Klinická účinnost a bezpečnost bazálního inzulinového analoga glarginu v léčbě pacientů s diabetes mellitus 2. typu


Clinical efficacy and safety of basal insulin analogue glargine in patients with type 2 diabetes mellitus

Basal insulin has a clearly defined position in the recommendations for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. General most common indication for administration is the addition in situation of the failure of noninsulin antidiabetic therapy or early insulin treatment of diabetes, as one of the second choice after metformin. In the recent years there is significant expansion of the range of antidiabetic drugs, including basal insulin analogues. In connection with the introduction of concentrated long-acting basal insulin analogues into the clinical practice many questions regarding clinical efficacy and safety raises especially comparing with the “classical” basal insulin analogues. Although it is very likely that in the current clinical practice these differences in a number of indications are of minimal impact, it is possible that in some situations clinically relevant differences can be found among the basal insulin analogues.

Key words:
basal insulin analogues – concentrated insulin – diabetes mellitus – EDITION trial – glargine – hypoglycemia – insulin therapy


Autoři: Milan Flekač;  Jan Šoupal
Působiště autorů: III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2016; 62(9): 705-711
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

V aktuálně platných doporučeních odborných společností pro terapii pacientů s diabetes mellitus 2. typu má bazální inzulin jasně definovanou pozici. Indikací podání je kromě selhání antidiabetické neinzulinové terapie časná léčba diabetu inzulinem jako jedním z antidiabetik druhé volby po metforminu. V posledních letech dochází k významnému rozšíření spektra antidiabetik, skupinu bazálních inzulinových analog nevyjímaje. V souvislosti se zavedením dlouhodobě působících koncentrovaných bazálních inzulinových analog do klinické praxe vyvstávají otázky týkající se klinické účinnosti a bezpečnosti ve srovnání s „klasickými“ bazálními inzuliny. Přestože je velmi pravděpodobné, že v běžné klinické praxi budou tyto rozdíly v řadě situací minimální, není vyloučeno, že lze v některých případech nalézt mezi bazálními inzulinovými analogy v léčbě pacientů s diabetes mellitus 2. typu klinicky relevantní rozdíly.

Klíčová slova:
bazální inzulinová analoga – diabetes mellitus – glargin – hypoglykemie – inzulinová terapie – koncentrované inzuliny – studie EDITION

Úvod

Léčba bazálním inzulinem již od časných stadií diabetu patří k jedné z preferovaných možností terapie, neboť odpovídá fyziologické povaze diabetu a je prokázáno, že zpomaluje proces vyčerpání B-buněk [1]. Časná efektivní terapie zlepšuje prognózu pacienta, snižuje riziko vývoje diabetických komplikací [2]. Obecnou nejčastější indikací k léčbě pacienta inzulinem je však neuspokojivá kompenzace diabetu při stávající léčbě neinzulinovými antidiabetiky. Je známo, že zahájení inzulinoterapie je spojeno s častým oddalováním v řádu měsíců a let [3]. Mezi hlavní příčiny oddalování zahájení inzulinoterapie patří obava z hypoglykemických příhod, z hmotnostních přírůstků, strach z inzulinu, obavy z injekční techniky aplikace, z nutnosti selfmonitoringu, z celkové časové náročnosti léčby, dále obava ze snížení kvality života a z vlivu na mentální a fyzické schopnosti. Rozhodnutí o použití inzulinu by mělo vycházet z individuálního posouzení problematiky pacienta, které by mělo zahrnout nejen kompenzaci diabetu vyjádřenou glykovaným hemoglobinem (HbA1c), ale i frekvenci výskytu hypoglykemií, jejich časovou distribuci během dne, znalost postprandiální glyk­emie, hmotnost a hmotnostní vývoj pacienta, jeho režim, práci a v neposlední řadě také jeho komplianci. V souladu s aktuálními mezinárodními i domácími doporučeními je žádoucí individualizace terapie [4]. Intenzivní léčba diabetu ke stanoveným cílovým hodnotám je vhodná především u pacientů s dobrou životní prognózou, mladších, bez makrovaskulárních komplikací diabetu, s kratší dobou trvání diabetu. Léčba inzulinem se v posledních letech rychle vyvíjí. Prvním krokem k těmto změnám byl přechod k humánním inzulinům, které se díky pokrokům v biotechnologiích použitých při jejich výrobě staly dostupnými pro všechny pacienty. S narůstající intenzitou inzulinové léčby se objevily limitující faktory, které v některých oblastech brání dosažení optimálního léčebného účinku inzulinu. Zejména hypoglykemie, které brání dosažení uspokojivé kompenzace diabetu u velké skupiny pacientů léčených inzulinem a nutnost dodržování poměrně striktních stravovacích návyků, což často vedlo k nárůstu hmotnosti při léčbě inzulinem zvláště u pacientů s diabetem 2. typu [5]. Nesmíme opomenout ani variabilitu působení inzulinu, která se projevuje nepředvídatelností účinku inzulinu i u pacientů, kteří pečlivě dodržují doporučená režimová opatření a dávkovací schémata. Výše uvedené bylo důvodem ke zlepšení farmakokinetických a farmakodynamických vlastností inzulinu. První dlouze působící inzulinový analog glargin, který byl uveden do praxe v roce 2000, byl následován bazálním inzulinem detemirem. Nově vyvinutá inzulinová analoga mají díky změně struktury své molekuly výhodnější terapeutický profil oproti humánním inzulinům pro většinu pacientů [6] (graf 1).

