úhlů.

Infračervená spektra analyzovaného konkrementu (graf 2) byla zpracována pomocí počítačového programu Omnic (verze 3.1a) porovnáním s knihovnou spekter Kidney Stone coded, která obsahuje 18 247 spekter. Hodnocení bylo komplikováno přítomností amorfní organické složky, která nedovolila vyslovit jednoznačný výsledek. Množství weddellitu ve vzorku se pohybovalo v rozmezí 40–50 %. Jako další složky byly prokázany whitlockit a karbonátapatit, které patří do skupiny fosfátových konkrementů a u kterých je přesné rozlišení spekter obtížné. Zastoupení whitlockitu a karbonátapatitu bylo téměř 1 : 1, jak je vidět z porovnání s vybraným spektem ze spektrální knihovny (graf 3).

Infračervené spektrum analyzovaného močového konkrementu V oblasti vlnočtů 400–1800 cm-1 interferuje amorfní fáze.
Graf 2. Infračervené spektrum analyzovaného močového konkrementu V oblasti vlnočtů 400–1800 cm-1 interferuje amorfní fáze.

Infračervené spektrum z knihovny močových konkrementů tvořené ze 40 % weddellitu, 30 % whitlockitu a 30 % karbonátapatitu
Graf 3. Infračervené spektrum z knihovny močových konkrementů tvořené ze 40 % weddellitu, 30 % whitlockitu a 30 % karbonátapatitu

DISKUZE

Pacient je typický alkaptonurik s rozvinutými symptomy nemoci. Jedním z projevů choroby je masivní vylučování homogentisátu do moči v denních množstvích 4–8 g (1, 2). Tato skutečnost může zásadním způsobem přispívat k tvorbě močových konkrementů.

Přítomnost močových konkrementů u nemocných s alkaptonurií byla popsána ve studiích zabývajících se jak alkaptonurií (2, 3), tak urolitiázou (4, 5). Většina těchto prací se zabývá dospělými pacienty a v časové posloupnosti projevů nemoci je výskyt urolitiázy přiřazován ke střednímu a vyššímu věku. V popisovaném případu je výskyt urolitiázy vázán na vysoký věk. Urolitiáza postihuje asi 2/3 alkaptonuriků a převažuje u pacientů mužského pohlaví. Kromě urolitiázy se u mužů často vyskytuje prostatolitiáza, ale oba symptomy spolu nesouvisí. Konkrementy u prostatolitiázy se primárně tvoří z prostatického sekretu a ne z litogenních látek obsažených v moči.

U pacientů dětského věku byl vysoký výskyt močových konkrementů zjištěn na Slovensku v oblastech s endemicky výrazně zvýšenou prevalencí urolitiázy (6). Pozoruhodný byl nález močového konkrementu už u dvouletého dítěte. Zvýšená frekvence urolitiázy u pacientů s alkaptonurií mladších 15 let svědčí o tom, že tato komplikace může začínat již v ranném dětství a že rozhodujícím parametrem pro tvorbu konkrementů bude složení moči s vysokým obsahem homogentisátu. Etiopatogeneze těchto konkrementů odpovídá procesu tzv. heterogenní nukleace, kdy částice mikroskopických rozměrů pomáhají při vytváření agregačních center pro tvorbu krystalů (7).

RNDr. Jiří Zadina, CSc.

Ústav klinické biochemie a patobiochemie 2. LF UK a FNM

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

fax: +420 224 435 320, e-mail: jiri.zadina@fnmotol.cz


Zdroje

1. Menon, I. A., Persad, S. D., Haberman, H. F. et al.: Characterization of the pigment from homogentisic acid and urine and tissue from an alkaptonuria patient. Biochem. Cell Biol., 1991, 69, s. 269–273.

2. Sener, R. N.: Prostatic and renal stones and unilateral obstruction of the urinary tract caused by ochronosis. Amer. J. Radiol., 1992, 158, s. 214–215.

3. Phornphutkul, Ch., Introne, W. J., Perry, M. B. et al.: Natural history of alkaptonuria. N. Engl. J. Med., 2002, 347, s. 2111–2121.

4. Křížek, V.: Urolithiasis and prostatolithiasis in alcaptonuria with ochronosis. Int. Urol. Nephrol., 1971, 3, s. 245–250.

5. Křížek, V., Sadílek, L.: Urolitiáza. Etiopatogeneze, konzervativní terapie a prevence. Praha, Avicenum, 1990, 200 s.

6. Zibolen, M., Srsnova, K., Srsen, S.: Increased urolithiasis in patients with alkaptonuria in childhood. Clin. Genet., 2000, 58, s. 79–80.

7. Bartoníčková, K.: Urolitiáza. In: Schűck, O. et al.: Klinická nefrologie, Praha, Medprint, 1995, s. 179–198.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
nový kurz
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Biologická léčba Crohnovy nemoci
Autoři: MUDr. Přemysl Falt, Ph.D.

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se