„Malé molekuly“ v terapii idiopatických střevních zánětů

Medikamentózní terapie autoimunitně mediovaných civilizačních nemocí doznala v posledních letech dramatických změn. V léčbě idiopatických střevních zánětů, Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy došlo k rozšíření o cílenou a inovativní terapii, kterou představují „malé molekuly“. V posledních měsících byly do terapeutického armamentaria u nemocných s ulcerózní kolitidou zavedeny selektivní inhibitory JAK1 (filgotinib a upadacitinib) a první sfingosin-1-fosfát modulátor ozanimod. V přehledném článku jsou zmíněny výsledky registračních studií s novými léčivy a je diskutováno jejich potenciální uplatnění v léčbě pacientů se střevními záněty.

Na počátku tohoto století se v terapii idiopatických střevních zánětů (IBD) objevily terapeutické monoklonální protilátky, které změnily nejen výsledky léčby, ale také indukovaly vytvoření nového monitorování pacientů s IBD a vytvořily nutnost pro týmovou a multioborovou spolupráci. Při podávání této léčby má zásadní místo střední zdravotnický personál v podobě IBD sester. Monoklonální protilátky, které jsou produkované specifickými a geneticky upravenými buněčnými liniemi (zpravidla se jedná o ovariální buňky čínských křečků), dostaly souhrnné označení biologická léčba. Po dvaceti letech, v nichž patřila biologická léčba na samotný vrchol medikamentózních možností u Crohnovy nemoci (CN) a ulcerózní kolitidy (UC), se objevila nová léčiva, která získávají velké uplatnění především v léčebném armamentariu UC. Jedná se o „malé molekuly“, jež patří, podobně jako biologická léčba, do kategorie cílené inovativní terapie a centrové léčby. Název reflektuje jejich chemickou strukturu, kterou se odlišují od monoklonálních protilátek, jejichž molekulová váha a velikost je tisícinásobně větší, než je tomu u chemicky připravených „malých molekul“. Na rozdíl od makromolekul mají „malé molekuly“ zjevné výhody spočívající především v tom, že se jedná o léčiva podávaná perorálně, zpravidla jedenkrát denně, mají velmi krátký biologický poločas v řádu několika hodin, stabilní metabolismus a eliminaci z organismu, jež se v průběhu léčby nemění, a nemají žádnou vlastnost, která by indukovala odpověď imunitního systému pacienta s tvorbou protilátek. Další jejich výhodou je, že se jedná o léčiva s relativně rychlým nástupem protizánětlivých účinků. Potenciální nevýhodou by mohly být lékové interakce, které monoklonální protilátky prakticky nemají.1

Inhibitory Janusových kináz

Systém Janusovy kinázy zahrnuje čtyři intracelulární tyrosinkinázy: JAK1, JAK2, JAK3 a tyrosinkinázu 2 (TYK2), které zprostředkovávají nitrobuněčný přenos signálu indukovaný prozánětlivými cytokiny, které přicházejí z extracelulárního prostředí a váží se na membránové receptory imunokompetentních buněk. Přítomnost dvou homologických kinázových domén vedla k jejich pojmenování podle římského boha dvou tváří Januse. Jedna doména je katalyticky aktivní, kdežto druhá aktivní není. Zajímavé je, že v době jejich objevu na počátku 90. let minulého století nebyla přesná funkce JAK kináz známa a zkratka JAK sloužila také jako akronym pro „just another kinase“. Až později byla popsána významná účast Janusových kináz v průběhu imunitní reakce. Po aktivaci cytokinových receptorů na buněčném povrchu se určitá JAK kináza naváže na cytoplazmatický konec transmembránového receptorového komplexu a fosforyluje se, čímž umožní navázání proteinu STAT (signal transducer and activator of transcription) a jeho fosforylaci. Následně se STAT protein ze zmíněného komplexu uvolní, v cytoplazmě vytvoří dimer a přesune se do buněčného jádra, kde se naváže na promotorovou oblast a spustí transkripci určitých genů regulujících imunitní odpověď. JAK se aktivují v párech a různé kombinace JAK jsou spojeny s různými cytokinovými receptory. Jinými slovy, inhibice JAK může blokovat současně několik cytokinových cest aktivujících zánětlivou kaskádu.1, 2

