Epikardiální tuk a osteoprotegerin – existují vzájemné souvislosti? Pilotní studie


Epicardial fat and osteoprotegerin – does a mutual relation exist? Pilot study

Introduction:
Epicardial fat (EPI) plays important role in development of metabolic and cardiovascular diseases. According to population studies EPI represents independent risk factor of cardiovascular diseases (CVD) and also for neoplasms. Osteoprotegerin (OPG) is a glycoprotein which have role in regulation of immune and cardiovascular systems. High serum levels of OPG are connected with high cardiovascular risk.

The aim of our study was to evaluate possible correlation between EPI and OPG level in asymptomatic relatives of patients with CVD.

Material and methods:
53 asymptomatic relatives (37 male) (median age 53 years) of patients with CVD (ischemic heart disease, cerebrovascular disease) were included. Physical examination and biochemistry analysis were performed. GE Vivid 7 (GE Medical) was used for echocardiography. EPI was measured according to guidelines using parasternal long axis in diastole as a space in front of right ventricle.

Results:
EPI was present in 46 subjects (86.8 %) with mean value of 2.91 mm. In 10 subjects was the amount of EPI > 5 mm. Spearmann correlation analysis found statistically significant correlation between EPI and OPG (r = 0.271; p = 0.05) and age (r = 0.500; p < 0.0001). We have not found correlation between EPI, glycaemia and level of insulin, glycated Hb, total, LDL, HDL cholesterol and triglycerides.

Conclusion:
We have found positive correlation between EPI and OPG. More studies are needed to confirm applicability of this correlation in risk stratification.

Key words:
cardiovascular risk – epicardial fat – osteoprotegerin


Autoři: Markéta Sovová 1;  Eliška Sovová 2;  Jana Zapletalová 3;  Markéta Kaletová 2;  David Stejskal 4;  Milan Sova 5;  Michal Konečný 1;  Vlastimil Procházka 1;  Drahomíra Vrzalová 1;  Lea Zarivnijová 1
Působiště autorů: II. interní klinika – gastroenterologická a hepatologická LF UP a FN Olomouc 1;  Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace LF UP a FN Olomouc 2;  Ústav lékařské biofyziky LF UP Olomouc 3;  Ústav lékařské chemie a biochemie LF UP Olomouc 4;  Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc 5
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2018; 64(4): 343-346
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod:
Podle dostupných údajů hraje přítomnost epikardiálního tuku (EPI) velkou roli ve vývoji metabolických a kardiovaskulárních onemocnění. Ve dvou populačních studiích bylo prokázáno, že EPI je nezávislý rizikový faktor pro vznik kardiovaskulárních onemocnění (KVO) a má souvislost i s výskytem nádorů. Osteoprotegerin (OPG) je glykoprotein, který má regulační úlohu v imunitním a vaskulárním systému, vysoké hladiny OPG jsou spojeny s vysokým rizikem vzniku KVO.

Cílem naší pilotní studie bylo nalezení případných korelací mezi výskytem EPI a hladinou OPG u asymptomatických pacientů vyšetřených v rámci projektu vyšetření příbuzných osob s KVO.

Soubor a metodika:
Do studie bylo zařazeno 53 osob (37 mužů), věk medián = 53 roků, asymptomatických prvostupňových příbuzných osob s KVO (ischemická choroba srdeční nebo cévní mozková příhoda). Bylo provedeno fyzikální vyšetření, antropometrické měření a základní laboratorní vyšetření včetně stanovení hladiny OPG. Echokardiografické vyšetření bylo provedeno na přístroji VIVID 7 GE Medical, EPI byl měřen podle doporučení z parasternální dlouhé osy v diastole jako prostor před pravou komorou srdeční v mm.

Výsledky:
EPI byl přítomen u 46 pacientů (86,8 %) s průměrnou hodnotou 2,91 mm. 10 pacientů mělo EPI > 5 mm. Spearmanova korelační analýza ukázala statisticky významnou pozitivní korelaci mezi EPI a OPG (r = 0,271; p = 0,05) a věkem (r = 0,500; p < 0,0001). Nebyla nalezena korelace mezi EPI, glykemií, hladinou inzulinu, glykovaného hemoglobinu, celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu a triglyceridů.

Závěr:
Byla nalezena pozitivní korelace mezi EPI a OPG. Je třeba dalších studií, které by potvrdily možnost použití této korelace ve stratifikaci rizika pacienta.

