Nádorové markery u renálního karcinomu: pomoc při diagnostice, prognóze, léčbě a sledování


Tumor markes in renal cancer: help for diagnosis, prognosis, treatment and follow up

The author of this review deals with the issue of localized renal carcinoma in patients undergoing surgical treatment. He outlines some of the prognostic factors – standard clinical and patological features used in clinical practice (symptomatology, TNM clasification, histopatological grade, microvascular invasion) and also some new molecular biological markers currently under investigation (HIF-1α, VEGF, Ki67, p53, CXCR 3, MMP 2, MMP 9, IMP 3). He also deals with the role of DNA microchip technologies in renal tumours research.

Key words:
renal carcinoma, prognostic factors, molecular biological markers, DNA microchip technologies


Autoři: V. Vít
Působiště autorů: Urologická klinika FN Brno
Vyšlo v časopise: Urol List 2010; 8(2): 11-15

Souhrn

Autor se ve svém sdělení zabývá problematikou progrese lokalizovaných renálních karcinomů po chirurgické léčbě. Přináší přehled některých prognostických faktorů, jednak standardně užívaných klinických a patologických ukazatelů (symptomatologie, TNM klasifikace, stupeň histopatologické diferenciace nádoru, mikrovaskulární invaze), jednak některých nově zkoumaných molekulárně biologických markerů (HIF-1α, VEGF, Ki67, p53, CXCR 3, MMP 2, MMP 9, IMP 3). Uvádí rovněž možnost využití DNA čipových technologií ve výzkumu renálních karcinomů.

Klíčová slova:
renální karcinom, prognostické faktory, molekulárně biologické markery, DNA čipové technologie

Zhoubné nádory ledvin představují téměř 3 % všech solidních nádorů v dospělém věku. V ČR byla podle posledních dostupných údajů Národního onkologického re­gis­tru incidence zhoubného nádoru ledviny mimo pánvičku (C64) 26,92/100 000 (muži 34,55/100 000, ženy 19,61/100 000) a mortalita 11,55/100 000 (muži 14,62/ 100 000, ženy 8,61/100 000). ČR obsa­zuje v mezinárodním srovnání s ročně nově diagnostikovanými 2 600–2 800 nádory první místo ve světové incidenci. Muži jsou v ČR v souladu s mezinárodními údaji po­stiženi 1,6× častěji než ženy. Nádory ledvin se u dospělých nejčastěji vyskytují ve věkových kategoriích 55–75 let s incidenč­ním vrcholem mezi 65–75. rokem ži­vota, shodně u mužů i žen. Počet ročně nově hlášených nádorů ledvin v ČR signi­fi­kantně roste – v období 1990–2005 do­šlo k nárůstu o 1 303 případů, což představuje průměrný meziroční růst o 6 %. Závažným problémem není jen vysoká inci­dence, ale především výrazná agresivita ledvinových karcinomů. V důsledku vysoké incidence figuruje ČR na prvním místě i v mezinárodním srovnání mortality. V roce 2005 zemřelo na nádory ledvin 720 mužů (4,6 % všech úmrtí na maligní onemocnění) a 432 žen (3,5 % úmrtí na maligní onemocnění) [1].

Dělení nádorů ledvin se opírá především o Heidelberskou klasifikaci, která vy­chází z výsledků molekulárně genetických vyšetření (tab. 1).

Tab. 1. Heidelberská klasifikace nádorů ledvin [2].
Heidelberská klasifikace nádorů ledvin [2].