Tofacitinib

Tofacitinib je perorální neselektivní inhibitor JAK, který inhibuje především aktivitu JAK1 a JAK3 a v menší míře také JAK2. Tato inhibice blokuje signalizaci velké podskupiny prozánětlivých cytokinů zahrnujících IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 a IFN-γ. Duální inhibice JAK1 a JAK3 má výrazný imunosupresivní potenciál, který je využíván v léčbě dalších zánětlivých autoimunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida, psoriatická artritida, ankylozující spondylitida a juvenilní idiopatická artritida. V červnu 2018 byl tofacitinib povolen v zemích EU pro léčbu středně těžké a těžké ulcerózní kolitidy do klinické praxe. V ČR se používá od roku 2019 pro druhou linii léčby po selhání konvenční terapie a nejméně jedním anti- TNF léčivem.

V registračních studiích OCTAVE 1 a 2 byla zkoumána účinnost a bezpečnost indukční a udržovací terapie tofacitinibem u nemocných se středně a vysoce závažnou UC. Výsledky ukázaly, že podíl pacientů v klinické remisi v 8. týdnu (při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně) byl statisticky významně vyšší v porovnání s placebem (18,5 % vs. 8,2 %) a současně byl významně vyšší podíl nemocných, kteří dosáhli slizničního zhojení v porovnání s kontrolní skupinou. Účinnost léčby tofacitinibem byla srovnatelná u pacientů s UC, kteří byli již v minulosti exponováni biologické léčbě, s pacienty, kteří byli biologicky naivní. Nemocní, kteří měli odpověď v těchto dvou indukčních studiích, byli zařazeni do udržovací fáze (OCTAVE SUSTAIN), v níž byli rerandomizováni do tří ramen na dávku 2× 10 mg denně, 2× 5 mg denně a k podávání placeba. Výsledky ve dlouhodobé udržovací fázi prokázaly, že v týdnu 52 byla remise u 40,6 %, resp. 34,3 % v aktivních ramenech, v porovnání s placebem (11,1 %) byly rozdíly statisticky signifikantní. 3 Na základě výsledků této studie bylo doporučeno dávkování pro nemocné s UC v indukčním režimu po dobu 8 týdnů 2× 10 mg denně a v udržovací terapii 2× 5 mg, event. 2× 10 mg. Nedojde-li k pozitivnímu efektu do 8 týdnů indukční léčby, je možné s indukční dávkou 2× 10 mg pokračovat ještě dalších 8 týdnů do týdne 16 a teprve při neefektivitě terapii ukončit. Klinický efekt tofacitinibu se dostavuje rychle, již během 3 dnů od nasazení léčby 4. Jeho účinnost je pak udržována v dlouhodobém podávání, jak prokazují tříleté výsledky otevřené extenzní studie OCTAVE Open.5 Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky terapie tofacitinibem byly infekční komplikace, a to hlavně nazofaryngitidy, močové infekce a infekce způsobené virem varicella zoster. Zvýšený výskyt infekce herpes zoster byl u všech exponovaných nemocných v průměru 3,8× vyšší v porovnání s pacienty randomizovanými k terapii placebem. V 75 % zaznamenaných případů herpes zoster se jednalo o postižení jednoho nebo dvou dermatomů, které nevedlo k nutnosti předčasného ukončení terapie. U 16 % nemocných bylo zjištěno postižení více dermatomů a v 8 % případů se jednalo o systémovou infekci. V tomto ohledu je nutné minimalizovat riziko exacerbace infekce vyšetření protilátek proti varicella zoster a v případě negativity nebo velmi nízkého titru IgG protilátek před zahájením léčby tofacitinibem provést vakcinaci. Očekává se, že po zavedení subjednotkové vakcíny (Shingrix), která na rozdíl od živé atenuované vakcíny nevyžaduje odložení zahájení terapie nejméně o jeden měsíc, se celý postup významně zjednoduší. Dalším nežádoucím účinkem byl vznik neutropenie a na dávce závislé zvýšení sérových hladin lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), vysokou hustotou (HDL) a cholesterolu (jejichž hladiny se však normalizovaly po ukončení léčby).6

