Virová hepatitida C a transplantace orgánů


Viral hepatitis C and organ transplantation

At the Centre for Cardiovascular and Transplantation Surgery, Brno (CKTCH), a total of 638 liver transplantations were performed from the beginning of the transplantation programme on 2/2 1983 to 1/1 2017. Of the overall number of 638 transplantations indicated based on cirrhosis with chronic hepatitis C (HCV), 68 patients (11 %) underwent liver transplantation. Patients with HCV diagnosis were treated both while on the waiting list and after liver transplantation (LT). There was interferon as well as interferon-free therapy used during the treatment. 15 patients received interferon therapy after LT with only 2 of them achieving a sustained virological response 2/15 (13 %). 28 patients received interferon-free therapy after LT. A sustained virological response (SVR 12) was reached by 26/28 (93 %) patients.

Key words:
liver transplantation – viral hepatitis C


Autoři: Libuše Husová;  Vladimír Mejzlík
Působiště autorů: Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2017; 63(7-8): 531-534
Kategorie: Původní práce

Souhrn

V Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie (CKTCH) v Brně bylo provedeno od počátku transplantačního programu od 2. 2. 1983 do 1. 1. 2017 celkem 638 transplantací jater. Z celkového počtu 638 transplantací z indikace cirhózy při chronické hepatitidě C (HCV) byla transplantace provedena u 68 pacientů (11 %). Pacienti s diagnózou HCV byli léčeni jak na čekací listině, tak po transplantaci jater (TJ). V léčbě byla použita interferonová i bezinterferonová terapie. Celkem bylo interferonovou léčbou po TJ léčeno 15 nemocných a jen 2 dosáhli setrvalé virologické odpovědi 2/15 (13 %). Bezinterferonovou léčbou po TJ bylo léčeno 28 pacientů. Setrvalé virologické odpovědi 12 týdnů od ukončení terapie (SVR 12) dosáhlo 26 z 28 (93 %) nemocných.

Klíčová slova:
transplantace jater – virová hepatitida C

Úvod

Chronická hepatitida C (HCV) je jednou z nejčastějších příčin jaterní cirhózy (40 %). Časné vyléčení hepatitidy C je zásadní pro zlepšení prognózy pacientů a snížení rizika rozvoje komplikací. V České republice umírá ročně na jaterní cirhózu a její komplikace kolem 2 000 osob. V Evropě je jaterní cirhóza indikací k provedení 5 500 transplantaci jater (TJ) ročně [1]. V oblasti terapie tohoto onemocnění se v posledních letech odehrála farmakologická revoluce, která je v jiných oborech medicíny nevídaná. Díky znalosti cyklu replikace viru byla do klinické praxe uvedena řada přímo působících antivirotik (directly acting antivirals – DAA), která jednak umožnila po 20 letech z léčby vyřadit interferonové preparáty, ale především zvýšila účinnost léčby HCV na neuvěřitelných 95–100 % vyléčených pacientů. Tyto preparáty jsou v podstatě bez nežádoucích účinků a léčba trvá 8–24 týdnů. Problémem mohou být lékové interakce, které však jsou při pečlivé farmakologické anamnéze odhalitelné a většinou řešitelné. Hlavní nevýhodou léčby DAA je v současné době jejich vysoká cena.

Infekce způsobená virem hepatitidy C je jedinou chronickou virovou infekcí, kterou můžeme vyléčit. V průmys­lově vyspělých zemích je HCV až ve 30 % indikací pro TJ. Léčba DAA umožnila léčit pacienty s pokročilou jaterní chorobou, komorbiditami, pacienty již dříve léčené či pacienty po orgánových transplantacích. Současné doporučené léčebné postupy jsou uvedeny v tab. 1.

Tab. 1. Doporučené léčebné postupy HCV dle EASL 2016.
Doporučené léčebné postupy HCV dle EASL 2016.
Upraveno podle [4]