Srovnání terapeutického profilu bazálních inzulinů
Graf 1. Srovnání terapeutického profilu bazálních inzulinů
Srovnání účinku po podání 1 dávky mezi inzulinem glargin 100 IU/ml a NPH inzulinem (1.1), inzulinem glargin 100 IU/ml a inzulinem detemir (1.2). Srovnání účinku v ustáleném rovnovážném stavu mezi inzulinem glargin 100 IU/ml a inzulinem glargin 300 IU/ml (1.3) a inzulinem glargin 100 IU/ml a inzulinem degludek (1.4). Převzato a upraveno dle [24]

Klasická a nová bazální inzulinová analoga

Klasický glargin 100 IU/ml je inzulin s optimálními vlastnostmi. Lze jej díky dlouhotrvajícímu účinku aplikovat jen 1krát denně, je dobře snášen, má nízké riziko hypo­glykemií a je to zatím jediný inzulin, který vykazuje kardio­vaskulární bezpečnost ověřenou klinickou studií. Existuje celá řada ideálních farmakokinetických (FK) a farmakodynamických (FD) charakteristik pro dlouhodobě působícími bazální inzulin v léčbě diabetes mellitus (DM) [7]. Zvýšení bazální hladiny inzulinu během noci suprimuje vystupňovanou jaterní glukoneogenezi u pacientů s DM 2. typu (DM2T) [8]. FD profil bazálního inzulinu by měl být plochý a bez významného vrcholu účinku. Ideální bazální inzulin by měl mít dobu působení minimálně 24 hod, aby bylo možné dávkování 1krát denně. U pacientů léčených již zavedenou stabilní denní dávkou bazálního inzulinu by měla být intraindividuální variabilita maximálního účinku inzulinu co nejmenší [9]. S cílem zajistit snadnější použití a zvýšit přesnost dávkování inzulinu je použit přípravek, který nevyžaduje resuspenzi prováděnou pacienty před aplikací.

Nové generace bazálních inzulinových analog mají delší trvání akce, menší variabilitu účinku a v některých situacích menší riziko vzniku hypoglykemických příhod ve srovnání s inzulinem glargin 100 IU/ml [10,11]. Do nové generace již schválených bazálních inzulinových analog patří inzulin glargin 300 IU/ml, inzulin degludek 100 a 200 IU/ml. Kardiovaskulární bezpečnost inzulinu glargin byla prokázána ve studii ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) u pacientů s nově diagnostikovým diabetem 2. typu či prediabetem, během 6,2 roků měla neutrální vliv na výskyt kardiovaskulárních komplikací v rizikové populaci [12]. V následném 2,5letém sledování, ve studii ORIGINALE (ORIGIN And Legacy Effects), zůstal při terapii inzulinem glargin nadále neutrální vliv na kardiovaskulární a mikrovaskulární komplikace. Výsledky studie DEVOTE (NCT01959529, clinicaltrials.gov) hodnotící kardiovaskulární bezpečnost inzulinu degludek zatím nebyly prezentovány.

Zástupci nové generace bazálních analog někdy označovaných jako „ultradlouze“ působící inzulinová analoga mají trvání účinku delší než 24 hod a mají menší vrchol účinku. Klasická dlouhodobě působící analoga působí po dobu do 24 hod, přičemž s vyššími dávkami délka působení narůstá. Nicméně i novou generaci bazálních analog je třeba dávkovat denně a přibližně ve stejném čase, i když s větší flexibilitou (viz níže), protože účinek po 24hodinovém období také klesá (graf 2).

Porovnání farmakokinetiky inzulinu glargin 100 IU/ml a glarginu 300 IU/ml v ustáleném stavu
Graf 2. Porovnání farmakokinetiky inzulinu glargin 100 IU/ml a glarginu 300 IU/ml v ustáleném stavu
Srovnání koncentrací klasického inzulinu glargin (100 IU/ml) a koncentrovaného inzulinu glargin (300 IU/ml) po aplikaci 1krát denně po dosažení ustáleného stavu. INS (koncentrace imunoreaktivního inzulinu) byla měřena RIA(radioimunoanalýzou) v séru metodou s LLOQ (lower limit of quantification) 5,05 μU/ml. Převzato a upraveno dle [16].