V dlouhodobém podávání byla potvrzena konzistenční bezpečnost na podkladě téměř osmiletých dat sledování.5

V roce 2022 byla publikována studie monitorující 1455 pacientů s revmatoidní artritidou na dávce 2× 5 mg tofacitinibu, 1456 pacientů na terapii 2× 10 mg denně a 1451 nemocných léčených pro stejnou indikaci anti-TNF léčivy. Studie objevila, že nemocní exponovaní terapii tofacitinibem měli vyšší výskyt závažných kardiovaskulárních příhod (3,4 %) a nádorů (4,5 %) v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni anti-TNF léčivy (2,5 % resp. 2,9 %).6

Na základě těchto výsledků a podobných signálů bezpečnosti rovněž u dalších inhibitorů JAK vydala EMA zvláštní upozornění, které se týká pacientů nad 65 let a pacientů s kardiovaskulárními nebo onkologickými rizikovými faktory. Je společné pro celou skupinu inhibitorů JAK. U těchto rizikových skupin se uvedené léky mohou používat pouze v případě, že se již vyčerpaly jiné možnosti medikamentózní léčby.

Potenciální využití tofacitinibu v klinické praxi

Tofacitinib (Xeljanz tbl. 10 mg nebo 5 mg) je určen pro terapii UC ve druhé linii léčby po selhání konvenční terapie kortikoidy a/nebo imunosupresivy a nejméně jedním preparátem anti-TNF. Efektivita léčby tofacitinibem, vyjádřená perzistencí na léčbě, v této druhé a vyšší linii léčby je velmi dobrá a je srovnatelná nebo lepší v porovnání s vedolizumabem nebo anti-TNF léčivy.7 Zvláště významné místo zaujímá v naší klinické praxi kombinace tofacitinibu s vedolizumabem u nemocných, u kterých selhala veškerá předcházející medikamentózní terapie.8 Další potenciální využití tofacitinibu může být u nemocných s akutní těžkou kolitidou, u nichž selhalo podávání intravenózních kortikoidů. Naše vlastní i zahraniční zkušenosti na omezeném malém počtu nemocných potvrdily, že vysokodávkované podávání tofacitinibu (30 mg denně) na 3 dny s následným snížením dávky na 20 mg denně je u těchto nemocných velmi efektivní a bezpečné. V poslední době je široce diskutovaná bezpečnost léčby tofacitinibem. Dlouhodobé zkušenosti ukazují, že závažné vedlejší nežádoucí účinky jsou zaznamenávané do 5 % léčených pacientů, většinou jde o infekce respirační nebo kožní. Tromboembolické komplikace se u nemocných s UC při léčbě tofacitinibem nevyskytují a nejsou závažným rizikem, jako je tomu u nemocných s revmatoidní artritidou.4 Faktem je, že na rozdíl od pacientů s revmatoidní artritidou se jedná o podstatně mladší nemocné, zpravidla bez konkomitujících kardiovaskulárních chorob. Přesto je nutné selektovat k terapii tofacitinibem pacienty mladšího věku, kteří nemají v anamnéze kardiovaskulární a tromboembolické komplikace, a před zahájením léčby zkontrolovat hladinu anti-VZV protilátek.