Konvenční renální karcinom (světlo­bu­něčný karcinom) tvoří asi 70 % renálních neoplazmat. Vzniká z buněk proximálních tubulů, může být multicentrický (5 %) a vzácně i bilaterální (0,5–3 %). Druhým nejčastějším karcinomem je papilární renální karcinom, který představuje při­bližně 10–15 % renálních tumorů. Vzniká rovněž z buněk proximálních tubulů, ale ve srovnání s karcinomem ze světlých buněk bývá papilární renální karcinom spojován s lepší prognózou, ale také častějším výskytem multifokálních tumorů. Chromo­fobní karcinom ledviny tvoří přibližně 5 % renálních neoplazmat a ve srovnání s konvenčním renálním karcinomem je spojens lepší kumulativní dobou přežití po dobu 5 let – 92 % [3]. Asi v 10 % případů však může dojít k sarkomatoidní přeměně, a potom je prognóza naopak velmi špatná [4]. Karcinom sběrných kanálků (karcinom Belliniho kanálků) představuje vzácně se vyskytující typ renálního karcinomu a rep­re­zentuje pouhé necelé 1 % renálních neo­pIaz­mat. Tyto tumory se vyznačují agresiv­ním průběhem a vysokou incidencí lokoregionálního šíření a vzniku metastáz [5,6].

Metastázy se u pacientů s renálními karcinomy šíří zcela nepředvídateIně a za­sahují téměř všechny orgánové systémy. Přibližně u 30–40 % pacientů je přítomno metastazující onemocnění již v době sta­no­vení diagnózy a u dalších 30–40 % pacientů s lokálním nebo lokálně pokro­čilým onemocněním dojde následně ke vzniku metastáz. Nejčastěji zasaženými místy jsou plíce (76 %), regionální lymfa­tické uzliny (66 %), skelet (42 %) a játra (41 %). Metastázy však mohou zasahovat i nadledviny, mozek, pankreas, hlavu, krk nebo kůži. Bylo prokázáno, že lokalizace metastatického šíření přímo ovlivňuje účinnost léčby a následně i dobu přežití specifickou pro karcinom [7].

Standardní léčbou renálních karcinomů zůstává operační resekce, která má jako jediná kurativní potenciál. V případě inoperabilního a/nebo diseminovaného onemocnění je možno indikovat systémo­vou imunoterapii, chemoterapii nebo ra­dio­terapii. Renální karcinom je však považován za vysoce radio- a chemorezistentní a počet léčebných odpovědí (vč. imunoterapie) nepřesahuje 20 %. Z tohoto důvodu není adjuvantní léčba považována za standardní postup [8]. Pokud jde o chirurgické postupy, původní koncepce co nejradikálnějšího odstranění postižené ledviny vč. Gerotovy facie a ipsilaterální adrenální žlázy je v současné době stále častěji nahrazována méně invazivními postupy, které lze obecně charakterizovat jako postupy nefron šetřící.

To je umožněno především novými poznatky o biologické povaze renálních karcinomů, možnostmi exaktnějšího sta­no­vení stadia onemocnění, ale i zavá­děním nových technologii do oblasti léčby nádorů ledvin (laparoskopie, kryoablace, radiofrekvenční ablace, intersticiální foto­nová radiační ablace, intersticiální lase­rová ablace, ablace s využitím mikrovlnné terapie).

Velmi výrazným problémem je však další progrese onemocnění, které bylo v době provedení nefrektomie v patolo­gicky lokalizovaném stadiu. Až u třetiny pacientů se tak můžeme setkat v různém časovém horizontu jednak s lokální recidivou, ale i vzdálenou diseminací. To je spojeno se signifikantní mortalitou, což je způsobeno především limitovanou efektivitou možných léčebných postupů u diseminovaného onemocnění. Medián tumor specifického přežití u takto recidivujícího renálního karcinomu je 21 měsíců a pětileté přežití se pohybuje od 0 % do 69 % v závislosti na dalších rizikových faktorech v době recidivy tumoru [7,9].

Rozhodnutí o správné léčebné strategii a prognóza u jednotlivých pacientů závisí na řadě faktorů, které jsou ve větší či menší míře v současnosti v klinické praxi využívány – jednak k diagnostice, jednak ke stanovení prognózy v jednotlivých případech. V současné době je v popředí snaha o vytipování těch pa­cientů, kteří jsou zvýšenou měrou vysta­veni riziku další progrese onemocnění. Existují různé prognostické modely právě k identifikaci jedinců se zvýšeným rizikem, které vychází především ze standardních klinických a patologických ukazatelů, jako je symptomatologie, TNM klasifikace, stupeň histopatologické diferenciace nádoru, mikrovaskulární invaze.

