Neuroendokrinní tumory appendixu


Neuroendocrine tumours of the appendix

According to WHO, neuroendocrine tumors of the appendix (appendiceal carcinoids) are defined as 1. well‑differentiated endocrine tumors with benign or uncertain behavior, 2. well‑differentiated endocrine carcinoma and 3. goblet cell carcinoma. These tumors are usually diagnosed incidentally during appendectomy. Carcinoid syndrome is rare in appendiceal carcinoid. Tumor size greater than 2 cm is the most important parameter for prognosis. Most patients are cured by appendectomy (appendiceal tumors ≤ 2 cm), tumors with a diameter > 2 cm should be managed by right hemicolectomy.

Key words:
goblet cell carcinoid –  hemicolectomy –  neuroendocrine tumor –  WHO classification


Autoři: O. Louthan
Působiště autorů: Ambulance pro neuroendokrinní nádory IV. interní kliniky 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MU Dr. Aleš Žák, DrSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2009; 55(11): 1051-1055
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Neuroendokrinní tumory appendixu (karcinoidy appendixu) se dělí na 1. dobře diferencované tumory s benigním nebo nejistým chováním, 2. dobře diferencované neuroendokrinní karcinomy a 3. karcinoidy s pohárkovými buňkami (goblet cell carcinoids). Karcinoidy appendixu jsou většinou diagnostikovány náhodně během appendektomie a karcinoidový syndrom je vzácný. Velikost nad 2 cm je nejvýznamnějším parametrem horší prognózy u tumoru jinak s příznivou prognózou. Většinu pacientů lze vyléčit appendektomií (tumory menší než 2 cm), tumory s průměrem větším než 2 cm je nutno léčit hemikolektomií.

Klíčová slova:
appendektomie –  hemikolektomie –  appendix –  karcinoid s pohárkovými buňkami

Úvod a nomenklatura

První zmínka o karcinoidu appendixu pochází od Glazebrooka z roku 1895 [1]. Karcinoidy appendixu jsou podle Willamsovy a Sandlerovy nomenklatury z roku 1963 neuroendokrinní tumory, patřící do skupiny tzv. midgut karcinoidů [2]. Termín midgut znamená, že tyto tumory vycházejí z orgánu, jenž se vyvinul ze střední části embryonálního střeva. Podle nové nomenklatury WHO se termín karcinoid vyhrazuje jen pro neuroendokrinní tumory vycházející z tenkého střeva a provázené typickým karcinoidovým syndromem. Termín „karcinoid appendixu“ je tedy podle této novější terminologie zastaralý. Neuroendokrinním nádorům (NET) přiřazuje WHO terminologie [3] buď název neuroendokrinní tumor (NET) u neuroendokrinní neoplazie u nejistého chování (kódové číslo /1 u MKN-O klasifikace), což je případ většiny tzv. karcinoidů appendixu, anebo neuroendokrinní karcinom u nádorů s maligním chováním, s kódovým číslem /3 dle MKN-O klasifikace. Nicméně v literatuře přetrvává jistá terminologická setrvačnost, s termínem „karcinoid appendixu“ se setkáme i v nejnovější literatuře, a proto si jej dovolíme použít i v prezentovaném textu. Podle dosavadních zkušeností karcinoidy appendixu mají hraniční malignitu s nízkým či nejistým maligním potenciálem a vzhledem k jejich indolentnímu průběhu a časným stadiím nádoru v době diagnózy mají vesměs velmi dobrou prognózu.

Dle základní klasifikace se dělí NET appendixu [7] do tří skupin:

  1. dobře diferencované tumory s benigním nebo nejistým chováním
  2. dobře diferencované neuroendokrinní karcinomy
  3. karcinoidy s pohárkovými buňkami (goblet cell carcinoids)

Incidence NET appendixu kulminuje u žen ve věku 15–19 let a u mužů ve věku 20–24 let. NET appendixu po NET tlustého střeva jsou druhou nejčastější skupinou gastrointestinálních endokrinních tumorů, s frekvencí 25–30%. Častěji postihují ženy, mohou se objevit i u dětí.