Pro srovnání, trvání účinku humánního NPH inzulinu je podstatně kratší, maximálně 16 hod, a je závislé na dávce, s výrazným maximem účinku po 4–6 hod podání. Výrazné maximum účinku oproti inzulinovým analogům je zodpovědné za vyšší riziko výskytu noční hypoglykemie mezi 2. a 4. hod při podání NPH inzulinu před spaním nebo hypoglykemie v dopoledních hodinách, pokud je NPH inzulin podáván ráno před snídaní (a vrchol účinku není dostatečně pokryt vhodným jídlem). Dlouhodobě působící inzulinový analog detemir má plošší vrchol účinku než NPH při nízkých dávkách a vrchol účinku je zanedbatelný, při vyšších dávkách detemiru je maximum již zřejmé, asi 7–14 hod po podání. Glargin 100 IU/ml má ještě hladší vrchol působení než detemir, přesto i zde je rozeznatelný vrchol působení, po asi 3–4 hod od aplikace. Trvání účinku je 24 hod nebo více v závislosti na dávce. „Standardní“ dlouhodobě působící inzulinová analoga (glargin a detemir) nejsou lepší v účinnosti než NPH inzulin (stanoveno podle HbA1c), ovšem zcela zásadní je rozdíl při srovnání ve výskytu nočních hypoglykemií. Analoga inzulinu jsou spojena s 50% redukcí rizika hypoglykemie v nočních hodinách! Současně je dokumentován klinicky významně nižší vzestup tělesné hmotnosti, či dokonce hmotnostní neutralita oproti humánnímu inzulinu [13]. Na rozdíl od inzulinu detemir snižuje u pacientů s DM2T glargin hladinu glukózy v krvi po dobu celých 24 hod, což umožňuje u velké většiny podání 1krát denně.

V minulosti bylo diskutováno možné zvýšení rizika vzniku nádorů při terapii inzulinem glargin. Toto bylo definitivně vyloučeno studiemi ORIGIN, ORIGINALE [14] a rozsáhlým teoretickým výzkumem. Je prokázáno, že po aplikaci do podkoží vznikají 2 metabolity glarginu 100 IU/ml (M1 a M2), které mají afinitu k receptoru pro IGF nižší než humánní inzulin NPH. Molekula inzulinu glargin se tedy in vivo chová odlišně oproti humánnímu inzulinu. Inzulin glargin 100 IU/ml je považován za „zlatý standard“ bazálních inzulinů. Proto jsou zástupci nové generace „ultradlouze“ působících bazálních inzulinů (degludek 100 IU/ml a 200 IU/ml a glargin 300 IU/ml) hodnoceny v randomizovaných srovnávacích studiích právě oproti glarginu 100 IU/ml jako referenčnímu inzulinu. Zda se výhodné FK a FD charakteristiky dlouhodobě působících analog inzulinu promítají také do redukce rizika chronických mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací diabetu není prokázáno, neboť nemáme k dispozici data z prospektivních randomizovaných klinických studií s dostatečnou délkou trvání na velkém souboru pacientů. K dispozici jsou jen data z výše citovaných studií ORIGIN a ORIGINALE. Pozitivním důkazem ve prospěch klasického glarginu jsou data ze studie GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), která dokládají, že léčba inzulinem glargin byla spojena s redukcí intimomediální tloušťky karotid (větší intimomediální tloušťka je považována za důkaz vyššího kardiovaskulárního rizika) [15]. V následujícím textu se zaměřím na glargin 300 IU/ml a jeho srovnání s klasickým inzulinem glargin, neboť inzulin degludek není v současné době v ČR dostupný ke klinickému užití.

Koncentrovaný glargin 300 IU/ml

Glargin 300 IU/ml je koncentrovaný inzulin glargin, přípravek s obsahem 300 mezinárodních jednotek (IU) v 1 ml injekčního roztoku, distribuovaný v předplněných aplikátorech. Je indikován k použití 1krát denně u dospělých pacientů s diabetem. U pacientů s DM2T může být podáván společně s jinými antidiabetiky. Glargin 300 IU/ml není bioekvivalentní k inzulinu glargin 100 IU/ml a úprava dávky je nutná, pokud pacienti přecházejí z klasického glarginu či jiného bazálního inzulinu. Glargin 300 IU/ml má plošší profil účinku a delší dobu působení (až 36 hod) ve srovnání s klasickým inzulinem glargin [16,17]. Klinická účinnost a bezpečnost koncentrovaného glarginu byla hodnocena v rozsáhlém klinickém programu EDITION. Do studie EDITION 1 byli zařazeni pacienti s diabetem 2. typu léčení intenzifikovaným inzulinovým režimem (MDI – multiple dose injection) [18]. Ve studii EDITION 2 byli pacienti s diabetem 2. typu léčení kombinací perorálních antidiabetik (PAD) a bazálního inzulinu [19], studie EDITION 3 hodnotila pacienty s DM2T dosud léčené perorálními antidiabetiky, u kterých byla léčba bazálním inzulinem nově zahajována [20]. Pro úplnost, EDITION 4 hodnotila účinnost a bezpečnost inzulinu glargin 300 IU/ml u pacientů s DM1T [21]. Primárním cílem těchto prospektivních randomizovaných studií bylo potvrdit noninferioritu inzulinu glargin 300 oproti inzulinu glargin 100 v klinické účinnosti vyjádřené redukcí HbA1c a dokumentovat na základě odlišných FK a FD profilů nižší riziko hypoglykemie.