Upadacitinib

Upadacitinib má vysokou selektivitu pro JAK1, kdežto ovlivnění ostatních JAK kináz je významně potlačeno. V kontrolovaných klinických zkouškách se ukázalo, že tato selektivita vazby na JAK1 je spojena s vysokou protizánětlivou účinností. Registrační studie s upadacitinibem (U-ACHIEVE a U-ACOMPLISH) zahrnovaly pacienty se střední až vysokou závažností UC, z nichž u 50 % selhala předcházející biologická léčba, nejčastěji anti-TNF preparáty. V indukční fázi registrační studie dostávali randomizovaní pacienti 45 mg upadacitinibu perorálně 1× denně. Celkem bylo do indukční fáze zařazeno 300 pacientů k terapii účinnou látkou a 150 nemocných dostávalo placebo. Primárním cílem studie v indukční fázi bylo zjistit, jaký je podíl nemocných, kteří dosáhli remise, stanovené podle hodnoty globálního Mayo skóre (Mayo ≤ 2). V první indukční kohortě dosáhlo remise nemoci v 8. týdnu 26 % pacientů, v porovnání s kohortou léčenou placebem (5 %) byl zjištěný rozdíl 21 %, což bylo statisticky vysoce signifikantní. Ve druhé indukční kohortě nemocných, která byla složením pacientů prakticky identická, dosáhlo remise nemoci v týdnu 8 celkem 33 % pacientů a v porovnání s ramenem na placebu (4 %) rozdíl dosahoval 29 %. Všichni nemocní, kteří dosáhli významné klinické odpovědi v týdnu 8, byli následně rerandomizováni do udržovací fáze na skupinu léčenou jednou denní dávkou upadacitinibu 30 mg denně nebo 15 mg denně nebo placebem. Počet nemocných, kteří vykazovali remisi v týdnu 52, byl v aktivních ramenech s upadacitinibem 52 % (30 mg denně) nebo 42 % (15 mg denně). Rozdíl oproti placebu dosahoval 39 %, resp. 31 % a byl statisticky vysoce signifikantní. Velmi rigorózní kritéria účinnosti byla v této studii rozšířena o histologicko-endoskopický průkaz remise nemoci, která byla definována současným nálezem endoskopické remise (eMayo ≤ 1) a Geboesovým histologickým indexem indikujícím remisi choroby (≤ 3,1). Celkem 49 % pacientů léčených upadacitinibem 30 mg denně splňovalo kritéria histologicko-endoskopické remise choroby v porovnání se 12 % nemocných na placebu. Rovněž v rameni, ve kterém pacienti dostávali nižší dávku léčiva v udržovací terapii (15 mg denně), byl podíl pacientů s histologicko- endoskopickou remisí (35 %) významně vyšší v porovnání s placebem. Podíl nemocných, kteří předčasně ukončili studii, byl ve skupinách s aktivní látkou a ve skupině s placebem srovnatelný. Rovněž bezpečnost léčby byla ve skupinách na aktivní látce v porovnání s placebem srovnatelná. V udržovacím ramenu studie (U-ACHIEVE) se neobjevily žádné nové negativní nebo alarmující bezpečnostní signály.9 Post hoc analýza registračních studií ukázala, že indukční i udržovací dávka upadacitinibu má velmi příznivý vliv také na mimostřevní projevy choroby, jako je periferní nebo axiální spondyloartritida nebo anemie.10 Na letošním kongresu ECCO v Kodani prezentoval výsledky léčby upadacitinibem Pyerin-Bilouret z registračních studií u nemocných s Crohnovou chorobou, 11 U-EXCEL a U-EXCEED, ve kterých bylo randomizováno celkem 733 nemocných s Crohnovou chorobou, u kterých selhala předcházející konzervativní terapie imunosupresivy a kortikoidy a také minimálně jedna linie biologické léčby. V týdnu 12 dosáhlo přes 50 % pacientů klinické remise hodnocené indexem CDAI v porovnání s placebem (30 %), přičemž nemocní, u nichž selhaly více než dvě biologické linie, měli nižší léčebnou odpověď na indukční dávku upadacitinibu v porovnání s pacienty, kteří byli exponováni maximálně dvěma biologickým liniím před zavedením do studie. Nemocní, kteří byli exponováni pouze jedné linii biologické léčby, a to preparátu anti-TNF, měli vyšší počet dosažených remisí. V udržovací fázi léčby v týdnu 52 dosáhlo 60 % nemocných v rameni na 30 mg a 40 % nemocných na dávce 15 mg upadacitinibu denně klinické remise. Rozdíly proti placebu byly statisticky signifikantní. Endoskopické zlepšení v týdnu 12 bylo dosaženo v aktivním ramenu u 45 % nemocných v porovnání s placebem (10 %), rozdíl byl statisticky signifikantní. Colombel prezentoval na stejném kongresu data ohledně rychlosti nástupu účinku upadacitinibu. V porovnání s léčbou placebem došlo od třetího dne léčby indukční dávkou 45 mg denně k významnému snížení počtu stolic a ke snížení intenzity bolestí břicha. Jestliže se hodnotilo ovlivnění symptomů separátně, bylo zjištěno, že významné snížení bolestí břicha bylo patrné již od šestého dne léčby a snížení počtu stolic již od pátého dne léčby.12

