Endokanabinoidy a jejich vliv na iontové kanály − nový mechanismus účinku léčiv?

Sodíkové kanály

Napěťově řízené sodíkové kanály (VGSC − voltage-gated sodium channels) hrají klíčovou roli při tvorbě a šíření elektrochemického akčního potenciálu excitabilních buněk. Jedná se o transmembránové glykoproteiny tvořené mnoha podjednotkami, jež jsou aktivovány změnou napětí na buněčné membráně. Podílejí se na buněčné proliferaci, kontrakci svalů a také na celkovém udržování homeostázy organismu.

Porucha funkce VGSC má význam v patogenezi řady onemocnění. Velká pozornost je věnována například syndromu Dravetové. Jedná se o velmi závažné onemocnění charakterizované mimo jiné rozvojem těžké farmakorezistentní epilepsie, u něhož byla popsána mutace genu SCN1A, který kóduje právě tyto kanály. Mezi další onemocnění ze spektra epilepsií spojených s VGSC řadíme benigní familiární novorozenecké křeče a časnou infantilní epileptickou encefalopatii. Některé podtypy těchto kanálů se nacházejí ve spinálních gangliích a hrají roli rovněž v transdukci a propagaci nociceptivních signálů. Exprese a funkce VGSC jsou pak významně pozměněny při poranění nervů. Následkem toho dochází k hyperexcitabilitě a rozvoji neuropatické bolesti.

Endokanabinoidní systém

Endokanabinoidní systém (ECS) představuje komplexní systém buněčné signalizace popsaný v 90. letech 20. století. Endokanabinoidy jsou sloučeniny tělu vlastní. Mezi nejvíce prostudované patří anandamid (AEA) a 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Tyto látky se váží na receptory CB₁ a CB₂, přičemž CB₁ se vyskytuje především v CNS, zatímco CB₂ je hojně zastoupen v periferním nervovém systému a imunitních buňkách. Endogenní kanabinoidy podléhají biologické degradaci cestou hydrolázy amidů mastných kyselin (FAAH) a monoacylglycerollipázy (MAGL).

Funkce ECS je velice komplexní a doposud ne zcela objasněná. Systém se účastní mnoha buněčných procesů a podílí se na udržování stálého vnitřního prostředí. Z klinického pohledu je důležitá provázanost ECS s chronickou bolestí, onemocněními nervové soustavy (epilepsie či ADHD), chorobami kardiovaskulárního systému, záněty a dalšími imunitními procesy nebo s pamětí a učením.

Endokanabinoidy nepůsobí pouze cestou svých receptorů CB, ale interagují s řadou dalších struktur, jako jsou iontové kanály, membránové transportéry, enzymy a další struktury na buněčném povrchu. V loňském roce publikovaná farmakologická in vitro studie demonstrovala, že kanabinoidy dokáží blokovat VGSC s následnou změnou toku sodíkových kationtů. Přesný mechanismus této interakce však zatím není zcela objasněn. Předpokládá se působení na transmembránové kanály změnou vlastností lipidové dvojvrstvy nebo okolí iontového kanálu, ale i přímou interakcí s glykoproteinem tvořícím kanál samotný.  

Možnosti ovlivnění ECS

V současné době je farmakologické ovlivnění ECS intenzivně studováno a diskutováno. Potenciálním místem zásahu jsou receptory CB a enzymy zapojené do degradace endokanabinoidů. V preklinické fázi výzkumu jsou agonisté receptorů CB, kteří se zdají být účinní v animálních modelech neuropatické bolesti. N-palmitoylethanolamid je testován s potenciálem využití v terapii chronických lumbalgií či roztroušené sklerózy. Jedná se o derivát anandamidu syntetizovaný během buněčného poškození a zánětu, který působí protizánětlivě.

V roce 2017 byly v New England Journal of Medicine publikovány výsledky dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie zaměřené na kanabidiol (CBD, tj. látky ze skupiny fytokanabinoidů) u dětských pacientů se závažnými formami epilepsie, jako je právě syndrom Dravetové. Po podání CBD k již zavedené antiepileptické terapii došlo, na rozdíl o placeba, k výrazné redukci záchvatů. Mechanismus tohoto účinku byl po dlouhou dobu nejasný, protože CBD má relativně malou afinitu k receptorům CB. Dnes se však předpokládá, že dokáže svým působením interagovat s napěťově řízenými sodíkovými kanály, které tak inhibuje. V animálních modelech má kanabidiol v porovnání se známějším fytokanabinoidem Δ⁹-THC lépe definovaný antikonvulzivní profil a méně nežádoucích účinků. Nicméně i přes tyto pozitivní výsledky jsou třeba další rozsáhlejší studie pro posouzení účinnosti a bezpečnostního profilu CBD při dlouhodobém užívání.

(herm)

Zdroje:

1. Za R. S. Y., Kayani K., Whyte-Oshodi D. et al. Voltage gated sodium channels as therapeutic targets for chronic pain. J Pain Res 2019 Sep 9; 12: 2709−2722, doi: 10.2147/JPR.S207610.
2. Ghovanloo M. R., Shuart N. G., Mezeyova J. et al. Inhibitory effects of cannabidiol on voltage-dependent sodium currents. J Biol Chem 2018; 293 (43): 16546−16558, doi: 10.1074/jbc.RA118.004929.
3. Perucca E. Cannabinoids in the treatment of epilepsy: hard evidence at last? J Epilepsy Res 2017; 7 (2): 61−76, doi: 10.14581/jer.17012.