Soubor klinických studií EDITION

Do studie EDITION 1 bylo zařazeno 807 pacientů, kteří byli léčeni MDI, tedy kombinací bazálního inzulinu glarginu nebo NPH inzulinu a prandiálního inzulinového analoga lispro, aspart nebo glulisin (jiné nebyly povoleny) v kombinaci s metforminem nebo bez něj po dobu alespoň 1 roku. Pacienti museli splňovat kritérium hodnot HbA1c mezi 53 a 86 mmol/mol. Průměrné trvání diabetu bylo 16 let, průměrná hodnota HbA1c byla při zařazení 66 mmol/ mol, průměrné BMI 37 ± 6,5 kg/m2, průměrná denní dávka bazálního inzulinu byla 70 IU/den, 57 % pacientů užívalo kombinaci MDI a metforminu, průměrný věk byl 60 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k aplikaci inzulinu glargin 300 IU/ml nebo inzulinu glargin 100 IU/ml aplikovaném 1krát denně ve večerních hodinách po dobu 6 měsíců. Bazální inzulin byl titrován 1krát týdně na základě selfmonitoringu průměrné glyk­emie nalačno z předcházejících 3 dnů k cílové hodnotě mezi 4,4–5,6 mmol/l. Dávky prandiálního inzulinu byly upraveny na základě rozhodnutí investigátora až po optimalizaci dávky bazálního inzulinu.

Do studie EDITION 2 bylo zařazeno 811 pacientů, kteří byli léčeni kombinací bazálního inzulinu (glargin 100 IU/ml nebo NPH) v kombinaci s perorálními antidiabetiky po dobu nejméně 6 měsíců před zařazením do studie. Pacienti, kteří užívali jiné inzuliny, deriváty sulfonylurey nebo jim byla přidána nová antidiabetika v posledních 3 měsících před randomizací, byli vyloučeni. Průměrné trvání diabetu bylo 13 let, průměrná hodnota HbA1c byla při zařazení 67 mmol/mol, průměrné BMI 34,8 ± 6,4 kg/m2, průměrná denní dávka bazálního inzulinu byla 65 jednotek/den, průměrný věk byl 58 let. 94 % pacientů užívalo metformin, mnohem menší podíl zastoupení připadal na DPP4 inhibitory nebo jiná PAD. Design studie a titrační algoritmus byl identický s předchozím.

Do studie EDITION 3 bylo zařazeno 878 pacientů, kteří byli léčeni PAD bez inzulinu, byli tedy inzulin-naivní. Léčba deriváty sulfonylurey či meglitinidy byla přerušena při vstupu do studie. Průměrné trvání diabetu bylo 10 let, průměrná hodnota HbA1c byla při zařazení asi 70 mmol/mol, průměrné BMI 33 ± 6,7 kg/m2, průměrný věk byl 58 let; 91 % pacientů užívalo metformin, 59 % derivát sulfonylurey a 22 % DPP4 inhibitor. Design studie byl opět identický s předchozími, zahajovací dávka obou bazálních analog byla 0,2 IU/kg hmotnosti.

Ve všech výše uvedených studiích programu EDITION byl potvrzen primární cíl studie, tedy glargin 300 IU/ml nebyl horší než glargin 100 IU/ml v účinnosti hodnocené poklesem HbA1c z výchozích hodnot do cílové v 6. mě­síci studie (ve studii EDITION 1 byl rozdíl 0,00 mmol/mol, 95% CI -1,2 až 1,2 mmol/mol, v EDITION 2 byl rozdíl 0,1 mmol/mol, 95% CI -1,5 až 1,3 mmol/mol, v EDITION 3 byl rozdíl 0,4 mmol/mol, 95% CI -1,0 až 1,9 mmol/mol). HbA1c pod 53 mmol/mol v 6. měsíci dosáhl podobný podíl pacientů v obou ramenech v každé ze studií.