Podle různých údajů jsou NET appendixu náhodně diagnostikovány u 3–9 z 1 000 appendektomií. NET appendixu se vyskytují 2krát častěji u žen než u mužů, i po korekci na fakt, že u žen je prováděna častěji incidentální appendektomie v souvislosti s urogenitálními operačními výkony [4–6].

V ambulanci pro NET sledujeme 11 pacientů (3 muži, 8 žen), věk v době diagnózy s rozpětím 17–52 let, věkový průměr 36 let, medián 33 let, směrodatná odchylka 12,3. Věkový průměr našeho souboru je vyšší, než udává literatura, jde ovšem o malý soubor. Doba od diagnózy je v průměru 8,3 roku, medián 7,5 roku. U dvou pacientů byl zjištěn růst nádoru pod serózu, 1krát infiltrativní růst, 1krát perineurální šíření. Avšak u žádného nemocného po dobu sledování od doby operace nebyla dosud zjištěna recidiva či generalizace nádoru.

Klinickopatologické aspekty

Karcinoid appendixu je podle MKN-O klasifikace kódován jako C18.1, M8240/1. Nádorové buňky jsou uniformní s nízkým počtem atypií a prakticky nulovým počtem mitóz [8]. Imunohistochemicky lze prokázat chromogranin, synaptophysin a níže uvedené peptidy a bio­aminy. Nekrózy se v nádorové tkáni objevují vzácně. Popisují se dva subtypy:

První, nejčastější typ je tvořen enterochromafinními (EC) buňkami obsahujícími serotonin. Histologicky je velmi podobný karcinoidu z terminálního ilea. Vyznačuje se přítomností buněčných ostrůvků se solidními hnízdy uniformních, polygonálních buněk hluboko v lamina propria, což odpovídá přirozené lokalizaci endokrinních buněk. Má argentafinní granula obsahující serotonin a substanci P [9,10].

Druhým, méně častým typem je karcinoid vycházející z L buněk, produkující enteroglukagon a peptid YY. Mikroskopicky jsou nádory identické s L buňkami nádorů rekta, s trabekulárně uspořádanými buňkami oddělenými stromatem bohatým na kolagen.

Schéma 1.
Schéma 1.

Schéma 2.
Schéma 2.

Požadavky na histologické vyšetření pro diagnostiku NET nádoru zahrnují mimo běžné barvení též imunohistochemické vyšetření na chromogranin A a synaptofyzin, dále zhodnocení mitotické aktivity (počet mitóz na HPF – high power field) a proliferačního indexu Ki67. Na rutinní úrovni není nutno vyšetřit na p53 či subtypy somatostatinových receptorů. Nicméně podle ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) význam proliferačních markerů Ki67 a mitotické aktivity HPF jakožto prognostických indikátorů není u dobře diferencovaných appendikálních neuroendokrinních karcinomů dosud jasně definován, i když je pravděpodobný (konsenzus ENETS 2008). Pokud jde o buněčnou morfologii, nebyl shledán rozdíl mezi metastazujícím a nemetastazujícím nádorem [9,10].

Velikost

Appendikální tumory mají podle různých literárních údajů v 60–80% velikost < 1cm, ve 4–37% případech 1–2cm a u 2–17% > 2cm.

Tendence k metastazování je velmi úzce spjata s velikostí primárního tumoru. Při velikosti primárního tumoru < 1cm nedochází k metastazování. Vzácné je i u velikosti 1–2cm. Naproti tomu metastázy u tumorů > 2cm se vyskytují až v 31% [23].

Lokalizace

60–75% appendikálních karcinoidů je lokalizováno na špičce appendixu, 5–21% ve střední části appendixu a v 7–10% při bazi appendixu. Karcinoidy ve špičce appendixu jsou v naprosté většině kurabilní appendektomií. Pokud jde o karcinoidy střední části, nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu této lokalizace na přežití. Lokalizace v bazi může změnit terapeutické rozhodnutí, pokud nádor zasahuje do okraje excidované tkáně anebo pokud invaduje do céka. Multicentricita je vzácná, ale byla pozorována asociace s karcinoidy tenkého střeva či rekta.