Klíčová slova:
epikardiální tuk – osteoprotegerin – riziko kardiovaskulárních onemocnění

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou nejčastější příčinou úmrtnosti ve vyspělé Evropě a v Americe. Prevenci těchto onemocnění je stále věnována větší pozornost. Podle platných evropských doporučení pro odhad rizika u jednotlivce používáme tabulku SCORE [1]. Nicméně i tato tabulka, přestože je založena na vyšetření a sledování více než 200 000 osob, má své limitace. Proto se hledají další faktory, které by stanovení rizika mohly zpřesnit.

Jedním z faktorů, které jistě hrají úlohu ve vzniku KVO, je výskyt epikardiálního tuku. Epikardiální tuk (EPI) je lokální depozitum viscerální tukové tkáně. Tuková tkáň je metabolicky aktivní orgán produkující adipocytokiny a EPI má značnou sekretorickou aktivitu (mRNA, protein pro IL1β, IL6 a TNFα) [2]. Jeho výskyt je spojen s obezitou, diabetes mellitus (DM), arteriální hypertenzí, KVO a výskytem malignit [2,3]. EPI koreluje s různými rizikovými faktory KVO a to nezávisle na arteriální hypertenzi, abdominální viscerální obezitě, BMI a DM [4]. Dvě populační studie ukázaly, že EPI je nezávislým prediktorem rizika pro KVO [5,6]. Framinghamská studie [7], která sledovala skupinu 3 086 osob po dobu 5 let, ukázala, že viscerální adipozita, ke které patří i EPI, byla spojena nejen se zvýšením počtu kardiovaskulárních událostí, ale i s vyšším výskytem nádorů i po adjustaci na klinické rizikové faktory a celkovou adipozitu KVO (hazard ratio 1,44, CI 1,08–1,92; p = 0,01) a nádory (hazard ratio 1,43, CI 1,12–1,84; p = 0,005). V systematickém review z roku 2012 [3] byla u většiny studií ve vztahu mezi EPI a KVO prokázána pozitivní korelace. Navíc se zdá, že EPI je lepším prediktorem koronárních kalcifikací nebo plátů, než je viscerální tuk [8].

Osteoprotegerin (OPG) je cytokin, který patří do rodiny TNF receptorů, váže se na 2 ligandy RANKL a TRAIL. Inhibuje nukleární faktor κ B (vliv na zánět, kosti a vaskulární systém) a brání apoptóze [9]. Je nejvíce exprimován v srdci, ledvinách, plicích, játrech, kostní dřeni a je produkován vaskulárním endotelem a buňkami hladkého svalu a je uvolňován do cirkulace [10,11].

OPG vykazuje silnou asociaci s mnohými rizikovými faktory KVO (věk, diabetes mellitus, známky systémového zánětu, chronické infekce, kouření). V multivariantní analýze byl prokázán signifikantní vztah hladiny OPG a závažnosti a 10leté progrese karotické aterosklerózy [12]. Vysoká hladina OPG byla zároveň nezávislým rizikovým faktorem pro vznik KVO (adjustované riziko 2,2).

Vzhledem k možným souvislostem mezi OPG a EPI bylo cílem naší studie zhodnotit, zda hladina OPG koreluje s množstvím EPI u asymptomatických pacientů.

Soubor a metodika

Do studie bylo zařazeno 59 pacientů (39 mužů) ve věku 32–73 let (medián 54 let), asymptomatických prvostupňových příbuzných pacientů s KVO (ischemická choroba srdeční nebo cévní mozková příhoda).

Bylo provedeno fyzikální vyšetření, antropometrické měření (váha, výška, BMI – váha/výška v metrech na druhou), změřen kazuální krevní tlak a byla provedena laboratorní vyšetření: sérové hladiny kyseliny močové, kreatininu, celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu, triglyceridů, inzulinu, glukózy, C-reaktivního proteinu, apolipoproteinu A, B, lipoproteinu(a), fibrinogenu a glykovaného hemoglobinu po 12hodinovém lačnění podle pokynů výrobce na automatickém analyzátoru v laboratoři FN Olomouc.

