Adrenální insuficience


Adrenal insufficiency

Adrenal insufficiency is a potentially life threatening condition. The paper deals with differential diagnostics and limits of dynamic testing, possibilities of de-escalation of corticosteroid therapy and substitution therapy with glucocorticoids, mineralocorticoids and androgens. New replacement possibilities are mentioned including those in development.

Key words:
Addison‘s disease – adrenal insufficiency – hypopituitarism


Autoři: Filip Gabalec;  Jan Čáp
Působiště autorů: IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. Pavel Žák, Ph. D.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2015; 61(10): 858-861
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Nedostatečnost kůry nadledvin je potenciálně život ohrožující stav. Článek pojednává o diferenciální diagnostice a limitech dynamického testování, možnostech deeskalace kortikoidní terapie a substituční terapii glukokortikoidy, mineralokortikoidy a androgeny. Zmíněny jsou nové substituční možnosti včetně nově vyvíjených.

Klíčová slova:
Addisonova choroba – adrenální insuficience – hypopituitarizmus – kortikoidy

Úvod

Adrenální insuficience (AI) znamená nedostatečnou funkci kůry nadledvin. Ta může být způsobena nedostatečnou tvorbou při ztrátě funkce kůry (primární adrenální insuficience). Nejčastější příčinou je autoimunitní adrenalitida (Addisonova choroba) [1] nebo kongenitální adrenální hyperplazie (congenital adrenal hyperplasia – CAH). Při procesech v oblasti hypotalamu nebo hypofýzy pak dojde ke ztrátě stimulace nadledvin adrenokortikotropinem (ACTH) a sekundární adrenální insuficienci. Nejčastěji se tak děje při tumorech v této oblasti a jejich následné léčbě. Dlouhodobá terapie kortikosteroidy vede rovněž k potencionálně reverzibilní adrenální insuficienci [2].

Etiologie a patogeneze onemocnění jsou relativně dobře známy a byly popsány již dříve [3]. Cílem tohoto článku je přehled diagnostiky, včetně specifických situací, a novinky v terapii onemocnění.

Diagnostika

K potvrzení adrenální insuficience slouží stimulační test s adrenokortikotropním hormonem (adrenocorticotropic hormone – ACTH) – synacthenový test. Test je možné provést kdykoli během dne. Odebírá se hladina sérového kortizolu v čase 0, 30 a 60 minut po aplikaci 250 µg ACTH. Některá pracoviště používají pouze 1 µg ACTH. I tato dávka je suprafyziologická a tento test nemá oproti standardnímu testu větších výhod [4]. Komerčně vyráběné ampule obsahují 250 µg ACTH, jejich ředění se jeví jako nepraktické a může být zatíženo nepřesností. Z tohoto důvodu na našem pracovišti využíváme alternativně test s 10 µg ACTH. Diagnostická hladina sérového kortizolu (cut-off) závisí na konkrétních místních podmínkách, většinou se pohybuje mezi 500–550 nmol/l po stimulaci ACTH. Hladina bývá mírně vyšší v 60. než 30. min, ale nejsou bližší data pro rozdílnou senzitivitu a specificitu metody v závislosti na čase. Hladiny celkového kortizolu jsou závislé také na hladině kortizol vázajícího globulinu, který je zvýšen např. u žen užívajících estrogeny. Ty pak mají vyšší hladiny celkového kortizolu [5]. U sekundární adrenální insuficience, při níž chybí trofický vliv ACTH na nadledviny, lze ACTH test použít. Není však vhodný v prvních 4 týdnech od operace či inzultu v oblasti hypofýzy, kdy ještě nedošlo k atrofii nadledvin. K orientaci poslouží i ranní hladina kortizolu odebraná pooperačně, hladiny vyšší než 275 nmol/l predikují dostatečnou kortikální rezervu. Zlatým standardem je pak inzulinový toleranční test. Cílem je dosažení hypoglykemie < 2,2 mmol/l. Test má však své kontraindikace (srdeční onemocnění, epilepsie) a limity, obezřetnost je nutná zejména u starších osob a dětí.