Invaze

Mezoappendikální invaze bývá u dětí ve 30–40% a u 10–20% u dospělých. Invaze do serózy není spojena s rizikem metastáz do lymfatických uzlin a nemá vliv na přežití, invaze do mezoappendixu však může zahrnovat riziko metastáz do lymfatických uzlin, ovšem v malém procentu, u < 1% pacientů. Ovšem mezoappendikální invaze a vaskulární invaze byla pozorována častěji u metastatické nemoci nežli u případů bez metastáz. Z výsledků několika studií vyplývá jen to, že vliv nádorové infiltrace mezoappendixu je nejednoznačný.

Angioinvaze

Angioinvaze je signálem maligního chování stejně jako u jiných typů neoplazií. Vaskulární invaze vykazuje 30% riziko metastáz do lymfatických uzlin a negativně ovlivňuje přežití. Mikroskopická vaskulární invaze by měla být potvrzena imunohistochemicky, neboť by za určitých okolností mohla být mylně hodnocena v důsledku tkáňových artefaktů.

Proliferace

U obou typů jde většinou o dobře diferencované endokrinní karcinomy, bližší data o proliferačních vlastnostech byla hodnocena pomocí markeru Ki67 anebo data o mitotické aktivitě nejsou k dispozici.

WHO klasifikace appendikálních NET [3]

  1. Dobře diferencovaný endokrinní tumor (karcinoid), benigní chování, nefunkční, omezený na stěnu appendixu, ≤ 2cm, bez angioinvaze
    • 1.1 Serotonin produkující tumor
    • 1.2 Enteroglukagon produkující tumor s nejistým chováním, nefunkční, omezený na subserózu, > 2cm či angioinvaze
  2. Dobře diferencovaný endokrinní karcinom (maligní karcinoid) s nízkým stupněm malignity, invadující do mezoappendixu nebo za něj, a/nebo s metastázami
    • 2.1. Serotonin produkující endokrinní tumor s karcinoidovým syndromem nebo bez něj
  3. Smíšený exokrinní-endokrinní karcinom
  4. Maligní karcinoid s pohárkovými buňkami (goblet cell carcinoid) s nízkým gradingem (není předmětem tohoto sdělení)

Příslušnost tumoru ke třídě 1.2 a 2. znamená vyšší riziko, proto je pečlivé zhodnocení všech vlastností tumoru chirurgem a patologem nezbytné pro další odhady. K těmto parametrům patří velikost, lokalizace, invazivní chování nádoru a proliferace.

TNM klasifikace

Tab. 1 a 2 prezentují návrh TNM klasifikace a stagingu neuroendokrinních tumorů appendixu, tak jak byly postulovány na Frascati Consensus Conference v roce 2007 [11].

Tab. 1. Návrh TNM klasifi kace.
Návrh TNM klasifi kace.

Tab. 2. Návrh stagingu neuroendokrinních tumorů apendixu.
Návrh stagingu neuroendokrinních tumorů apendixu.

Jak vyplývá z tab. 1, TNM klasifikace karcinoidů appendixu rozlišuje minimální mezoappendikální invazi ≤ 3mm od větší invaze > 3mm. TNM klasifikuje minimální mezoappendikální invazi u tumorů ≤ 2cm jako T2, zatímco velikost nádoru > 2cm a/nebo mezoappendikální invaze > 3mm dovoluje klasifikaci jako T3. Minimální invaze je ekvivalentem subserózní invaze.

Klinika

Appendikální neuroendokrinní tumory v naprosté většině nevyvolávají specifické endokrinní příznaky, karcinoidový syndrom je v této lokalizaci vzácný a nepřesahuje 1%. Nádor je většinou zjištěn náhodně u pacientů operovaných s klinickými projevy appendicitidy. Karcinoid appendixu je sice asociován s appendicitidou, ale appendicitidu zřejmě sám o sobě nevyvolává. Kolem 75% případů NET appendixu je uloženo na špičce appendixu, a nemůže tedy způsobit obstrukci lumen appendixu s následným zánětem.

Diagnostika

Zobrazovací metody

Předoperační diagnostika se většinou neuplatňuje, neboť karcinoidy appendixu bývají nacházeny náhodně. Řeč proto bude zejména o pooperačním sledování.