Doporučené postupy EASL představují kombinace sofosbuviru s jinými DAA bez nebo s ribavirinem a kombinace paritapreviru potencovaného ritonavirem + ombitasvir + dasabuvir s nebo bez ribavirinu či fixní kombinace obsažená v jednom léku elbasviru s grazoprevirem a sofosbuviru s velpatasvirem (VEL), které mají rovněž mimořádně vysokou účinnost a bezpečnost léčby. Bezinterferonové režimy spočívají v podání kombinace 2 nebo více antivirotik, která přímo zasahují v různých místech procesu replikace viru. Výrazné změny v možnostech léčby HCV vedly k rychlým inovacím doporučených postupů. Evropská asociace pro studium jater (European Association for the Study of the Liver – EASL) vydala doporučení léčby HCV v dubnu roku 2014 [2] a během 1 roku došlo k takovému vývoji léčebných možností, že v rámci 50. výročního zasedaní EASL ve Vídni v dubnu roku 2015 byla vydána doporučení nová [3]. V září roku 2016 byla vydána a v Paříži zveřejněna další nová doporučení EASL, tato doporučení jsou volně přístupná na stránkách EASL [4]. Americká asociace pro studium jater (American Association for the Study of Liver Diseases – AASLD) svá doporučení vydává pouze online na webových stránkách, na nichž jsou plynule doplňována o výsledky nových klinických hodnocení. Při každém stažení tohoto doporučeného postupu se k textu automaticky přiřadí datum, ve kterém daná verze platila a byla uživatelem získána [5]. Ze všech těchto doporučeni pak vycházejí Česká doporučení z roku 2017 [6]. V současné době máme data pro léčbu pacientů s virovou hepatitidou C po orgánových transplantacích jater a ledvin a limitovaná data po transplantacích plic a srdce. Pro léčbu pacientů po transplantaci střev a pankreatu data neexistují. Dle doporučení EASL by příjemci solidních orgánů (ledvina, srdce, plíce, pankreas) měli být léčeni po transplantaci příslušného orgánu, pokud je vyhlídka jejich přežití delší než 1 rok. Neexistuje však dostatek dat, která posuzují riziko pacienta oproti benefitu antivirové léčby. SOF režimy se zdají bezpečné a účinné. Velmi pravděpodobně lze pacienty po transplantaci solidních orgánů úspěšně a bezpečně léčit SOF + LDV, VEP, DCV, protože není nutná redukce imunosupresivní terapie (pravděpodobně s výjimkou everolimu) [4].

Výsledky

V CKTCH v Brně bylo provedeno v období od 2. 2. 1983 do 1. 1. 2017 celkem 638 transplantací jater. Z celkového počtu 638 transplantací bylo z indikace cirhózy při infekci HCV transplantováno 68 pacientů (11 %), u 10 (15,4 %) z nich byla prokázána přítomnost HCC nebo incidentalomu ve vlastních játrech. Věkový průměr nemocných byl 55 let (23–68), soubor tvořilo 27 žen a 38 mužů. V době transplantace mělo pozitivní viremii 53 nemocných (78 %), 15 pacientů (22 %) dosáhlo v době transplantace negativní viremie, respektive bylo vyléčeno před TJ. Rekurence virové hepatitidy vznikla u 40 z 53 pacientů (75 %). Klasickou terapií PEG-IFN a RBV bylo léčeno 15 ze 40 (38 %) nemocných a jen u 2 pacientů z 15 (13 %) bylo dosaženo setrvalé virologické odpovědi. Bezinterferonovou terapií bylo po TJ léčeno 28 ze 40 (68 %) nemocných (21 mužů, 7 žen), 26 z 28 nemocných (93 %) dosáhlo setrvalé virologické odpovědi. Podrobná charakteristika souboru je uvedena v tab. 2.

Tab. 2. Soubor pacientů po TJ pro VHC na CKTCH
Soubor pacientů po TJ pro VHC na CKTCH
* 1 pacient zemřel na perforaci střeva ve 12. týdnu terapie, 1 relaps ve 4. týdnu po terapii ** pacient s relapsem následně vyléčen

Jeden nemocný zemřel na perforaci střeva při léčbě s negativní viremií ve 12. týdnu léčby. Jeden nemocný, který relaboval ve 4. týdnu po ukončení terapie, byl následně vyléčen jinou kombinovanou bezinterferonovou terapií. U pacientů po TJ byly užity různé léčebné režimy, tak jak je přinášel výzkum a zavádění do praxe v České republice. První 3 pacienti byli v polovině roku 2014 léčení kombinací sofosbuvir (SOF) + ribavirin (RBV). U těchto pacientů byla léčba zahájena v důsledku rozvoje fulminantní rekurující hepatitidy C v transplantovaných játrech. Všichni pacienti měli ve 4. týdnu terapie negativní viremii, ale jeden pacient relaboval 4 týdny po ukončení terapie a jeden pacient zemřel na perforaci střeva ve 12. týdnu terapie, i když s negativní viremií. Poslední pacient byl touto terapií vyléčen. Léčebná kombinace SOF + RBV nebyla vzhledem ke genotypu 1b u našich pacientů ideální, v současné době je tato kombinace doporučována jako suboptimální v terapii pro genotyp 2 a 3, ale ne v léčbě rekurující HCV po TJ. Jeden z našich nemocných byl léčen kombinací SOF + simeprevir (SIM). U tohoto nemocného bylo dosaženo setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu po ukončení terapie (SVR12). Rovněž u tohoto pacienta byla léčba pro rozvoj fulminantní rekurující hepatitidy velmi urgentní. Dalších 6 nemocných bylo léčeno a následně vyléčeno kombinací SOF + daklatasvir (DCV) ± RBV. 5 pacientů bylo léčeno kombinací SOF + ledipasvir (LDV) ± RBV. I u těchto nemocných se podařilo dosáhnout negativní viremie, z toho byl jeden pacient léčen touto kombinací po selhání předchozí léčby (SOF + RBV). Nejvíce pacientů bylo léčeno kombinací paritaprevir/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir (3D) ± RBV. I těchto 14 nemocných se podařilo vyléčit. Charakteristika léčebných režimů je uvedena v tab. 3.