Při známé diurnální sekreci kortizolu s počátečním vzestupem mezi 2. až 4. hod ranní a následným peakem mezi 6. až 9. hod ranní může být nápomocná samotná hladina kortizolu. Náhodně stanovená hladina ranního kortizolu < 80 nmol/l je vysoce suspektní z adrenální nedostatečnosti. Avšak k potvrzení adrenální insuficience je lépe vždy provést test s ACTH, na druhou stranu provedení testu nesmí oddálit zahájení léčby při život ohrožující adrenální krizi. Test je pak možno provést později po stabilizaci stavu.

Diferenciální diagnostika

V diferenciální diagnostice hodnotíme hladinu ACTH. Pro primární adrenální insuficienci jsou typické hodnoty > 100 pg/ml (22 nmol/l) [6]. Dále bude vysoká hladina plazmatického reninu a nízký aldosteron. V klinickém obraze je hypotenze a hyperkalemie. Pro sekundární insuficienci jsou typické hladiny ACTH nízké nebo ne­adekvátně normální, mineralokortikoidní osa zůstává zachována. Natrium je nižší u primární i sekundární příčiny. Dehydroepiandrosteron (DHEAS) může být rovněž snížen v obou případech. Indikátorem pro autoimunitní adrenalitidu je zvýšení protilátek proti kůře nadledvin nebo 21-hydroxyláze. Protilátky mohou však být negativní v případě, že destrukce adrenální tkáně již nějakou dobu probíhá. U nemocných s negativními protilátkami je vhodné doplnit zobrazovací vyšetření k vyloučení tumoru, infekce nebo krvácení. U mužů s negativními protilátkami, včetně jedinců bez neurologické symptomatologie, je vhodné následné vyšetření plazmatických hladin mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem. Ty se u adrenoleukodystrofie hromadí zejména v myelinu, nadledvinách a Leydigových buňkách. Je to důsledek poruchy oxidace nevětvených mastných kyselin v perosixomech. Screeningovým vyšetřením na CAH u dospělých je vyšetření 17-OH-progesteronu před a po stimulaci ACTH. Při sekundární adrenální insuficienci je na prvním místě provedení MR hypofýzy a hypotalamu. Často se můžeme setkat s incidentalomem hypofýzy, u tumorů < 1 cm je nedostatečná funkce kortikální osy málo pravděpodobná.

Specifika diagnostiky při užívání exogenních kortikoidů

U nemocných užívajících kortikoidy je interpretace výsledků často komplikovaná. Je nutné pečlivě odebrat farmakologickou anamnézu v posledním roce, včetně dotazu na lokální, inhalační, intraartikulární, intramuskulární, perorální a intravenózní léčbu glukokortikoidy. Při suprafyziologických dávkách dochází postupně k reverzibilní atrofii nadledvin. Doba zotavení funkce je velmi různá. Při plánovaném vysazení glukokortikoidní terapie je nutné postupně snižovat dávku. Pomine-li indikace, je vhodné zaměnit dlouhodobě působící glukokortikoidy za hydrokortizon. Po vysazení hydrokortizonu lze ACTH test provést již za 24 hod. Prednison, prednisolon a dexametason ovlivňují výsledky po dobu 48–72 hod. ACTH test není nutný, pokud je ranní hladina kortizolu před užitím ranní dávky nízká, pak v substituci pokračujeme.

Substituce

Současná terapie adrenální insuficience je daleko od ideálu s ohledem na fyziologické změny sekrece kortizolu během dne a období zátěže. V roce 1930 byly použity extrakty z nadledvin k léčbě AI a významně klesla do té doby 100% úmrtnost na toto onemocnění. Významný krokem pak byla syntéza 11-deoxykortizonu v roce 1937 a následně kortizonu v roce 1949. Od dob přidání fludrokortizonu do léčby v 50. letech minulého století však k žádné významnější změně v léčebných schématech nedošlo. Substituce v současné době zahrnuje léčbu glukokortikoidy, u primární AI navíc mineralokortikoidy a sporná je terapie adrenálními androgeny.