U appendikálních karcinoidů ≤ 2cm odstraněných appendektomií není podle ENETS zapotřebí dalšího sledování. U dobře diferencovaných tumorů > 2cm u všech lokalizací na appendixu se doporučuje v rámci pooperačního sledování multifázické CT vyšetření s kontrastem a somatostatinová receptorová scintigrafie [12,13] s použitím SPECT, anebo pokud je dostupný CT SPECT nebo PET CT (s použitím 68Ga-octreotid). MRI se zdá méně efektivní nežli CT [14]. K diagnostice synchronních tumorů se doporučuje kolonoskopie nebo CT kolonografie. Sledování pacienta musí být dlouhodobé, neboť recidiva byla popsána i 20 let po diagnóze.

Onkomarkery

Je možné použít S chromogranin A, jeho nárůst může signalizovat přítomnost metastáz anebo progresi již stávající metastatické nemoci. Sérový chromogranin A je vhodný i k odlišení karcinoidu od goblet cell karcinoidu (karcinoidu s pohárkovými buňkami), kde bývá normální hodnota. Odpady kyseliny 5 hydroxyindoloctové v moči (5 HIO) bývají u NET appendixu většinou normální, pouze u případů spojených s karcinoidovým syndromem, který je v této lokalizaci ovšem vzácný, jsou hodnoty serotoninu v séru a 5 HIO v moči zvýšené.

Cytogenetické vyšetření není indikováno, neboť appendikální karcinoidy jsou sporadické a nevyskytují se v rámci žádných familiárních syndromů.

Terapie

Appendektomie

U dobře diferencovaných NET appendixu ≤ 2cm, omezených na stěnu appendixu, je postačující radikální léčbou appendektomie bez ohledu na lokalizaci tumoru [15]. NET jsou radikálně odstranitelné appendektomií, jsou li lokalizovány na špičce appendixu, mají li velikost ≤ 2cm a nevykazují li známky hluboké mezoappendikální invaze.

Hemikolektomie

Agresivnější chirurgický přístup, tj. pravostranná hemikolektomie, je indikován u tumorů > 2cm, s hlubší mezoappendikální invazí a/nebo s přítomností nádorových buněk v okraji resekátu [16,17]. Dle ENETS by měli být pacienti s velikostí tumoru 1–2cm s hlubší mezoappendikální invazí a angioinvazí, metastázami do regionálních lymfatických uzlin či perineurální invazí rovněž indikováni k pravostranné hemikolektomii [18].

Je otázka, zda samotná lokalizace NET v bazi appendixu ospravedlňuje provedení pravostranné hemikolektomie. V tomto bodu dosud nebylo dosaženo konsenzu [19–22]. Je třeba vzít v úvahu, že pravostranná hemikolektomie představuje až 40% riziko po­operačních komplikací ze strany respiračního a kardiovaskulárního aparátu hlavně u starších nemocných. Vzhledem k faktu, že appendektomie je postačující léčba pro NET ≤ 2cm, je třeba agresivnější postup ve sporných případech pečlivě uvážit a individualizovat. V případě dodatečného histologického průkazu přítomnosti nádoru v okraji resekátu je možno provést reoperaci. Dodatečnou hemikolektomii lze provést bez obav až tři měsíce po appendektomii, a to i laparoskopicky. Nebylo prokázáno, že tento dvoustupňový postup zhoršuje prognózu pacienta. Je proto možno v případě pochybností v době provádění appendektomie, zdali operaci rozšířit na hemikolektomii, vyčkat do druhé doby, až bude k dispozici histologický nález, neboť perioperační vyšetření zmraženého vzorku tkáně nebývá většinou k dispozici.

Léčba metastatické nemoci

V případě metastatické nemoci se postupuje jako u jiných tumorů (paliativní chirurgické výkony dle možnosti či embolizace, chemoembolizace, radio­frekvenční ablace metastatických ložisek), i když vzhledem k řídkému výskytu metastáz u appendikálních NET nejsou s touto léčbou větší zkušenosti. U karcinoidového syndromu u NET s pozitivním octreoscanem se aplikují analoga somatostatinu případně s rozšířením léčby přidáním interferonu α. S chemoterapií nebo použitím PRRT (peptidová receptorová radionuklidová terapie) není dosud zkušenost [18,23,24].