Přibližně u 10 % pacientů se renální karcinomy projevují klasickými symptomy – bolestí v boku, abdominální rezistencí a hematurií. Širokým využíváním neinva­zivních zobrazovacích metod (především ultrasonografie) je tato klinická manifestace vzácná a většina tumorů je ve sku­teč­nosti detekována náhodně [10] a v nižších stadiích než jejich symptomatické varianty. Thompson a Peek zjistili, že 82 % náhodně detekovaných tumorů bylo ve stadiu I nebo II a naopak pouze 32 % symptomatických tumorů bylo odhaleno v časném stadiu. U pacientů s náhodně detekovanými tumory byla po terapii zaznamenána lepší doba přežití po dobu 10 let než u pacientů se symptomatickými tumory (90 % vs 30 %) [11]. Přibližně u 10–40 % pacientů, u nichž byl diagnostikován renální karcinom, jsou přítomny paraneoplastické symp­tomy (anemie, febrilie, kachexie, Staufferův syndrom). Bylo prokázáno, že přítomnost paraneoplastických syndromů představuje nezávislý rizikový faktor ovliv­ňující progresi onemocnění a snížení doby přežití specifické pro karcinom [12,13].

Asi nejlépe je prozkoumána závislost vývoje onemocnění na jeho rozsahu – TNM klasifikace, kde jako významný nezávislý prognostický faktor je hodnocen lokální patologický rozsah (pT) nádoru. Prognóza je lepší u nádorů nepřesahujících ledvinu (T1-2) ve srovnání s nádory penetrujícími do okolí (T3-4) [14]. V případě karcinomů omezených pouze na vlast­ní ledvinu, nepřesahujících 7 cm, do­sahuje pětiIetého přežití až 90 % pa­cientů, u větších nádorů cca 60 % pa­cien­tů, při po­stižení uzlin či invaze do okolních velkých žil maximálně 40 % a při me­ta­statickém rozsevu přibližně 5 % pacientů [8].

Údaje týkající se doby přežití u one­mocnění stadia T3 jsou někdy protichůdné. Přímá invaze nadledvin (T3a) má signi­fikantně horší prognózu než onemocnění zasahující perinefrickou tukovou tkáň nebo tkáň renálního sinu (0 % vs 36 % doby přežití specifické pro karcinom po dobu pěti let, střední doba přežití 12,5 mě­síců vs 36 měsíců), což odpovídá spíše onemocnění ve stadiu T4 [15]. Hodnocena byla také kategorie T3b, která zahrnuje tumory s makroskopickým šířením do renální žíly nebo vena cava pod bránicí. Někteří autoři zaznamenali u pacientů s nádorovým trombem renální žíly (na roz­díl od pacientů s nádorovým infrahepa­tickým trombem) zlepšení doby přežití specifické pro karcinom po dobu desíti let [16]. Jiní nezaznamenali žádný rozdíl, což odpovídá kategorii T3b ve verzi klasifikace TNM z roku 2002 [17].

Určení histopatologického stupně diferenciace nádoru (grade) – je podle Fuhrma­nové dalším významým prognostickým faktorem. Bylo prokázáno, že pa­cienti s tumory vyššího grade (grade podle Fuhrmanové 3 a 4) mají horší dobu přežití specifickou pro karcinom a dobu přežití bez výskytu metastáz než pacienti s tu­mory s nižším grade (grade 1 a 2) [14,18].

Histologický podtyp má rovněž signifikantní vliv na dobu přežití pět let, která kolísá od 87 % u chromofobního a papilár­ního karcinomu, po 69 % u karcinomu z jasných buněk a která je velmi krátká u tumoru ze sběrných kanálků [19].