Glukokortikoidy

Denní produkce kortizolu je 5–10 mg/m2 tělesného povrchu [7]. O půlnoci je hladina sérového kortizolu nízká, k vzestupu dochází mezi 2. a 3. hodinou ranní s maximem v ranních hodinách. Následně během dne dochází k postupnému poklesu [8]. Nejčastěji je doporučován pro substituci hydrokortizon, který představuje fyziologický glukokortikoid a podává se v dávce 10–12 mg/m2 [9]. Někdy bývá používán prednison podávaný v jedné ranní dávce 5 mg. Delší doba účinku (12–36 hod) oproti hydrokortizonu (6–10 hod) a možnost podání v jedné dávce představují výhody. Jeho glukokortikoidní potenciál je však 4–5krát větší než u hydrokortizonu a je lépe se mu vyhnout, neboť může způsobit symptomy z nadbytku glukokortikoidů – jako úbytek kostní hmoty nebo přibývání viscerálního tuku. Stejně tomu tak je při zbytečně vysokých dávkách hydro­kortizonu [10]. Dle nepublikovaných dat nebyl pozorován rozdíl mezi prednisonem a hydrokortizonem v subjektivním hodnocení zdraví [11]. Dříve po­užívaný kortizon acetát je dnes na ústupu. K napodobení fyziologické diurnální sekrece se používá hydrokortizon rozděleně. Polovina až 2/3 dávky se užívá ráno, zbývající množství pak za 6–8 hod po první dávce nebo s načasováním s ohledem na aktivity nemocného [9,12]. Někteří autoři pak doporučují rozdělení do 3 dávek [13], nebyl však prokázán jednoznačný benefit. Podání hydro­kortizonu s ohledem na jeho krátký poločas v séru asi 1,5 hod vede k vysokým peakům a následné nízké hladině mezi dávkami. Nemocný je tak chvílemi předávkován i poddávkován. Hladiny se tedy stále liší od fyziologické sekrece, zejména v noci. Studie s podkožními nebo intravenózními kontinuálními infuzemi hydrokortizonu napodobujícími diurnální rytmus prokázaly lepší kvalitu života nemocných s AI. V nedávné době se tak objevily nové preparáty hydrokortizonu s opožděným uvolňováním. Plenandren se podává v dávce 20–30 mg 1krát denně ráno a postupně se uvolňuje během dne. DuoCort je preparát složený z 2 vrstev – svrchní plášť vede k okamžitému uvolnění hydrokortizonu a vnitřní jádro k pomalému uvolňování [14]. Při srovnání s klasickým podáváním hydrokortizonu 3krát denně vedl DuoCort po 12 týdnech k lepším hladinám kortizolu při mírném snížení krevního tlaku, hmotnosti a glykovaného hemoglobinu [15]. Nevýhodou obou je cena léčby a přístup v situacích, v nichž je nutno dávku navýšit. V klinickém testování je nyní přípravek Chronocort (Diurnal) s modifikovaným a opožděným uvolňováním [16,17]. Obtížné je v současné době i sledování léčby. Hladiny ACTH nemají pro sledování význam. Pro jednotlivé hladiny kortizolu je potřeba brát ohled na čas odběru od požité dávky. Volný močový kortizol je obtížně hodnotitelný – po absorpci glukokortikoidu dojde v krátké době k překročení vazebné kapacity kortizol vážícího globulinu se zvýšenou hladinou volného kortizolu v séru a vylučováním přebytečné dávky do moči. Může tedy poukázat na substituci nedostatečnou, pokud je nízký. Vyšetření diurnálního profilu je nepraktické. Proto je shoda, že je nutné se spolehnout na klinický obraz a řídit se symptomy z nadbytku (nárůst váhy, nespavost, otoky) nebo nedostatku (únava, slabost, ztráty hmotnosti, nauzea) glukokortikoidů [11].

Při stresových situacích, např. infekci, chirurgických zákrocích, zvýšené fyzické nebo psychické zátěži je nutno dávky zvýšit. U méně závažných situací asi na 3násobek běžné denní dávky po dobu 3 dní. V kritických situacích se mění metabolizmus kortizolu. Méně se odbourává v důsledku nižší aktivity odbourávajících enzymů, a to vede k hyperkortizolizmu a supresi ACTH [18]. Důsledky tohoto recentního zjištění pro terapii a diagnostiku u kriticky nemocných však nejsou plně známy. U závažnějších situací nebo u velkých chirurgických zákroků by tak k zamezení adrenální krize mělo stačit podat nižší dávky, než bylo dříve zvykem. Např. Hydrocortison 150 mg/den v 3 rozdělených dávkách nebo kontinuální infuzí. Druhý pooperační den lze vyklesat na polovinu s návratem k udržovací dávce 3. pooperační den.