Hlavní sekundární cíl studie byl definován identicky ve všech 3 studiích procentem pacientů s anamnézou alespoň jedné potvrzené epizody noční hypoglykemie (≤ 3,9 mmol/l, stanoveno selfmonitoringem osobním glukometrem) nebo epizody těžké noční hypoglykemie (hypoglykemie vyžadující asistenci druhé osoby) v čase od 00:00 hod do 06:00 hod, v období mezi 9. týdnem studie a koncem studie v 6. měsíci. Statisticky významně nižší výskyt hlavního sekundárního cíle byl u glarginu 300 IU/ml prokázán ve studiích EDITION 1 a 2, ale nikoli ve studii EDITION 3 (tedy u inzulin-naivních pacientů s DM2T). Ve studii EDITION 1 mělo 36 % pacientů léčených glarginem 300 IU/ml a 46 % pacientů léčených glarginem 100 IU/ml anamnézu noční hypoglykemie (dle definice uvedené výše) s relativním rizikem (RR) 0,79; 95% CI: 0,67–0,93, p = 0,0045; ve studii EDITION 2 to bylo 22 % v případě glarginu 300 IU/ml a 28 % při léčbě glarginem 100 IU/ml s odpovídajícím RR 0,77; 95% CI 0,61–0,99, p = 0,038; ve studii EDITION 3 to bylo 16 % s glarginem 300 IU/ml a 17 % s glarginem 100 IU/ml s RR 0,89; 95% CI 0,66–1,20, p = 0,4536. Frekvence těžkých nočních hypoglykemických epizod byla v obou ramenech všech 3 studií tak vzácná, že neumožňovala statistickou analýzu.

Analýza dat studií EDITION, jejich interpretace a limitace studií

V metaanalýze všech 3 studií EDITION [22] byla roční míra potvrzených nebo těžkých nočních hypoglyk­emií (dle kritérií uvedených výše) o 31 % nižší u glarginu 300 IU/ml ve srovnání s glarginem 100 IU/ml, což odpovídá asi 2,1 epizodám hypoglykemie/rok na pacienta užívajícího glargin 300 IU/ml a 3 epizodám hypoglyk­emie/rok na pacienta užívajícího glargin 100 IU/ml s odpovídajícím RR 0,69 při 95% CI 0,57–0,84 (p = 0,0002). Tento statisticky signifikantní rozdíl o 0,9 epizody hypoglykemie na pacienta a rok léčby inzulinem se zdá být z klinického úhlu pohledu diskutabilní. Procento pacientů s nejméně 1 těžkou hypoglykemií kdykoliv během dne bylo 2,3 % při terapii glarginem 300 IU/ml a 2,6 % při terapii glarginem 100 IU/ml, rozdíl mezi oběma větvemi nebyl statisticky významný (RR 0,85, 95% CI 0,52–1,39) a odpovídá 0,1 epizodě těžké hypoglykemie kdykoliv v průběhu dne na pacienta a rok léčby. Ve všech 3 studiích byly častěji dokumentovány hypoglykemie během dne než v noci. Současný výskyt hypoglykemií kdykoliv v průběhu během dne a noci (tzn. alespoň jedna potvrzená nebo těžká hypoglykemie) na pacienta v období od 9. týdne do konce studie nebyl statisticky významně odlišný v obou porovnávaných větvích ve všech 3 studiích (EDITION 1: RR 0,96, 95% CI 0,89–1,04; EDITION 2: RR 0,91, 95% CI 0,82–1,02; EDITION 3: RR 0,86, 95% CI 0,74–1,00).

Na konci studie byla dávka bazálního inzulinového analoga větší při použití glarginu 300 IU/ml (v EDITION 1 a 2 asi o 10 % a v EDITION 3 o asi 17 % vyšší). V absolutních číslech byla průměrná denní dávka inzulinu 104 IU/den glarginu 300 IU/ml oproti 94 IU/den glarginu 100 IU/ml v EDITION 1; 91 IU/den glarginu 300 IU/ml oproti 82 IU/den glarginu 100 IU/ml v EDITION 2; 59 IU/den glarginu 300 IU/ml oproti 52 IU/den glarginu 100 IU/ml v EDITION 3. Změna tělesné hmotnosti nebyla statisticky významná ve studii pacientů léčených MDI ani pacientů s nově zahájenou terapií inzulinem. Statisticky významný rozdíl byl ale dokumentován v případě pacientů léčených kombinací bazálního inzulinu a perorálních antidiabetik (EDITION 2) a činil asi 0,5 kg ve prospěch glarginu 300 IU/ml. Klinická významnost rozdílu je ovšem sporná.