Mikrovaskulární invaze (MVl) – bylo pro­kázáno, že mikrovaskulární invaze souvisí s recidivou a vznikem metastáz [20–22]. U 39 % pacientů s MVl došlo po střední době 72 měsíců k progresi onemocnění, zatímco pouze u 6,2 % pacientů bez MVl došlo po 60 měsících k progresi onemocnění. U onemocněnÍ T1N0M0 s MVl byla během jednoho roku po nefrektomii za­znamenána 45% míra progrese. Ve studii zahrnující 230 pacientů byla recidiva za­znamenána u 46 % pacientů s MVI, ale pouze u 6 % pacientů bez MVI [22].

Sarkomatoidní změny – tyto změny se mohou vyskytovat u jakéhokoli typu renálního karcinomu, častěji však u pacientů s pokročilejším onemocněním. Pacienti s tumorem se sarkomatoidními změnami mají všeobecně špatnou prognózu se střední dobou přežití 9–19 měsíců, 22% délkou doby přežití po dobu pěti let a 13% mírou doby přežití po deset let (vs 79 % a 76 % u pacientů s tumorem bez sarkomatoidnÍch změn) [23,24]. Histolo­gicky prokázaná nekróza tumoru se vyskytuje přibližně u třetiny všech renálních karcinomů a je spojena s 3× vyšším rizikem úmrtí na karcinom [25,26]. K přesnějšímu stanovení prognózy lze rovněž použít ně­které skórovací systémy, které byly vytvo­řeny na základě multivariantní ana­lýzy několika rizikových faktorů – např. Memo­rial Sloan-Kettering Cancer Center kritéria, nebo nomogramy University of Montreal.

V posledních desetiletích došlo k bouř­livému rozvoji molekulárně biologických diagnostických technologií, které umožnily lepší pochopení mechanizmů vzniku a progrese nádorových onemocnění. Tento vývoj se nevyhnul ani oblasti urogenitálních tumorů vč. nádorů ledvin, kde byly postupně získány informace o moleku­lárně genetických charakteristikách vět­šiny renálních karcinomů.

Kromě oblasti diagnostiky a především možnosti zpřesnění klasifikace jednot­livých nádorů se ukazuje perspektiva využití některých nových tkáňových mar­kerů, které by se mohly stát užitečnou součástí prognostických modelů, kde by mohly přispět k daleko větší přesnosti předpovědi dalšího vývoje onemocnění. Další možností je jejich využití k upřesnění případné cílené léčby.

Všeobecně je však nutno konstatovat, že v současné době není k dispozici žádný validní, specifický nádorový marker, který by bylo možno rutinně využít v klinické praxi jak pro diagnostiku, tak pro monitorování dalšího průběhu onemocnění, vč. predikce jeho dalšího vývoje.

Hypoxií indukovaný faktor 1 alfa (HIF-1α) – je rozhodující faktor v buněčné odpovědí na hypoxii. Vysoce agresivní, rychle rostoucí tumory jsou poměrně záhy nedostatečně oxygenovány, což vede k adaptaci nádorových buněk na hypoxii zvýšením produkce HIF-1α. Někteří autoři zjistili, že zvýšená exprese HIF-1α je v těsné korelaci s expresí VEGF a úroveň jejich exprese je signifikantně vyšší u metastatickéko renálního karcinomu. Aku­mulace HIF-1α je rovněž spojena s deficitem proteinu VHL [27].

Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) – růstový faktor pro endotelie s mi­to­genním efektem na endotelové buňky. Protože zvyšuje cévní permeabilitu, je někdy označován jako VPF (vascular permeability factor). Při hypoxii je zvýšená ex­prese VEGF podmíněná aktivitou HIF-1α. Další podmínkou pro mitogenní účinek VEGF je koncentrace NO, která je vzhledem k vysoké aktivitě NO syntetázy v ná­dorové tkáni vysoká, což představuje důle­žitý faktor neoangiogeneze v nádorové tkáni [28].