Mineralokortikoidy

Substituce mineralokortikoidů je potřeba jen u primární AI. U sekundární AI zůstává zachován systém renin-angiotenzin, který je ještě s draslíkem hlavním stimulátorem syntézy a sekrece aldosteronu. Aldosteron hraje klíčovou roli v homeostáze elektrolytů a vody. Aldosteron má velmi krátký poločas, proto se v substituci užívá umělý mineralokortikoid fludrokortizon. Podává se v jedné ranní dávce 0,05–0,2 mg. Monitorování léčby pak zahrnuje měření krevního tlaku vsedě a ve stoje. Pokles tlaku o > 20 mm Hg značí poddávkování. Vhodné je také monitorovat minerály (sodík a draslík) společně s koncentrací plazmatického reninu. Ta by se měla pohybovat na horní hranici normy. Hydrokortizon má také mineralokortikoidní účinek, který je ale rychle inaktivován přeměnou na kortizon pomocí 11-β-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 2. Odhadem 20 mg Hydrokortizonu odpovídá 0,05 mg fludrokortizonu [11]. Pokud se u nemocného vyvine hypertenze, je nutno vyloučit nadměrné dávky fludrokortizonu změřené hladiny reninu. Pokud tomu tak není, je terapie hypertenze indikována po vyloučení antagonistů aldosteronu.

Androgeny

Nadledviny jsou hlavním zdrojem androgenů u žen. Dehydroepiandrosteron (DHEA) je prekurzor, který se na aktivní androgen přeměňuje v periferních tkáních a gonádách. V některých studiích, v nichž byl DHEA substituován u žen s adrenální insuficiencí, bylo pozorováno zlepšení celkového pocitu zdraví, deprese a úzkosti, stejně tak zvýšení libida [19–21]. V současné době nejsou dostatečná data pro dlouhodobou suplementaci DHEA, proto tato substituce není mezinárodními guidelines doporučena [22].

Součástí léčby je i edukace pacienta a jeho rodiny. Je vhodné nemocného vybavit průkazkou s informacemi o jeho diagnóze a léčbě.

Nové možnosti

Výzkum se ubírá několika směry. Jednou z možností je transplantace [23]. Hlavním faktorem limitujícím využití kmenových buněk v léčbě AI je nutnost celoživotní imunosuprese. Bylo však vyvinuto a je klinicky testováno u diabetiků několik enkapsulačních zařízení, která mohou izolovat transplantované buňky, ale na druhou stranu jsou jejich semipermeabilní membrány propustné pro živiny [24]. Další potencionální možností je editace geonomu, která by mohla přinést úspěch u monogenních příčin AI [25,26]. U autoimunitní adrenalitidy se pak zkouší imunosupresivní terapie nebo stimulace depotním ACTH k zlepšení reziduální funkce [27,28].

I přes současnou substituční léčbu je u adrenální insuficience relativní riziko celkové mortality 2,2 pro muže a 2,9 pro ženy. Zvýšené je relativní riziko kardiovaskulárních, infekčních, respiračních a dokonce maligních onemocnění. Optimální léčebná strategie tak stále čeká na objevení [29].

Doručeno do redakce 14. 8. 2015

Přijato po recenzi 25. 9. 2015

MUDr. Filip Gabalec, Ph.D.

filip.gabalec@fnhk.cz

IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz


Zdroje

1. Sterzl I, Hrda P. Immunoendocrine associations in adrenal glands. Vnitř Lék 2010; 56(12): 1286–1291.

2. Bancos I, Hahner S, Tomlinson J et al. Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3(3): 216–226.

3. Kršek M. Pacient s adrenokortikální insuficiencí v ordinaci internisty. Interní Med 2011; 13(4): 163–166.

4. Maghnie M, Uga E, Temporini F et al. Evaluation of adrenal function in patients with growth hormone deficiency and hypothalamic-pituitary disorders: comparison between insulin-induced hypoglycemia, low-dose ACTH, standard ACTH and CRH stimulation tests. Eur J Endocrinol 2005; 152(5): 735–741.

5. Qureshi AC, Bahri A, Breen LA et al. The influence of the route of oestrogen administration on serum levels of cortisol-binding globulin and total cortisol. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66(5): 632–635.