Potenciální využití upadacitinibu v klinické praxi

Upadacitinib (Rinvoq tbl. à 15 mg) nemá ještě pro indikaci léčby ulcerózní kolitidy v ČR stanovenou úhradu ani úhradové podmínky. Terapie je zatím dostupná pouze v rámci tzv. paragrafu 16 po povolení revizním lékařem u nemocných s UC, pro které je tato léčba jediným možným řešením po selhání veškeré dostupné léčby. V klinickém a výzkumném centru pro střevní záněty v ISCARE máme v současné době třináct nemocných s ulcerózní kolitidou, u kterých byla zavedena terapie upadacitinibem v indukčním režimu 45 mg denně po dobu minimálně 8 týdnů. Jednalo se výhradně o pacienty s velmi refrakterním průběhem nemoci, z nichž většina byla již exponována vícečetné biologické léčbě a téměř všichni pacienti byli kandidáty chirurgické léčby, a sice provedení restorativní proktokolektomie. U tří nemocných (3/13–29 %) byla terapie předčasně ukončena, protože neměli klinickou odpověď během několika týdnů po zavedení indukční léčby (45 mg denně). Tito nemocní se podrobili zmíněnému chirurgickému výkonu. Ostatní pacienti (10/13–76 %) z léčby profitovali a došlo k významnému klinickému zlepšení stavu a možnosti snížení nebo vysazení dávky kortikoidů. Sedm pacientů (54 %) přešlo do klinické remise choroby do týdne 8. U dvou nemocných jsme využili výborný efekt terapie upadacitinibem na koincidující těžkou formu atopické dermatitidy. V průběhu léčby upadacitinibem jsme nepozorovali žádné závažné vedlejší a nežádoucí efekty terapie. Jedná se však o velmi malý soubor nemocných s krátkodobým mediánem sledování (10 týdnů). V krátké době se očekává schválení Evropskou lékovou agenturou (EMA) upadacitinibu také pro Crohnovu nemoc.