Stanovení hladiny OPG – venózní krev byla odebrána po 12hodinovém nočním lačnění, plazmatická hladina byla měřena pomocí ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) Bio-Vendor Laboratory Medicine Inc., Brno, Czech Republic, podle instrukcí výrobce. Laboratorní analýza byla provedena zaslepeně, vyšetřující neměl přístup ke klinickým datům. Hypertenze byla definována jako systolický TK > 140 mm Hg nebo diastolický TK > 90 mm Hg nebo užívání antihypertenzní medikace. Diabetes mellitus byl definován podle platných guidelines [13].

Echokardiografické vyšetření bylo provedeno na přístroji VIVID 7 GE Medical. EPI byl měřen z parasternální projekce (dlouhá a krátká osa) v místě volné stěny pravé komory v diastole, za použití 3 konsekutivních stahů jako hypoechogenní prostor mezi epikardiálním povrchem a parietálním perikardem [3].

Všichni účastníci studie podepsali informovaný souhlas a studie byla schválena Etickou komisí LF UP Olomouc.

Statistická analýza

Pro statistickou analýzu byl použit SPSS software version 15.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Pro hodnocení korelace byla použita Spearmanova analýza. Normalita rozložení byla hodnocena pomocí Shapirova-Wilkova testu. Hladina statistické signifikance byla stanovena jako p < 0,05.

Výsledky

V souboru bylo 18 kuřáků (33,96 %), 29 osob mělo v anamnéze farmakologicky léčenou hypertenzi (54,74 %) a 4 osoby se léčily pro DM 2. typu na dietě (7,54 %). Další základní charakteristiky souboru jsou uvedeny v tab. 1. Hodnoty jsou uvedeny v jednotkách, které byly platné v době odběru. Kalibrace pro glykovaný hemoglobin byla provedena podle IFCC.

Tab. 1. Základní charakteristika souboru
Základní charakteristika souboru

EPI byl přítomen u 46 pacientů (86,8 %) s průměrnou hodnotou 2,91 mm. 10 pacientů mělo EPI > 5 mm. Spearmanova korelační analýza ukázala statisticky významnou pozitivní korelaci mezi EPI a OPG (r = 0,271; p = 0,05) a věkem (r = 0,500; p < 0,0001). Nebyla nalezena korelace mezi EPI, glykemií, hladinou inzulinu, glykovaného hemoglobinu, celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu a triglyceridů (tab. 2).

Tab. 2. Korelace epikardiálního tuku a sledovaných parametrů
Korelace epikardiálního tuku a sledovaných parametrů

Diskuse

Téma EPI a jeho možného použití pro zpřesnění rizika je velmi aktuální, jak ukazuje nárůst odborných článků s tuto tématikou. Kromě již výše zmíněného systematického review [3], Pierdomenico et al [14] publikovali metaanalýzu studií, ve které potvrdili souvislost mezi výskytem EPI a výskytem metabolického syndromu. V další metaanalýze Xu et al [15] bylo potvrzeno, že EPI je dobrým prediktorem výskytu ischemické choroby srdeční. V další metaanalýze Wu et al [16] zjistili, že největší prediktor obstruktivní ICHS je nález EPI ve žlábku mezi síněmi a komorami, nicméně tato vyšetření byla prováděna pomocí CT nebo MR. V české literatuře byl publikován např. článek kolektivu autorů [17], který se věnuje posouzení korelace výskytu epikardiálního tuku a různých parametrů obezity u osob s koronarograficky prokázanou aterosklerózou a bez ní. U osob s koronární aterosklerózou bylo prokázáno pomocí echokardiografie statisticky vyšší množství epikardiálního tuku.

Pro měření EPI jsme použili jednoduchou vyšetřovací modalitu – echokardiografii. Podle literatury je zlatým standardem CT vyšetření, pomocí kterého můžeme stanovit i objem perikardiálního tuku [18]. Toto vyšetření však vede ke zvýšené radiační zátěži, a pokud použijeme echokardiografické vyšetření, které je velmi jednoduché a levné a je součástí základního kardiologického vyšetření, můžeme tento parametr stanovit bez dalších ekonomických nákladů. K vyšetření lze použít i MR srdce, nicméně i toto vyšetření je časově i ekonomicky náročnější.

V naší studii asymptomatických příbuzných pacientů s KVO byl prokázán vysoký výskyt EPI, což ukazuje na zvýšené riziko vzniku KVO. Podobné výsledky přinesl na velkém souboru Mahabadi et al [19], kteří ve studii 4 093 osob (sledování 8 let) prokázali, že výskyt epikardiálního tuku je spojen v obecné populaci s výskytem fatálních a nefatálních KV příhod, a to nezávisle na tradičních rizikových faktorech.