Produkce VEGF je rovněž spojena s alterací genu VHL, jeho produkce koreluje s grade a stage a vyšší hladiny VEGF jsou spojeny s agresivnějším fenotypem renálních karcinomů. Podle některých studií nebyl VEGF-A potvrzen jako nezá­vislý prediktor pro lokalizované tumory, nicméně vyšší exprese receptoru VEGFR-1 jednak v epiteliálních buňkách tumoru, jednak v endotelu cév znamená horší prog­nózu. Obdobně zvýšená exprese VEGF-D a receptorů VEGFR-2 a VEGFR-3 vede ke zvýšené lymfangiogenezi, tím ke zvýšení metastatického potenciálu, a tedy horší prognóze.

V posledních letech došlo právě v této oblasti k výraznému rozšíření terapeutic­kých možností díky rozvoji cílené terapie působící na úrovni signálních drah angiogeneze. Podle některých studií jsou právě pacienti se zvýšenou expresí VEGFR-1 kandidáty adjuvantní terapie zaměřené právě na potlačení neoangiogeneze [29].

Ki67 – vzhledem k expresi v G1 a S fázi a jejímu rychlému poklesu po ukon­čení mitózy je tento protein považován za dobrý marker k hodnocení proliferační aktivity tkání. Babjuk et al prokázali v sou­ladu s jinými autory korelaci exprese Ki67 s gradem nádoru, nepotvrdili souvislost kvantity exprese ve tkáni tumoru na riziko recidivy onemocnění. První popsali jako prognostický ukazatel kvantitu exprese Ki67 v nenádorové tkáni [30].

Některé studie však shledaly Ki67 jako nezávislý marker pro „disease-free survi­val“ u lokalizovaného světlobuněčného karcinomu [29].

p53 – tento gen je lokalizován na 17. chromozomu a jeho mutace provází více než 50 % maligních onemocnění. U karcinomů ledvin se s mutací genu p53 můžeme setkat ve 20–50 % v závislosti na histologickém typu nádoru, přičemž papi­lární renální karcinom má nejvyšší incidenci patologické exprese. Protein p53, který je produktem tohoto genu, je někdy také označován jako „strážce genomu“. Mutace mohou stabilizovat protein p53, a způsobit tak jeho jadernou akumulaci, což umožňuje jeho detekci. Pokud jde o jeho vý­znam u renálních karcinomů, jsou výsledky nejednoznačné. Některé práce hodnotí ex­presi p53 jako nezávislý prognostický faktor zhoršené prognózy [31]. Jiné práce však tato hodnocení nepotvr­zují [30].

Pokud bylo hodnoceno přežití bez progrese pro jednotlivé histopatologické podtypy, signifikantní souvislost mezi přežitím bez progrese a expresí p53 byla zaznamenána pouze u pacientů se světlo­bu­něčným renálním karcinomem [29].

CXCR 3 – receptor pro cytokiny indukované interferonem je považován za ne­zá­vislý prediktor intervalu do progrese po nefrektomii. Snížení exprese CXCR 3 je spojováno se snížením doby do progrese. Na základě multivariantních analýz je u pa­cientů se sníženou expresí CXCR 3 2,5× vyšší riziko progrese po nefrektomii [32].

Matrix metaloproteináza 2a, Matrix­me­taloproteináza 9 (MMP 2, MMP 9) – enzymy, které působí proteolyticky na bazální membránu endotelií a extra­celu­lární matrix. Vytváří prostor pro nově vzni­ka­jící cévy, a svým působením tak usnad­ňují angiogenezi. Podporují také motilitu endotelií a invazi nádorových buněk do cévní stěny. Kromě angiogenezy se tak podílí i na vzniku metastatického šíření nádorů.

Elevace MMP koreluje s agresivitou, gradem tumoru a dobou přežívání. MMP 2 a MMP 9 jsou často exprimovány spolu s CXCR 4 a zřejmě jsou spooluregulovány spolu s pVHL a HIF [33].