Pooperační sledování

Podle ENETS u dobře histologicky diferencovaných karcinoidů appendixu s maximální velikostí < 1cm a R0 resekcí není třeba dalšího sledování. U dobře diferencovaných karcinoidů o velikosti 1–2cm, R0 resekcí nejsou k dispozici jasné údaje, ale většina odborníků též nedoporučuje další sledování. Appendikální karcinom pro všechny lokalizace appendixu s velikostí ≤ 2cm, s invazí do subserózy nebo s mezoappendikální invazí do 3mm, neskýtá po appendektomii významné riziko. V případě hluboké mezoappendikální invaze nebo angioinvaze se doporučují kontroly s CT a octreoscanem a vyšetřením onkomarkerů. Dalšími důvody pro sledování pacienta jsou vyšší proliferační index a lokalizace na bazi appendixu [23,24,26]. Podle dosavadního doporučení Kooperativní skupiny pro neuroendokrinní nádory v ČR jsou pacienti po operaci pro karcinoidy appendixu dispenzarizováni.

V případě, že se pro kontroly rozhodneme, se u pacientů po radikálním operačním výkonu, appendektomii či pravostranné hemikolektomii doporučuje 1 kontrola za 6–12 měsíců včetně vyšetření sérového chromograninu A a u endokrinně funkčních tumorů s kontrolou 5 HIO v moči. U dalších případů se provádí klinické, bio­chemické a zobrazovací vyšetření za 6–12 měsíců a poté 1krát ročně. Kontroly musí být dlouhodobé. Je třeba provádět i screen­ing s ohledem na riziko synchronních a metachronních neoplazií u NET appendixu, ke kterým dochází s poměrně vysokou koincidencí (7–48%). Tyto nádory nepostihují jen zažívací trakt, ale jde i o gynekologické malignity či karcinom prsu. V otázce dalšího sledování těchto nemocných není konsenzus, ale dispenzarizace nemocných by proto měla zahrnovat i tento aspekt.

Prognóza

Podle databáze SEER je 5leté přežití 83% pro všechna stadia onemocnění, 94% pro lokalizovanou formu, 83% pro případy s postižením regionálních lymfatických uzlin a 31% u vzdálených metastáz. Negativní prognostické faktory a potenciální rizika metastazování jsou zejména velikost > 2cm, dále lokalizace v bazi appendixu, rozsáhlejší postižení mezoappendixu a angioinvaze, případě perineurální invaze. Riziko metastazování u tumorů o velikosti do 1cm je 1% a vzrůstá na 30% u tumorů větších než 2cm [25]. Velikost > 2 cm sice významně zhoršuje prognózu, ale protože se tato velikost nádoru vyskytuje vzácně, je prognóza v souhrnu u všech karcinoidů appendixu velmi příznivá, nejlepší ze všech lokalit karcinoidu. Subserózní invaze a mikroskopické postižení lymfatických uzlin nemá vliv na celkovou prognózu, není však jasný význam mezoappendikální invaze na prognózu. Zdá se však, že mezoappendikální invaze u tumorů < 2cm nemá prokazatelný negativní vliv na prognózu. Hluboká mezoappendikální invaze může mírně zvýšit riziko metastazování, ale data nejsou dosud příliš v tomto smyslu konzistentní. Lokalizace karcinoidu na bazi appendixu s prorůstáním do okraje chirurgického řezu může indikovat určitý maligní potenciál.

Není prokázáno, že karcinoidy ve střední části appendixu mají horší prognózu. Není jasný ani význam proliferačních markerů [25,26].

Závěr

Neuroendokrinní tumory appendixu jsou neoplazie s velmi dobrou prognózou. Za určitých nepříznivých okolností nicméně mohou vykazovat typické maligní chování a metastazovat. Karcinoidový syndrom je u NET appendixu raritní. Ve většině případů je postačující léčbou appendektomie, u rizikových forem hemikolektomie.

Podpořeno výzkumným záměrem MSMT 00216200808.