Více než polovina osob našeho souboru byla farmakologicky léčena pro hypertenzi, nicméně tyto léky neovlivňují ani hladinu osteoprotegerinu, ani výskyt EPI. Diabetes mellitus mělo 7 % osob, tyto osoby ale neužívaly medikaci, která by sledované parametry mohla ovlivňovat.

Průměrná hodnota EPI v našem souboru byla 2,91 mm, což je méně, než uvádějí např. Jeong et al [20] ve své studii, v níž byla průměrná hodnota 6,38 mm. Tento rozdíl lze vysvětlit hlavně výběrem pacientů: naši pacienti byli asymptomatičtí příbuzní a jejich soubor tvořili pacienti odeslaní na koronarografické vyšetření. Stejně jako v našem souboru, byla i zde prokázána korelace EPI s věkem. V naší práci jsme nenalezli korelaci mezi EPI a hladinou LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu, což je v rozporu s výsledky největšího souboru Mahabadi et al [19]. Tento rozdíl je možný vysvětlit rozdílnou velikostí souboru.

Největším přínosem naší práce je zjištění korelace mezi EPI a OPG. Osteoprotegerin se jeví jako perspektivní biomarker pro upřesnění kardiovaskulárního rizika. Např. Mogelvang et al [21] publikovali v roce 2013 práci, v níž ve skupině 5 863 osob prokázali, že OPG je nezávislý predikční faktor pro kombinovaný endpoint (hospitalizace pro ICHS, CMP a celkovou mortalitu) – nález 2krát vyšší hladiny OPG zvyšoval riziko (HR 1,85, 95% CI 1,75–1,96). Pokud se vysoká hladina OPG kombinovala s dalším rizikovým faktorem hsCRP, riziko se ještě zvýšilo (HR 5,13, 95% CI 4,29- 6,13). Zajímavé jsou i studie hladiny OPG u akutního infarktu myokardu: Pedersen et al [22] prokázali, že hladina OPG predikuje výskyt úmrtí a recidivy akutního infarktu myokardu a stejná skupina pak souvislost mezi hladinou OPG a zhoršením ejekční frakce levé komory srdeční [23].

V dostupné literatuře jsme našli pouze jednu recentní práci, která sledovala korelaci mezi EPI a OPG, a to u skupiny 41 osob s nealkoholickou jaterní steatózou [24]. Tato práce neprokázala korelaci mezi EPI a OPG, korelační koeficient byl ale hraniční (r = 0,21, p = 0,063). Průměrná hodnota EPI u kontrolní skupiny byla 2,9 mm, což přesně odpovídá našim výsledkům. Naproti tomu u skupiny nemocných byla průměrná hodnota EPI 4 mm. Tato práce také prokázala korelaci mezi LDL-cholesterolem a EPI, ale neprokázala korelaci mezi HDL-cholesterolem a EPI.

Limitací naší studie je malý počet vyšetřených osob. Na druhé straně se jedná o pilotní studii, po které bude následovat rozšíření souboru. Je jistě třeba dalších studií, které by v dlouhodobém horizontu zjistily, jestli kombinace těchto dvou faktorů může ještě vice upřesnit kardiovaskulární riziko než klasické rizikové faktory.

MUDr. Markéta Sovová

Sovova.marketa@email.cz

II. interní klinika - gastroenterologická a hepatologická LF UP a FN Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 29. 3. 2017

Přijato po recenzi 1. 1. 2018


Zdroje

1. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. [European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice]. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Dostupné z DOI: <http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-CVD-prevention.pdf>.

2. Shimabukuro M, Kozuka C, Taira S et al. Ectopic fat deposition and global cardiometabolic risk: new paradigm in cardiovascular medicine. J Med Invest 2013; 60(1–2): 1–14.

3. Bertaso AG, Bertol D, Duncan BB et al. Epicardial fat: definition, measurements and systematic review of main outcomes. Arq Bras Cardiol 2013; 101(1): e18-e28. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.5935/abc.20130138>.

4. Cherian S, Lopaschuk GD, Carvalho E. Cellular cross- talk between epicardial adipose tissue and myocardium in relation to the pathogenesis of cardiovascular disease. Am J Physiol Endocrinol Metab 2012; 303(8): 937–949. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00061.2012>.