Insulin-like růstový faktor II mRNA vázající protein (IMP 3) – zvýšená exprese tohoto faktoru byla detekována u většího množství solidních nádorů. U nádorů ledvin byla tato zvýšená exprese detekována v 17 % nádorů a je popisována korelace se stadiem tumoru, gradingem. Exprese IMP 3 je považována na základě multivariantních analýz za signifikantní nezávislý prediktor doby do diseminace a celkového přežití. Podle těchto údajů 85 % primár­ních nádorů, které byly IMP 3 pozitivní, bylo spojeno s metastatickým onemocněním v době nefrektomie, nebo krátce po ní. Z podskupiny pacientů, kteří měli patolo­gicky lokalizované onemocnění, bylo 15 % IMP 3 pozitivní. Z této podskupiny 80 % pacientů progredovalo v průměru za 38 mě­síců oproti 13 % progredujících pacientů IMP 3 negativních [32].

V posledních letech byly publikovány studie, ve kterých bylo ve výzkumu renálního karcinomu využito DNA čipových technologií. Tyto studie byly zaměřeny na hodnocení profilu genové exprese renálního karcinomu a jejich výstupem byla řada genů, jejichž exprese se významně lišila mezi nádorovou tkání a normálním paren­chymem ledviny. Tímto způsobem byly identifikovány stovky nových genů, potenciálních markerů renální karcinogeneze. Dosud však byly potvrzeny jen některé geny, jejichž nadměrná exprese v renální nádorové tkáni byla opakovaně deteko­vána ve více studiích – VEGF, endotelin I, Glukózový přenašeč GLUT9, lGF-vážící protein 3 v nádorech typu konvenčního renálního karcinomu, alfa-metyl-CoA racemáza u papilárního renálního karcinomu nebo KlT (CD117) u chromofobního renálního karcinomu [34]. Tyto geny se podílejí zejména na regulaci buněčného metabolizmu, angiogeneze a signální transdukce.

Nejnovějším z molekulárněbiologic­kých přístupů charakterizace nádoru je jejich studium pomocí profilů exprese mikroRNA (miRNA). MiRNA jsou poslední z dosud objevených ribonukleových kyse­lin (RNA). Jedná se o nekódující jedno­řetězcové RNA o délce 18–25 nukleotidů, jejichž hlavní funkcí je regulace genové ex­prese na úrovni mediátorové RNA (mRNA). V závislosti na míře komplementarity s cílovou mRNA využívají miRNA dva roz­dílné mechanizmy posttranskripční regulace genové exprese, které vedou buď přímo k degradaci cílové mRNA, nebo k represi její translace a následně k po­klesu hladin jejího proteinového produktu. Dle bioinformatických modelů jsou miRNA schopny regulovat až jednu třetinu lidských genů, včetně významných onkogenů či nádorových supresorů. Geny regulované pomocí miRNA se uplatňují jak v iniciálních fázích procesu karcinogeneze, tak i v regulaci nádorové invazivity a metastazování. Kromě toho se účastní i řady dal­ších procesů, např. lékové rezistence. Zajímavá je rovněž skutečnost, že přibližně 50 % miRNA genů se nachází na fragilních částech chromozomů, jejichž ztráta nebo amplifikace je často detekována u nádo­rových onemocnění. Z tohoto pohledu jsou i nekódující miRNA nositelkami důležité genetické informace, jejíž regulace je narušena, nebo dochází k její ztrátě v průběhu nádorové transformace. Ana­lýza expresních profilů miRNA je proto stále častěji využívána pro účely mole­ku­lární charakterizace nádorových onemocnění, analogicky se studiemi založenými na DNA čipech a profilování kódujících transkriptů. Mikročipové technologie se jeví jako potenciální možnost k hledání rozdílů v genové expresi karcinomů ledviny mezi pacienty s výrazně odlišnými dobami do progrese a celkového přežití. V sou­časné době nemůžeme posoudit, zda dojde k rutinnímu využití těchto technologií, protože dosud nebylo provedeno dostatek studií, nicméně dosažené vý­sledky jsou velice povzbudivé. Pomocí DNA a mikroRNA čipů byly identifikovány jednotlivé geny a miRNA mající prognostický význam u cRCC. Obě čipové platformy lze použít k diferenciaci mezi nádorovou tkání a normálním renálním parenchymem, v případě nádoru lze rozlišit jednotlivé podtypy RCC. Čipové technologie si nekladou za cíl nahradit histologické vyšetření bioptované tkáně, lze ovšem předpokládat, že do budoucna budou prováděna obě vy­šetření paralelně, přičemž čipové technologie významnou měrou doplní infor­mace získané z rutinního histologického vyšetření. Tyto informace budou základem molekulárního stagingu a molekulární klasifikace nádorových onemocnění, s pří­mým dopadem do klinické praxe [35].