Přestože nebyl ani v jedné ze studií prokázán statisticky signifikantní rozdíl ve změně hladiny HbA1c mezi oběma porovnávanými větvemi, byly pozorovány trendy v rozdílném účinku obou bazálních inzulinových analog na hladiny glukózy (dokumentované strukturovaným selfmonitoringem i laboratorním stanovením glykemie z žilní plazmy) v průběhu dne. Ve studii zahrnující pacienty s nově zahájenou terapií bazálním inzulinem v kombinaci s PAD (EDITION 3) byl na konci sledování průměrný pokles glyk­emie nalačno, stanovené odběrem žilní plazmy, oproti výchozí hodnotě větší ve skupině pacientů léčených glarginem 100 IU/ml než u pacientů léčených glarginem 300 IU/ml. Průměrný rozdíl byl 0,39 mmol/l (95% CI 0,10–0,68 mmol/l) ve prospěch glarginu 100 IU/ml (graf 3).

Rozdíl v ovlivnění hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA<sub>1c</sub> dle DCCT) – (3.1.1) a glukózy nalačno stanovené odběrem žilní plazmy (3.1.2) na začátku a konci studie EDITION 3 u pacientů léčených glarginem 100 IU/ml a glarginem 300 IU/ml
Graf 3. Rozdíl v ovlivnění hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA1c dle DCCT) – (3.1.1) a glukózy nalačno stanovené odběrem žilní plazmy (3.1.2) na začátku a konci studie EDITION 3 u pacientů léčených glarginem 100 IU/ml a glarginem 300 IU/ml
Srovnání 8 bodových profilů ze strukturovaného selfmonitoringu glykemií na začátku a konci studie EDITION 3 u pacientů léčených glarginem 100 IU/ml a glarginem 300 IU/ml (3.2). FPG – hodnoty plazmatické glukózy nalačno (fasting plasma glucose) Gla – glargin SMPG – selfmonitoring glykemie (self-monitoring of blood glucose) Převzato a upraveno dle [20].

Také podle analýzy 8 bodových profilů ze strukturovaného selfmonitoringu pacientů byl efekt na snížení glyk­emie nalačno pozvolnější ve skupině léčené koncentrovaným glarginem oproti klasickému glarginu (graf 3). Naopak data selfmonitoringu ve večerních hodinách naznačují trend ve prospěch koncentrovaného glarginu, což pravděpodobně souvisí s delší dobou účinku oproti klasickému (více zřejmý je v 6měsíčním prodloužení studie EDITION 2). S tím může souviset i posun v distribuci hypo­glykemií, které byly u koncentrovaného glarginu numericky častější v období mezi 22:00 hod a 02:00 hod, zatímco u klasického glarginu byl nejčastější výskyt hypoglykemií v časovém období od 06:00 hod do 16:00 hod (v obou případech při aplikaci 1krát denně, večer), graf 4.

Výskyt potvrzených hypoglykemií (≤ 3,9 mmol/l) nebo těžkých hypoglykemií v průběhu sledování na populaci pacientů s diabetes mellitus 2. typu ve studii EDITION 3 v průběhu dne
Graf 4. Výskyt potvrzených hypoglykemií (≤ 3,9 mmol/l) nebo těžkých hypoglykemií v průběhu sledování na populaci pacientů s diabetes mellitus 2. typu ve studii EDITION 3 v průběhu dne
Frekvence výskytu je vyjádřená jako počet příhod na pacienta a rok léčby glarginem 100 IU/ml, resp. 300 IU/ml. Převzato a upraveno dle [20].

Napříč všemi studiemi programu EDITION byl rozdíl ve výskytu hypoglykemií zřetelný zejména v průběhu prvních 8 týdnů léčby, tedy v době intenzivní titrace inzulinu k cílovým hodnotám, což může ukazovat na bezpečnější titraci při užití koncentrované varianty glarginu (při uvážení níže uvedených limitací studií).

V rámci přímých srovnání v programu EDITION byla také hodnocena spokojenost pacientů s léčbou diabetu dotazníkovým průzkumem (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire), při kterém nebyly zaznamenány rozdíly ve spokojenosti pacientů mezi léčbou klasickým a koncentrovaným glarginem. Výhodou může být u některých pacientů možnost flexibilního podávání koncentrovaného glarginu (± 3 hod), které nevede ke zhoršení kompenzace a může příznivě ovlivnit míru spolupráce pacientů indikovaných k inzulinoterapii.