MUDr. Oldřich Louthan
www.vfn.cz
e mail: louthan@post.cz


Zdroje

1. Glazebrook L. Case of endothelial sarcomata of vermiform appendix. Virg Med Month 1895; xxii: 211.

2. Williams ED, Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet 1963; 1: 238– 239.

3. Solcia E, Klöppel G, Sobin LH. Histological Typing of Endocrine Tumours. 2nd ed. In: WHO. International Histological Classification of Tumours. Berlin, New York: Springer 2000.

4. Modlin IM, Kidd M, Latich I et al. Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology 2005; 128: 1717– 1751.

5. McCusker ME, Cote TR, Clegg LX et al. Primary malignant neoplasms of the appendix: a population‑based study from the surveillance, epidemiology and end‑results program 1973– 1998. Cancer 2002; 94: 3307– 3312.

6. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A five‑ decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003; 97: 934– 959.

7. Van Eeden S, Quaedvlieg PF, Taal BG et al. Classification of low‑ grade neuroendocrine tumors of midgut and unknown origin. Hum Pathol 2002; 33: 1126– 1132.

8. Klöppel G, Rindi G, Anlauf M et al. Site- specific bio­logy and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch 2007; 451 (Suppl 1): S9– S27.

9. Goddard MJ, Lonsdale RN. The histogenesis of appendiceal carcinoid tumours. Histopathology 1992; 20: 345– 349.

10. Shaw PA. The topographical and age distribution of neuroendocrine cells in the normal appendix. J Pathol 1991; 164: 235– 239.

11. Rindi G, Klöppel G, Couvelard A et al. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2007; 451: 757– 762.

12. Chiti A, Fanti S, Savelli G et al. Comparison of somatostatin receptor imaging, computed tomography and ultrasound in the clinical management of neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours. Eur J Nucl Med 1998; 25: 1396– 1403.

13. Dromain C, de Baere T, Lumbroso J et al. Detection of liver metastases from endocrine tumours: a prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging. J Clin Oncol 2005; 23: 70– 78.

14. Pickhardt PJ, Levy AD, Rohrmann CA jr et al. Primary neoplasms of the appendix: radiologic spectrum of disease with pathologic cor­relation. Radiographics 2003; 23: 645– 662.

15. Ramage JK, Davies AH, Ardill J et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54 (Suppl IV): iv1– iv16.

16. Varisco B, McAlvin B, Dias J et al. Adenocarcinoid of the appendix: is right hemicolectomy necessary? A meta‑analysis of retrospective chart reviews. Am Surg 2004; 70: 593– 599.

17. Safioleas MC, Moulakakis KG, Kontzoglou K et al. Carcinoid tumors of the appendix. Prognostic factors and evaluation of indications for right hemicolectomy. Hepatogastroenterology 2005; 52: 123– 127.

18. Plöckinger U, Couvelard A, Falconi M et al. Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Tumours: Well‑differentiated Tumour/ Carcinoma of the Appendix and Goblet Cell Carcinoma. Neuroendocrinology, ENETS Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Gastrointestinal Tumors. Part 2 –  Midgut and Hindgut Tumors. Neuroendocrinology 2008; 87: 20– 30.

19. Ahlman H, Wängberg B, Jansson S et al. Interventional Treatment of Gastrointestinal Neuroendocrine Tumours. Digestion 2000; 62 (Suppl 1): 59– 68.

20. Goede AC, Caplin ME, Winslet MC. Carcinoid tumour of the appendix. Br J Surg 2003; 90: 1317– 1322.

21. Caplin ME, Buscombe JR, Hilson AJ et al. Carcinoid tumour. Lancet 1998; 352: 799– 805.

22. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer 2004; 11: 1– 18.

23. Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM et al. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and prognosis. N Engl J Med 1987; 317: 1699– 1701.

24. Tiensuu Janson EM, Öberg KE. Carcinoid tumours. Baillieres Clin Gastroenterol 1996; 10: 589– 601.

25. Rouanet P, Saingra B, Simony‑ Lafontaine J et al. Prognostic factors of carcinoid tumor of the appendix smaller than two centimeters. Surgery 1993; 113: 595.

26. Sandor A, Modlin IM. A retrospective analysis of 1,570 appendiceal carcinoids. Am J Gastroenterol 1998; 93: 422– 428.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 11

2009 Číslo 11

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se