Filgotinib

Filgotinib je inhibitor JAK s preferenčním působením na JAK1. Platí, že se zvyšující se denní dávkou léčiva klesá selektivita k JAK1 a dochází k inhibici také ostatních Janusových kináz, tím může být negativně ovlivněna bezpečnost podávané terapie. Studie SELECTION monitorovala účinnost a bezpečnost léčby filgotinibem u nemocných se středně a vysoce aktivní formou UC. Indukční fáze léčby zahrnovala dvě kohorty pacientů: do první bylo zařazeno 659 nemocných, kteří byli naivní na podávání biologické léčby a u nichž selhala konvenční terapie. Nemocní byli randomizováni k terapii filgotinibem 200 mg denně, 100 mg denně nebo placebem. Ve druhé indukční kohortě bylo 689 nemocných, u nichž selhala předcházející biologická léčba, převedeno na anti-TNF nebo vedolizumab. V této kohortě u všech pacientů selhala terapie infliximabem nebo vedolizumabem a 43,1 % mělo selhání na obou léčebných modalitách. Tito nemocní byli randomizováni do tří ramen: filgotinib 200 mg, 100 mg nebo placebo. Podíl nemocných, kteří dosáhli remise v týdnu 10, byl v první kohortě zahrnující naivní pacienty ve 26,1 % v porovnání s placebem (15,6 %), rozdíl byl o 10,8 % vyšší a byl statisticky signifikantní. Ve druhé indukční kohortě zahrnující pacienty exponované předcházející biologické léčbě byl podíl nemocných dosahujících remise v týdnu 10 pouze 11,5 % v porovnání s placebovou větví (4,2 %). Rozdíl 7,2 % mezi oběma kohortami byl rovněž statisticky signifikantní. Také sekundární cíle studie byly v týdnu 10 ve větvi dostávající filgotinib 200 mg denně splněny a zahrnovaly zlepšení endoskopického nálezu, endo skopickou a histologickou remisi. Všichni nemocní, kteří vykazovali klinickou odpověď v týdnu 10, byli následně v 11. týdnu rerandomizováni do udržovací fáze léčby. V týdnu 58 dosáhlo remise onemocnění celkem 37,2 % pacientů, kteří dostávali filgotinib v dávce 200 mg 1× denně, oproti placebové skupině, v níž byla remise zjištěna u 11,2 % nemocných. Rozdíl 26,0 % v obou kohortách byl statisticky signifikantně rozdílný. U nemocných, kteří dostávali udržovací dávku filgotinibu 100 mg denně, byla v týdnu 58 dosažena remise u 23,8 % vs. 13,5 % v ramenu s placebem; rozdíl 10,4 % byl rovněž statisticky signifikantně rozdílný. Ohledně výskytu vedlejších účinků byly zkušenosti velmi příznivé a potvrdily, že závažné nežádoucí účinky byly v indukční i v udržovací fázi léčby srovnatelné s placebovou skupinou (5,0 %, resp. 4,3 % vs. 4,7 %). V udržovací fázi léčby v týdnu 58 byly dokonce numericky nižší v aktivních ramenech léčby (4,5 % vs. 7,7 %) v porovnání s placebem. Nebyly zjištěny žádné nové negativní bezpečnostní signály terapie filgotinibem. 13

Filgotinib byl také zkoušen v klinické studii fáze II u nemocných se středně těžkou a těžkou formou Crohnovy nemoci (studie FITZROY). Po desetitýdenním podávání indukční dávky filgotinibu 200 mg 1× denně bylo dosaženo statisticky signifikantně vyššího počtu remisí (48 %) v porovnání s placebem (23 %). Nebyly zjištěny žádné negativní bezpečnostní signály. Velmi pozitivním zjištěním bylo, že odpověď na léčbu filgotinibem není závislá na předcházející expozici anti- TNF léčbě, u nemocných naivních na biologickou léčbu byla remise v týdnu 10 dosažena u 42 % nemocných, u pacientů, u nichž v minulosti selhala biologická léčba, byla remise zaznamenána v 58 %. V současné době probíhá u Crohnovy nemoci klinická studie fáze III.