5. Rosito GA, Massaro JM, Hoffmann U et al. Pericardial fat,visceral abdominal fat, cardiovascular disease risk factors and vascular calcification in a community based sample: the Framingham Heart Study. Circulation 2008; 117(5): 605–613. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.743062>.

6. Ding J, Hsu FC, Harris TB et al. The association of pericardial fat with incident coronary heart disease. The Multiethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Clin Nutr 2009; 90(3): 499–504. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3945/ajcn.2008.27358>.

7. Britton KA, Massaro JM, Murabito JM et al. Body fat distribution, incident cardiovascular disease, cancer, and all cause mortality. J Am Coll Cardiol 2013; 62(10): 921–925. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.06.027>.

8. Oikawa M, Owada T, Yamauchi H et al. Epicardial adipose tissue reflects the presence if coronary artery disease: comparison with abdominal visceral adipose tissue. Biomed Res Int 2015; 2015: 483982. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2015/483982>.

9. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC. Rank ligand and osteoprotegerin: paracrine regulators of bone metabolism and vascular function. Atherioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22(4): 549–553.

10. Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997; 89(2): 309–319.

11. Hofbauer LC, Shui C, Riggs BL et al. Effects of immunosuppressants on receptor activator of NF- kappa B ligand and osteoprotegerin production by human osteoblastic and coronary artery smooth muscle cels. Biochem Biophys Res Commun 2001; 280(1): 334–339. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1006/bbrc.2000.4130>.

12. Kiechl S, Schett G, Wenning G et al. Osteoprotegerin in a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease. Circulation 2004; 109(18): 2175–2180. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.0000127957.43874.BB>.

13. Introduction: The American Diabetes Association’s (ADA) evidence-based practice guidelines, standards, and related recommendations and documents for diabetes care. Diabetes Care 2012; 35(Suppl 1): S1-S2. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc12-s001>.

14. Pierdomenico SD, Pierdomenico AM, Cuccurullo F et al. Meta-analysis of the relation of echocardiographic epicardial adipose tissue thickness and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2013; 111(1): 73–78. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.08.044>.

15. Xu Y, Cheng X, Hong K et al. How to interpret epicardial adipose tissue as a cause of coronary artery disease: a meta-analysis. Coron Artery Dis 2012; 23(4): 227–233. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1097/MCA.0b013e328351ab2c>.

16. Wu FZ, Chou JK, Wu MT et al. The relation of location-specific epicardial adipose tissue thickness and obstructive coronary artery disease: systemic review and meta-analysis of observational studies. BMC Cardiovasc Disord 2014; 14: 62. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/1471–2261–14–62>.

17. Prídavková D, Kantárová D, Lišková R et al. Význam epikardiálního tuku a obezitních parametrů při predikcii koronárnej choroby srdca. Vnitř Lék 2016; 62(4): 256–262.

18. Dey D, Nakazato R, Li D et al. Epicardial and thoracic fat- noninvasive measurement and clinical implications. Cardiovasc Diagn Ther 2012; 2(2): 85–93. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2223–3652.2012.04.03>.

19. Mahabadi AA, Berg MH, Lehmann N et al. Association of epicardial fat with cardiovascular risk factors and incident myocardial infarction in the general population: the Heinz Nixdorf Recall Study. J Am Coll Cardiol 2013; 61(13): 1388–1395. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.11.062>.

20. Jeong JW, Jeong MH, Yun KH et al. Echocardiographic epicardial fat thickness and coronary artery disease. Circ J 2007; 71(4): 536–539.

21. Mogelvang R, Pedersen AH, Bjerre M et al. Osteoprotegerin improved risk detection by traditional cardiovascular risk factors and hsCRP. Heart 2013; 99(2): 106–110. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2012–302240>.

22. Pedersen S, Mogelvang R, Bjerre M et al. Osteoprotegerin predicts long term outcome in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. Cardiology 2012; 123(1): 31–38. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1159/000339880>.

23. Lindberg S, Jensen JS, Hoffmann S et al. Osteoprotegerin levels change during STEMI and reflect cardiac function. Can J Cardiol 2014; 30(12): 1523–1528. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2014.08.015>.

24. Oguz D, Unal H, Eroglu H et al. Aortic flow propagation velocity, epicardial fat thickness, aned osteoprotegerin level to predict subclinical atherosclerosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Anatol J Cardiol 2016; 16(12): 974–979. Dostupné z DOI:

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 4

2018 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se