Studie klinického programu EDITION mají několik limitací. Studie nebyly zaslepené, aplikátory obou typů inzulinu glarginu jsou odlišné, což mohlo být zdrojem bias. Další limitací je úprava dávkovacího schématu prandiálního analoga dle rozhodnutí investigátora, týkající se studie pacientů léčených MDI (EDITION 1), což mohlo být potenciálním zdrojem chyby a zvýšeného rizika hypoglykemie. Ve studiích EDITION 1 a 2 byla jako jedno ze zařazovacích kritérií do studie stanovena minimální dávka bazálního inzulinu 42 IU/den, což omezuje možnost aplikovat výstupy studií na širší kohortu pacientů s diabetem 2. typu léčených inzulinem, zejména uvážíme-li, že průměrná celková denní dávka inzulinu glargin 100 IU/ml se v ČR pohybuje dle dostupných údajů kolem 25 IU/den. Více hypoglykemických epizod ve studiích bylo dokumentováno v průběhu dne než v noci. Vysvětlením může být v případě EDITION 1 vliv prandiálního analoga spíše než efekt bazálního inzulinu. Není vyloučeno, že se antidiabetický efekt koncentrovaného glarginu relativně posunul z období noci do průběhu dne (výskyt nočních hypoglykemií byl poněkud nižší a naopak poněkud vyšší v jiných úsecích dne, jak je uvedeno výše). Nicméně ve velké většině byly tyto rozdíly malé, klinicky pravděpodobně nepříliš významné. Další limitací je vstupní charakteristika souborů pacientů, neboť zařazení pacienti měli poměrně vysokou průměrnou hodnotu BMI (např. v EDITION 1 bylo asi 37 kg/m2), obdobně tomu bylo i ve zbývajících studiích. Tento fakt opět komplikuje přenesení výsledků na širší populaci diabetiků.

Závěr

Závěrem lze shrnout, že bazální inzulinový analog glargin 300 IU/ml poskytuje plošší a lépe předvídatelný profil účinku ovlivňující hladinu glukózy v průběhu celého dne v porovnání se současným „zlatým standardem“ glarginem 100 IU/ml. Intraindividuální variabilita je nízká, v rozmezí od 17 do 35 % [17]. Při přímém srovnání v klinických studiích vykazuje koncentrovaný glargin shodnou účinnost, pokud se jedná o redukci HbA1c. K dosažení tohoto cíle je ovšem potřeba použít vyšší dávku oproti klasickému glarginu, asi o 10–20 %. V programu klinických studií byl dokumentován v obou porovnávaných větvích nízký výskyt hypoglykemií, i když nižší výskyt, zejména nočních, byl pozorován při použití koncentrovaného inzulinového analoga. Na druhou stranu při hodnocení výskytu potvrzených a těžkých hypoglykemií kdykoliv v průběhu celého dne po dobu sledování 6 měsíců byl rozdíl ve výskytu méně významný, jak je dokumentováno výše. Jak naznačují srovnání 8 bodových profilů pacientů léčených bazálními analogy v kombinaci s PAD lze v klinické praxi u klasického glarginu očekávat účinnější ovlivnění glykemie nalačno, u koncentrovaného spíše v pozdně odpoledních a večerních hodinách. Tyto trendy pravděpodobně souvisejí s maximem účinku klasického glarginu a dobou trvání účinku koncentrované varianty. Vzhledem k delšímu trvání účinku inzulinu glarginu 300 IU/ml je možné flexibilní podání inzulinu v intervalu ± 3 hod bez negativního vlivu na úroveň kontroly diabetu (dle HbA1c) [23]. Moderní bazální inzuliny mohou výrazně přispět ke snížení frekvence hypoglykemií a nejlepších výsledků s nimi lze dosáhnout u adekvátně edukovaných a spolupracujících pacientů. Zároveň je nutné stanovit si individuální terapeutické cíle, jakou hodnoty glykemií a HbA1c lze považovat u konkrétního pacienta s diabetem za optimální.

Diabetes mellitus 2. typu je velmi heterogenní onemocnění a jedním z nepostradatelných pomocníků ve snaze rozlišit jednotlivé situace, tedy individualizovat terapii mimo jiné volbou optimálního antidiabetika, včetně bazálního inzulinu, je pravidelná analýza dat získaných strukturovaným selfmonitoringem.

MUDr. Milan Flekač, Ph.D.

milan.flekac@vfn.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 9. 8. 2016

Přijato po recenzi 6. 9. 2016


Zdroje

1. Fonseca V, Gill J, Zhou R et al. An analysis of early insulin glargine added to metformin with or without sulphonylurea: impact on glycaemic control and hypoglycaemia. Diabetes Obes Metab 2011; 13(9): 814–822. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1463–1326.2011.01412.x>.

2. [Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group]. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Outcomes in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study 30-Year Follow-up. Diabetes Care 2016; 39(5): 686–693. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc15–1990>.

3. Khunti K, Nikolajsen A, Thorsted BL et al. Clinical inertia with regard to intensifying therapy in people with type 2 diabetes treated with basal insulin. Diabetes Obes Metab 2016; 18(4): 401–409. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12626>.

4. Pratley RE, Kuritzky L, Tenzer P. A patient-centered approach to managing patients with type 2 diabetes. Am J Med. 2014; 127(11): e15-e16. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2014.10.007>.