Potenciální využití filgotinibu v klinické praxi

Filgotinib (Jyseleca tbl. 200 mg, tbl. 100 mg) má dobrý bezpečnostní profil, v publikovaných studiích se ukázalo, že podávání léku není spojeno s vyšším rizikem vzniku herpes zoster, závažných infekcí nebo tromboembolismu. Nebylo zjištěno, že současné podávání jiných léčiv ovlivňuje metabolismus léčiva a nemění plazmatickou hladinu léku. Současné komorbidity, jako je hepatální postižení (primární sklerozující cholangitida), kardiovaskulární nebo renální postižení, nepředstavují větší bezpečnostní riziko pro léčbu filgotinibem. U nemocných s renální insuficiencí se sníženou glomerulární filtrací pod 1 ml/min je potřeba redukovat denní dávku filgotinibu. Výsledky registrační studie a dosavadní klinické zkušenosti ukázaly, že filgotinib je účinný nejen u nemocných, kteří jsou naivní na biologickou terapii, ale také u pacientů, u nichž selhala předcházející terapie biologickými léčivy. Potenciální využití u velmi těžkých a refrakterních pacientů spočívá v kombinační terapii s biologickou léčbou. Lék má stanovenou úhradu pro léčbu UC od 1. 4. 2023, a sice pro druhou linii léčby.

Modulátory sfingosin-1- fosfátového receptoru

Sfingosin-1-fosfát (S1P) je mediátor lipidové povahy, který váže celkem 5 G-receptorových proteinů (S1PR1-5), jež mají velmi pleomorfní efekt zahrnující migraci, proliferaci, diferenciaci různých buněk a také mají vliv na „trafficking“ T- a B-lymfocytů z lymfatických orgánů do krevního řečiště. Pro výstup aktivovaných B- a T-lymfocytů ze sekundárních lymfatických orgánů je důležitý receptor S1PR1, jenž je exprimován na povrchu T- a B- lymfocytů, dendritických buněk a endotelií. Snížení exprese S1PR1 má pozitivní vliv na zánětlivou reakci v průběhu autoimunitně zprostředkovaných chorob a také u IBD.14