Obecně lze do budoucna předpokládat, že identifikace a ověření signifikantní prediktivní úrovně molekulárně biologi­c­kých markerů renálních karcinomů umožní jednak daleko přesnější identifikaci pacientů s vysokým rizikem progrese one­mocnění po chirurgické léčbě, než jaké jsme schopni v současnosti (a dosavadní výzkumy ukazují, že molekulární markery samotné umožňují lepší stratifikaci rizi­kových pacientů, než dosud rutinně používané klinicko-patologické ukazatele), jednak umožní vytipovat pacienty, kteří mo­hou profitovat z cílené terapie. Cíle, kterým je snížení mortality na renální karcinomy, je možné dosáhnout především podporou a účastí na bazálním výzkumu a prová­děním prospektivních klinických studií, které jsou nezbytné pro potvrzení praktické využitelnosti hodnocených markerů.

MUDr. Vítězslav Vít
Urologická klinika FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
vvit@fnbrno.cz


Zdroje

1. Dušek L, Mužík J, Kukásek M et al. Český národní webový portál epidemiologie nádorů (online). Masarykova univerzita, http://www.svod.cz

2. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours. J Pathol 1997; 183(2): 131–133.

3. Kovacs G. Molecular differential patology of renal cell tumours. Histopathology 1993; 22(1): 1–8.

4. Akhtar M, Kfoury H, Kardar A et al. Sarcomatoid chromophobe cell carcinoma of the kidney. J Urol Pathol 1996; 4: 155–166.

5. Rumpelt HJ, Storkel S, Moll R et al. Bellini duct carcinoma: further evidence for this rare variant of renal cell carcinoma. Histopathology 1991; 18(2): 115–122.

6. Chao D, Zisman A,Pantuck AJ et al. Collecting duct renal cell carcinoma: clinical study of a rare tumor. J Urol 2002; 167(1): 71–74.

7. Zisman A, Pantuck AJ, Wieder J et al. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patiens with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20(23): 4559–4566.

8. Bukowski RM. Prognostic factors for survival in metastatic renal cell carcinoma: update 2008. Cancer 2009; 115(10 Suppl): 2273–2281.

9. Eggener SE, Yossepowitch O, Pettus JA et al. Renal cell carcinoma recurrence after nephrectomy for localized disease: predicting survival from time of recurrence. J Clin Oncol 2006; 24(19): 3101–3106.

10. Jayson M, Sanders H. Increased incidence of seren dipitously discovered renal cell carcinoma. Urology 1998; 51(2): 203–205.

11. Thompson IM, Peek M. Improvement in survival of patiens with renal cell carcinoma-the role of the serendipitously detected tumor. J Urol 1988; 140(3): 487–490.

12. Ou YC, Yang CR, Ho HC et al. The symptoms of renal cell carcinoma related to patiens survival. J Chin Med Assoc 2003; 66(9): 537–543.

13. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB et al. Renal cell carcinoma: prognostic significance of incidentaly detected tumors. J Urol 2000; 163(2): 426–430.

14. Ficarra V, Righetti R, Pilloni S et al. Prognostic factors in patiens with renal cell carcinoma. Retro spective analysis of 675 cases. Eur Urol 2002; 41(2): 1902–1908.