6. Oelkers W, Diederich S, Bahr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison‘s disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75(1): 259–264.

7. Esteban NV, Yergey AL Cortisol production rates measured by liquid chromatography/mass spectrometry. Steroids 1990; 55(4): 152–158.

8. Weitzman ED, Fukushima D, Nogeire C et al. Twenty-four hour pattern of the episodic secretion of cortisol in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1971; 33(1): 14–22.

9. Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal insufficiency. Lancet 2014; 383(9935): 2152–2167.

10. Danilowicz K, Bruno OD, Manavela M et al. Correction of cortisol overreplacement ameliorates morbidities in patients with hypopituitarism: a pilot study. Pituitary 2008; 11(3): 279–285.

11. Hahner S, Allolio B. Therapeutic management of adrenal insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23(2): 167–179.

12. Quinkler M, Hahner S. What is the best long-term management strategy for patients with primary adrenal insufficiency? Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76(1): 21–25.

13. Barbetta L, Dall‘Asta C, Re T et al. Comparison of different regimens of glucocorticoid replacement therapy in patients with hypoadrenalism. J Endocrinol Invest 2005; 28(7): 632–637.

14. Johannsson G, Bergthorsdottir R, Nilsson AG et al. Improving glucocorticoid replacement therapy using a novel modified-release hydrocortisone tablet: a pharmacokinetic study. Eur J Endocrinol 2009; 161(1): 119–130.

15. Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R et al. Improved cortisol exposure-time profile and outcome in patients with adrenal insufficiency: a prospective randomized trial of a novel hydrocortisone dual-release formulation. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(2): 473–481.

16. Mallappa A, Sinaii N, Kumar P et al. A phase 2 study of Chronocort, a modified-release formulation of hydrocortisone, in the treatment of adults with classic congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(3): 1137–1145.

17. Whitaker MJ, Debono M, Huatan H et al. An oral multiparticulate, modified-release, hydrocortisone replacement therapy that provides physiological cortisol exposure. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80(4): 554–561.

18. Boonen E, Vervenne H, Meersseman P et al. Reduced cortisol metabolism during critical illness. N Engl J Med 2013; 368(16): 1477–1488.

19. Arlt W, Callies F, Allolio B. DHEA replacement in women with adrenal insufficiency – pharmacokinetics, bioconversion and clinical effects on well-being, sexuality and cognition. Endocr Res 2000; 26(4): 505–511.

20. Bilger M, Speraw S, LaFranchi SH et al. Androgen replacement in adolescents and young women with hypopituitarism. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18(4): 355–362.

21. Binder G, Weber S, Ehrismann M et al. Effects of dehydroepiandrosterone therapy on pubic hair growth and psychological well-being in adolescent girls and young women with central adrenal insufficiency: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(4): 1182–1190.

22. Wierman ME, Arlt W, Basson R et al. Androgen therapy in women: a reappraisal: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(10): 3489–3510.

23. Vouillarmet J, Buron F, Houzard C et al. The first simultaneous kidney-adrenal gland-pancreas transplantation: outcome at 1 year. Am J Transplant 2013; 13(7): 1905–1909.

24. Ludwig B, Reichel A, Steffen A et al. Transplantation of human islets without immunosuppression. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110(47): 19054–19058.

25. Cox DB, Platt RJ, Zhang F. Therapeutic genome editing: prospects and challenges. Nat Med 2015; 21(2): 121–131.

26. Ruiz-Babot G, Hadjidemetriou I, King PJ et al. New directions for the treatment of adrenal insufficiency. Front Endocrinol (Lausanne) 2015; 6: 70. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3389/fendo.2015.00070>.

27. Pearce SH, Mitchell AL, Bennett S et al. Adrenal steroidogenesis after B lymphocyte depletion therapy in new-onset Addison‘s disease. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(10): E1927-E1932.

28. Gan EH, MacArthur K, Mitchell AL et al. Residual adrenal function in autoimmune Addison‘s disease: improvement after tetracosactide (ACTH1–24) treatment. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(1): 111–118.

29. Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Oden A et al. Premature mortality in patients with Addison‘s disease: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(12): 4849–4853.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 10

2015 Číslo 10

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se