Tab. 3. Léčebné režimy VHC po TJ
Léčebné režimy VHC po TJ
* 1 zemřel na perforaci střeva ve 12. týdnu terapie, 1 relaps ve 4. týdnu po terapii ** relabující nemocný opakovaně léčen (1. léčba SOF + RBV, 2. léčba SOF + LED + RBV)

Ve 4. týdnu léčby (RVR) nebyla detekována viremie u 20 z 21 pacientů (95 %). Setrvalé virologické odpovědi (SVR12) dosáhlo 26 z 28 nemocných (93 %). Pokud vyloučíme pacienta, u kterého nebylo dosaženo negativní viremie z jiného důvodu než selhání virologické léčby (zemřel ve 12. týdnu terapie), je účinnost 96 % (27 z 28). Relaps virové hepatitidy C byl zaznamenán jen u 1 pacienta, který byl léčen v té době jedinou dostupnou, ne však zcela vhodnou kombinací SOF + RBV u genotypu 1b, následně byl vyléčen kombinací SOF + LDV + RBV. Účinnost jednotlivých léčebných režimů uvádí graf. Díky bezinterferonové terapii byli léčeni i pacienti na čekací listině k TJ, negativní viremie v čase transplantace dosáhlo 15 ze 68 (22 %) pacientů transplantovaných pro cirhózu při HCV. Transplantace jater byla načasována tak, aby bylo dodrženo minimálně 30 dní negativní viremie, což snižuje riziko rekurence HCV v transplantovaných játrech. U 14 z 15 (93 %) těchto pacientů bylo dosaženo setrvalé virologické odpovědi, u jednoho pacienta došlo k relapsu 4 týdny po ukončení terapie. Tento pacient je v současné době léčen po transplantaci jater pro rekurující virovou hepatitidu C, a to kombinací SOF + DCV.

Graf. Účinnost jednotlivých léčebných režimů DAA
Graf. Účinnost jednotlivých léčebných režimů DAA
SOF + RBV: 1 pacient zemřel na perforaci střeva ve 12. týdnu terapie, u 1 pacienta došlo k relapsu ve 4. týdnu po terapii

Nežádoucí účinky vyplývající z léčby DAA byly nezávažné a nevedly k ukončení antivirové terapie. Nejčastěji se objevila únavnost, bolest hlavy, bolesti kloubů a svědění s vyrážkou. U pacientů užívajících RBV se vyskytla anémie s nutností redukce RBV a ojediněle podání erytrocytární masy a erytropoetinu. Ze souboru všech našich pacientů transplantovaných pro diagnózu virové hepatitidy C celkem zemřelo 23 z 68 (33,8 %), příčinou smrti byla nejčastěji rekurence HCV u 10 (43 %) nemocných, malignita v 5 (22 %) případech (z toho 3 rekurující HCC), 4 (17 %) sepse, 1 (4 %) plicní embolie, 1 cévní mozková příhoda, 1 rejekce, 1 perforace střeva.