15. Han KR, Bui MH, Pantuck AJ et al. TNM T3a renal cell carcinoma: adrenal gland ivolvement is not the same as renal fat invasion. J Urol 2003; 169(3): 899–903.

16. Moinzadeh A, Libertino JA. Prognostic significance of tumor trombus level in patiens with renal cell carcinoma and venous tumor trombus extensit. Is all T3b the same? J Urol 2004; 171: 598–601.

17. Kim HL, Zisman A, Ham KR et al. Prognostic significance of venous trombus in renal cell carcinoma. Are renal vein and inferior vena cava involvement different? J Urol 2004; 171(2Pt1): 588–591.

18. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Patholog 1982; 6(7): 655–663.

19. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H et al. Comparison of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 2003; 27: 612–624.

20. Dekel Y, Koren R, Kugel V et al. Significance of angiogenesis and microvascular invasion in renal cell carcinoma. Pathol Oncol Res 2002; 8(2): 129–132.

21. Griffiths DF, Verghese A, Golash A et al. Contribution of grade, vascular invasion and age to outcome in clinically localized renal cell carcinoma. BJU Int 2002; 90(1): 26–31.

22. Dalloglio MF, Antunes AA, Sarkis AS et al. Microvascular tumour invasion in renal cell carcinoma: the most important prognostic factor. BJU Int 2007; 100(3): 552–555.

23. Mian BM, Bhadkamkar N, Slaton JW et al. Prognostic factors and survival of patiens with sarcomatoid renal cell carcinoma. J Urol 2002; 167(1): 65–70.

24. de Peralta-Venturina M, Moch H, Amin M et al Sarcomatoid differentiation in renal cell carcinoma: a study of 101 cases. Am J Surg Pathol 2001; 25(3): 275–284.

25. Amin MB, Tamboli P, Javidan J et al. Prognostic impact of histologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms: an experience of 405 cases. Am J Surg Pathol 2002; 26(3): 281–291.

26. Cheville JC, Blute ML, Zincke H et al. Stage pT1 conventional (clear cell) renal cell carcinoma: pathological features associated with cancer specific survival. J Urol 2001; 166(2): 453–456.

27. Minardi D, Lucarini G, Filosa A et al. Prognostic role of tumor necrosis, microvessel density, vascular endothelial growth factor and hypoxia inducible factor -1α in patiens with clear cell renal carcinoma after radical nephrectomy in a long term follow-up. Int J Imu nopathol and Pharmacol 2008; 21(2): 447–455.

28. Fidler IJ. Angiogenesis and cancer metastasis. Cancer 2000; 6(suppl 2): 134–141.

29. Klatte T, Seligson DB, LaRochelle J et al. Molecular signatures of localised clear cell renal cell carcinoma to predict disease-free survival after nephrectomy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(3): 894–900.

30. Babjuk M, Dušková J, Stolz J et al. Exprese P53 a Ki 67 u pacientů s lokalizovaným renálním karcinomem. Česká urologie 2006; 1: 5–9.

31. Shvarts O, Seligson D, Lam J et al. p53 an independent predictor of tumor recurrence and progression after nephrectomy in patiens with localised renal cell carcinoma. J Urol 2005; 173: 725–728.

32. Crispen PL, Boorjian SA, Lohse CM et al. Predicting dinase progression after nephrectomy for localized renal cell carcinoma: the utilitzy of prognostic models and molecular biomarkers. Cancer 2008; 113: 450–460.

33. Klečka J, Běhounek P, Hora M et al. Nádorové markery v urologii. Lékařské listy 2010; 6: 5–8.

34. Jones J, Pantuck AJ.Genomics and proteomics in renal cell carcinoma: diagnosis, prognosis and treatment selection. Curr Urol Rep 2008; 9(1): 9–14.

35. Slabý O, Svoboda M, Michálek J et al. DNA a mikroRNA čipové technologie v diagnostice a predikci u pacientů s renálním karcinomem. Klinická onkologie 2009; 5: 202–209.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 2

2010 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se