Ozanimod

Jedná se o selektivní modulátor (agonista) S1PR1,5, který způsobuje internalizaci těchto receptorů v lymfocytech a jejich následnou degradaci. Důsledkem tohoto mechanismu je sekvestrace aktivovaných lymfocytů v lymfatických orgánech, ze kterých pak lymfocyty nemohou vystoupit a vcestovat do krevního řečiště a střevní tkáně. V registrační studii True North, jež byla zaměřena na účinnost a bezpečnost terapie ozanimodem u nemocných se středně těžkou a těžkou ulcerózní kolitidou, bylo zařazeno celkem 649 nemocných do první indukční kohorty. Polovina z nich byla již exponována předcházející terapii anti-TNF nebo vedolizumabem a ¾ pacientů byly na terapii kortikoidy či imunosupresivy. V první indukční kohortě byli nemocní randomizováni k léčbě ozanimodem (401 pacientů) nebo placebem (192 nemocných). Druhou indukční kohortu „open-label“ zahrnovalo celkem 251 pacientů s UC, kteří byli léčeni pouze ozanimodem. Nejčastějším důvodem pro předčasné ukončení studie byly ve větvi s ozanimodem vedlejší účinky (11 pacientů 2,6 %); ve skupině s placebem aktivita UC (10 pacientů, 4,6 %). Možný nežádoucí efekt na převodní srdeční systém byl minimalizován postupně navyšovanou dávkou: 1.–4. den byla podávána dávka ozanimodu 0,25 mg denně, ve dnech 5–7 byla dávka 0,75 mg denně, od 8. dne bylo pokračováno plnou dávkou 1 mg denně. Primárním cílem studie v týdnu 10 bylo zjistit, jaký je podíl nemocných, kteří dosáhli klinické remise. Všichni pacienti, kteří měli odpověď na podávanou indukční terapii v týdnu 10, byli v jedenáctém týdnu rerandomizováni do udržovací fáze léčby ozanimodem 1 mg denně nebo placebem. Primární endpoint udržovací fáze studie byl podíl nemocných dosahujících remise v týdnu 52. V týdnu 10 celkem 233 nemocných z první kohorty a 224 nemocných ze druhé kohorty vykazovalo klinickou odpověď (snížení Mayo skóre o 3 a více bodů) a následně byli rerandomizováni do udržovací fáze léčby. Nejčastějším důvodem pro předčasné ukončení studie v udržovací fázi projektu byla neefektivita léčby (13,5 % v aktivním rameni vs. 33,9 % v rameni na placebu). V týdnu 10 dosáhlo klinické remise 18,4 % nemocných v aktivním rameni v porovnání se 6,0 % pacientů, kteří dostávali placebo, rozdíl byl statisticky významný. Rovněž sekundární cíle studie v 10. týdnu zahrnující klinické zlepšení, endoskopické zlepšení a slizniční zhojení byly dosaženy. V týdnu 52 dosáhlo klinické remise celkem 37 % nemocných na ozanimodu a 18,5 % léčených placebem a rozdíl 19,5 % byl statisticky signifikantní. Všechny sekundární klíčové cíle studie (klinické zlepšení, endoskopické zlepšení, slizniční zhojení, setrvalá klinická remise, remise bez kortikoidů a histologické zlepšení) byly statisticky signifikantně vyšší v porovnání s placebem. Post hoc analýza studie potvrdila, že od druhého týdne léčby, kdy byla podávána vlastní terapeutická dávka 1 mg denně, došlo k významnému snížení krvácení a počtu stolic. V 10. týdnu studie došlo k průměrnému snížení hodnot lymfocytů o 54 % oproti výchozí hodnotě. U 17 nemocných v týdnu 52 byla zjištěna koncentrace lymfocytů nižší než 200/ml. Bradykardie se vyskytla častěji v indukční fázi léčby v porovnání s placebem, celkem u 5 pacientů, v průběhu udržovací fáze nebyl v tomto ohledu žádný rozdíl mezi pacienty léčenými oza nimodem a placebem. U tří ne moc ných byl zaznamenán přechodný otok oční papily, který po vysazení terapie regredoval. Po celou dobu studie nebyly pozorovány žádné závažné poruchy srdečního rytmu.15

Potenciální využití ozanimodu v klinické praxi

Před zahájením terapie ozanimodem (Zeposia tbl. 1 mg/Zeposia tbl. titrační balení) je doporučováno provést elektrokardiogram a kardiologické vyšetření. Léčba není vhodná pro nemocné s pokročilejším srdečním onemocněním, zahrnujícím poruchy srdečního rytmu, srdeční selhávání nebo nestabilní anginu pectoris. Rovněž nemocní s cerebrovaskulárními příhodami a všichni nemocní s věkem nad 65 roků představují rizikovou skupinu a jejich eventuální zařazení k léčbě by mělo být provedeno po pečlivém zvážení. Oční vyšetření před zavedením terapie je vhodné a u nemocných, kteří měli edém oční papily v anamnéze, je rovněž dobré se této terapii vyhnout. Monitorování hodnot jaterních testů a počtu lymfocytů v průběhu léčby je samozřejmou nutností. Doporučováno je zahájit terapii na dobu jednoho týdne titrační dávkou a po této době podávat 1 mg denně s cílem vyhnout se v prvních hodinách po zavedení terapie významné bradykardii nebo dokonce závažnějším poruchám srdečního vedení. Vhodné je využít ozanimod u mladších nemocných, bez koincidujících kardiovaskulárních a očních onemocnění. Lékem první volby by mohl být u nemocných s ulcerózní kolitidou, kteří mají současně roztroušenou sklerózu, u nichž selhala konvenční a biologická léčba. Lék má od prvního března 2023 plnou úhradu pro nemocné s ulcerózní kolitidou a u kterých selhala nejméně jedna biologická léčba.