Diskuse

Riziko rekurence HCV infekce po TJ, pokud transplantujeme pacienta s pozitivní viremií, je velmi vysoké a je téměř pravidlem. Po reinfekci HCV dochází k rozvoji akutní hepatitidy a výraznému vzestupu viremie. Po půl roce po TJ se vyskytují histologické známky chronické hepatitidy u více než 90 % transplantovaných. Cirhóza štěpu u pacientů infikovaných HCV se vyvíjí velmi rychle, je přítomna až u 40 % pacientů po 5 letech od TJ, zatímco u vlastních jater infikovaných HCV dochází u 20 % pacientů k rozvoji jaterní cirhózy až po 20 letech trvání infekce HCV [6]. Je jistě diskutabilní, zda léčit pacienta na čekací listině k transplantaci jater nebo až po jejím provedení. Dle doporučení EASL ze září roku 2016 u pacientů s pokročilou dekompenzovanou jaterní cirhózou bez hepatocelulárního karcinomu (HCC) MELD < 18–20 (model for end-stage liver disease) je vhodné léčit pacienta na čekací listině před TJ. Pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou bez HCC, kteří jsou na čekací listině a mají MELD ≥ 18–20, nemají být léčeni před TJ a mají být léčeni až po TJ. Léčba v této situaci před TJ je vhodná, pokud je čekací doba k TJ delší než 6 měsíců. Pacienti s HCC, kteří jsou indikováni k TJ, by měli být léčeni před TJ co nejdříve, jak je to jen možné [4]. Všichni pacienti s rekurencí HCV po TJ jsou indikováni k bezinterferonové terapii. Léčba by měla být zahájena co nejdříve po TJ, obvykle po stabilizaci nemocného (zpravidla po prvních 3 měsících po TJ). Výjimkou je akutní cholestatická rekurující hepatitida, která je indikací k urgentní antivirové terapii, neboť ohrožuje pacienta ztrátou štěpu. Všechny doporučené kombinované režimy bezinterferonové terapie po TJ jsou doporučeny v kombinaci s RBV. Pokud je RBV kontraindikován nebo netolerován, je doporučena terapie SOF + LED (genotyp 1, 4, 5, 6) nebo SOF + VEL (všechny genotypy) na 24 týdnů (pokud výsledky potvrdí probíhající studie). Léčebné režimy doporučené k léčbě HCV po TJ dle EASL 2016 jsou uvedeny v tab. 4. Výhodou současných doporučení léčebných režimů DAA po TJ je skutečnost, že není nutné upravovat imunosupresivní léčbu (pravděpodobně s výjimkou everolimu) [4]. U našich pacientů jsme dosáhli vysokého procenta vyléčení i při použití v současné době již ne zcela optimálních kombinací DAA. V několika případech šlo o nemocné s fulminantní rekurentní cholestatickou hepatitidou C, která by ve většině případů vedla ke ztrátě transplantovaných jater. Dosažené výsledky jsou v souladu s literárními údaji.

Tab. 4. Léčebné režimy HCV po TJ dle EASL doporučení
Léčebné režimy HCV po TJ dle EASL doporučení

Závěr

Transplantace jater z indikace cirhózy při infekci HCV je druhou nejčastější indikací TJ, její výsledky jsou však negativně ovlivněny časnou rekurencí infekce HCV ve štěpu a následně rychlým rozvojem chronické hepatitidy a jaterní cirhózy. Tato fakta zhoršují přežívání u pacientů transplantovaných z indikace cirhózy při infekci HCV. Podle epidemiologických studií je předpoklad nárůstu počtu TJ z indikace cirhózy při infekci HCV. Bezinterferonová terapie infekce HCV je velmi účinná a vede ke zlepšení prognózy nemocných, dosažení setrvalé virologické odpovědi snižuje mortalitu těchto nemocných. Terapie je bezpečná a velmi účinná, léčba je možná i u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou v době zařazení na čekací listinu k transplantaci jater. Provedení transplantace jater v době negativní viremie pak snižuje riziko rekurence HCV infekce v transplantovaných játrech [6]. Pokud bude vyléčeno co nejvíce nemocných s HCV ve stadiu bez jaterní cirhózy, pak lze v budoucnu předpokládat nižší počty transplantací pro cirhózu při HCV. Vývoj nových léčebných kombinací a jejich ověření v klinických studiích a následně v reálné praxi nám přináší rychle se měnící doporučení léčby pacientů s HCV [7].

MUDr. Libuše Husová, Ph.D.

libhus@cktch.cz

Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie,

Brno

www.cktch.cz

Doručeno do redakce 29. 5. 2017

Přijato po recenzi 20. 6. 2017


Zdroje

1. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E et al. Treatment of HCV with ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17): 1594–1603. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1315722>.

2. [European Association for the Study of Liver]. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2014. J Hepatol 2014; 60(2): 392–420. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003>. Erratum in: J Hepatol 2014; 61(1): 183–184.

3. [European Association for the Study of Liver]. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J Hepatol 2015; 63(1): 199–236. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.025>.

4. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol 2017; 66(1): 153–194. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001>. Dostupné z WWW: <http://www.easl.eu/medias/cpg/HCV2016/Summary.pdf>.

5. AASLD recommendation for testing, managing, and treating hepatitis C. Dostupné z www: <http://www.hcvguidelines.org>.

6. Urbánek P, Husa P, Šperl J et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV) 2017. Dostupné z WWW: <http://www.ces-hep.cz/file/447/2017-guidelines-hcv.pdf>.

7. Kwo PY, Mantry PS, Coakley EC at al. An Interferon-free Antiviral Regimen for HCV after Liver Transplantation. N Engl J Med. 2014; 371(25): 2375–2382. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1408921>.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 7-8

2017 Číslo 7-8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se