5. Edelman S, Pettus J. Challenges associated with insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2014; 127(10 Suppl): S11-S16. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2014.07.003>.

6. Cahn A, Miccoli R, Dardano A et al. New forms of insulin and insulin therapies for the treatment of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3(8): 638–652. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(15)00097–2>.

7. Owens DR, Rosenstock J. New forms of insulin analogs in development: the quest for a better basal insulin. In: Umpierrez GE, Alexandria, VA (eds) Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. 6th ed. American Diabetes Association 2014: 480–507. ISBN 978–1580405096.

8. Barthel A, Schmoll D. Novel concepts in insulin regulation of hepatic gluconeogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 285(4): E685-E692.

9. Owens DR, Matfin G, Monnier L. Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: What progress have we made? Diabetes Metab Res Rev 2014; 30(2): 104–119. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/dmrr.2469>.

10. Zinman B. Newer insulin analogs: advances in basal insulin replacement. Diabetes Obes Metab 2013; 15(Suppl 1): S6-S10. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12068>.

11. Zinman B, Fulcher G, Rao PV et al. Insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin, once a day or three times a week versus insulin glargine once a day in patients with type 2 diabetes: a 16-week, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet 2011; 377(9769): 924–931. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(10)62305–7>.

12. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR et al. [ORIGIN Trial Investigators]. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367(4): 319–328. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1203858>.

13. Laubner K, Molz K, Kerner W et al. Daily insulin doses and injection frequencies of neutral protamine hagedorn (NPH) insulin, insulin detemir and insulin glargine in type 1 and type 2 diabetes: a multicenter analysis of 51964 patients from the German/Austrian DPVswiss database. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30(5): 395–404. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/dmrr.2500>.

14. [ORIGIN Trial Investigators]. Cardiovascular and Other Outcomes Postintervention With Insulin Glargine and Omega-3 Fatty Acids (ORIGINALE). Diabetes Care 2016; 39(5): 709–716. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc15–1676>.

15. Lonn EM, Bosch J, Diaz R et al. [GRACE and ORIGIN Investigators]. Effect of insulin glargine and n-3FA on carotid intima-media thickness in people with dysglycemia at high risk for cardiovascular events: the glucose reduction and atherosclerosis continuing evaluation study (ORIGIN-GRACE). Diabetes Care 2013; 36(9): 2466–2474. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc12–2129>.

16. Becker RH, Dahmen R, Bergmann K et al. New insulin glargine 300 units z mL-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units/ml. Diabetes Care 2015; 38(4): 637–643. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc14–0006>.

17. Becker RH, Nowotny I, Teichert L et al. Low within- and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml. Diabetes Obes Metab 2015; 17(3): 261–267. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12416>.

18. Riddle MC, Bolli GB, Ziemen M et al. EDITION 1 Study Investigators. Newinsulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1). Diabetes Care 2014; 37(10): 2755–2762. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc14–0991>.

19. Yki-Jarvinen H, Bergenstal R, Ziemen M et al. [EDITION 2 Study Investigators]. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2). Diabetes Care 2014; 37(12): 3235–3243. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc14–0990>.

20. Bolli GB, Riddle MC, Bergenstal RM et al. [EDITION 3 study investigators]. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naïve people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes Obes Metab 2015; 17(4): 386–394. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12438>.

21. Home PD, Bergenstal RM, Bolli GB et al. New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 1 Diabetes: A Randomized, Phase 3a, Open-Label Clinical Trial (EDITION 4). Diabetes Care 2015; 38(12): 2217–2225. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc15–0249>.

22. Ritzel R, Roussel R, Bolli GB et al. New insulin glargin 300 U/ml: glycaemic control and hypoglycaemia in an metaanalysis of phase 3a EDITION clinical trials in people with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2014; 57(Suppl 1): S394.

23. Riddle MC, Bolli GB, Home PD et al. Efficacy and Safety of Flexible Versus Fixed Dosing Intervals of Insulin Glargine 300 U/mL in People with Type 2 Diabetes. Diabetes Technol Ther 2016; 18(4): 252–257. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1089/dia.2015.0290>.

24. Pettus J, Santos Cavaiola T, Tamborlane WV et al. The past, present, and future of basal insulins. Diabetes Metab Res Rev 2016 ; 32(6): 478–496. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/dmrr.2763>.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 9

2016 Číslo 9

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Imunodeficience
nový kurz
Autoři:

Aktuální trendy v léčbě roztroušené sklerózy
Autoři: MUDr. Eva Němá, Ph.D.

Mukopolysacharidóza typ II – Hunterův syndrom
Autoři:

Přenašečky hemofilie – nepřehlížíte je náhodou?
Autoři:

Valproát v léčbě bipolární afektivní poruchy
Autoři: MUDr. Pavel Doubek, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se