Kolorektální karcinom − význam lokalizace primárního nádoru


Colorectal cancer − the importance of primary tumor location

Retrospective evaluations of the relevance of primary colorectal cancer (CRC) location consistently indicate that right-sided tumors, arising in the cecum, ascending colon, hepatic bend, transverse colon and splenic flexure, are clinically, biologically and genetically different from left-sided tumors – those located in the descending colon, sigmoid colon or rectum. Location in the right-sided colon represents a negative prognostic indicator, particularly for stage III and IV carcinomas. Irrespective of treatment, the rightward location is associated with a significantly increased risk of death when compared to the left side.

Key words:
colorectal cancer – location – therapy - prognosis


Autoři: M. Ryska 1,3;  J. Bauer 2
Působiště autorů: Chirurgická klinika 2. LF Univerzity Karlovy a ÚVN, Praha přednosta: prof. MUDr. M. Ryska, CSc. 1;  emeritní docent 1. LF Univerzity Karlovy 2;  Fakulta zdravotníctva a sociálnej práce, Trnavská Univerzita, Trnava děkan: prof. MUDr. J. Slaný, CSc. 3
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2017, roč. 96, č. 1, s. 4-8.
Kategorie: Souhrnné sdělení

Souhrn

Retrospektivní hodnocení významu lokalizace primárního kolorektálního karcinomu (CRC) konzistentně ukazují, že nádory s pravostrannou lokalizací, zahrnující cékum, vzestupný tračník, jaterní ohbí, příčný tračník a slezinné ohbí, jsou klinicky, biologicky i geneticky odlišné od nádorů v levostranné lokalizaci, která zahrnuje sestupný tračník, esovitou kličku a konečník. Pravostranná lokalizace je negativní prognostický ukazatel, především pro karcinomy stadia III a IV. Bez ohledu na léčbu pravostranná lokalizace, ve srovnání s levostrannou, významně zvyšuje riziko úmrtí.

Klíčová slova:
kolorektální karcinom – lokalizace – léčba – prognóza

Epidemiologie CRC a její celospolečenský dopad

Kolorektální karcinom (CRC) je v České republice, nepočítáme-li nemelanomové kožní nádory, druhým nejčastějším nádorovým onemocněním u žen (po nádoru prsu) a třetím nejčastějším nádorovým onemocněním u mužů (po karcinomu plic a prostaty). V rámci Evropy zaujímá ČR ve výskytu CRC 5. místo (po Slovensku, Maďarsku, Dánsku a Holandsku) a stejnou příčku drží ve světě. Podle údajů Národního onkologického registru bylo v roce 2014 hlášeno celkem 8160 nových případů CRC. Roční přírůst pacientů s tímto onemocněním činil v minulých dekádách 2–3 %. V posledních letech lze pozorovat snižující se incidenci a častější detekci časnějších stadií, patrně vlivem zlepšení screeningu, nicméně stále více než 50 % pacientů je diagnostikováno v pokročilém stadiu onemocnění. Úmrtnost pacientů s diagnózou CRC v posledních 10 letech vykazuje setrvalý pokles a z hodnoty ~45/100 000 v roce 2003 klesla v roce 2014 na hodnotu ~30/100 000. To se odráží v setrvale rostoucí prevalencí CRC, která v roce 2014 přesáhla počet 40 000 pacientů žijících v České republice s tímto onemocněním [1]. Stadia I a II s nízkým rizikem relapsu a metastazování představují přibližně 45 % z celkového počtu nově diagnostikovaných onemocnění. Pokles úmrtnosti lze přisuzovat především zlepšeným možnostem a výsledkům komplexní léčebné péče.

Pokrok v léčbě kolorektálního karcinomu je nicméně provázen navýšením nákladů na léčebnou péči. V souvislosti s tím roste význam rozhodování o optimálním využití dostupných možností s ohledem na to, že finanční prostředky nejsou neomezené. Roste proto i význam různých klinických a biologických ukazatelů, které umožní přesnější individuální zhodnocení prognózy onemocnění a pravděpodobnosti dosažení stanoveného léčebného cíle.

Lokalizace primárního CRC

Lokalizace primárního kolorektálního karcinomu nebyla až dosud používána jako stratifikační kritérium při randomizaci pacientů v klinických studiích hodnotících výsledky léčebné péče u kolorektálního karcinomu. V posledních několika letech však byly publikovány retrospektivní analýzy, které hodnotí vztah lokalizace primárního nádoru ke konečným výsledkům léčebné péče a prognóze onemocnění.

Jednotlivé části zažívacího traktu lze s vývojového hlediska rozdělit na 3 části, proximální (foregut), střední (midgut) a distální (hindgut). Tlusté střevo a konečník vývojově vznikají ze střední a distální vývojové části. Střední část zahrnuje oblast céka, vzestupného tračníku jaterního ohbí a proximálních dvou třetin příčného tračníku, distální (hindgut) pak zahrnuje distální třetinu příčného tračníku, slezinné ohbí, sestupný tračník sigmoideum a rektum.

V obecné rovině rozdělujeme kolorektální karcinomy na pravostranné a levostranné. Pravostranné nádory zahrnují primární karcinom céka, vzestupného tračníku, jaterního ohbí, příčného tračníku a slezinného ohbí. Levostranné nádory pak zahrnují primární karcinomy sestupného tračníku, esovité kličky a rekta. Z výsledků retrospektivních analýz je zřejmé, že pravostranné nádory představují v průměru 35 % z celkového počtu diagnostikovaných kolorektálních karcinomů [2,8,9,10,14,17,19]. Rozsáhlá populačně založená retrospektivní analýza publikovaná v prosinci 2016, zahrnující více než padesát tisíc pacientů s histologicky potvrzeným kolorektálním karcinomem a diagnostikovaných mezi rokem 2000 a 2012, uvádí celkovou četnost pravostranných nádorů 44,6 %. Jejich zastoupení bylo nižší u nádorů diagnostikovaných jako stadium I (37,4 %), relativně nejvyšší bylo u nádorů stadia II (51,7 %), zatímco u nádorů stadia IV byla četnost pravostranných nádorů o něco nižší, než byl celkový průměr (43,8 %) [20].

Význam lokalizace primárního CRC z pohledu chirurga

V léčbě kolorektálního karcinomu je a nadále bude rozhodující chirurgická léčba. Cílem chirurgické léčby kolorektálních karcinomů je kompletní resekce primárního nádoru a minimalizace rizika recidivy, která je faktorem zhoršujícím celkovou dobu přežití pacientů.

Z hlediska možnosti provedení radikální resekce u kolorektálních karcinomů stadia I–III není významný rozdíl mezi pravostrannými a levostrannými kolorektálními karcinomy. V retrospektivní analýze 841 pacientů s CRC, kteří byli léčeni v období 2002−2006, se četnost kurativních resekcí nádoru ve vztahu k lokalizaci významně nelišila, u pravostranných byla četnost 80 %, u nádorů sestupného tračníku a sigmoidea byla 83 % a u nádorů rekta byla 86 %. Četnost nádorových recidiv se rovněž významně nelišila (16 %, 23 % a 21 % respektive) [2]. Nehledě na to bylo průměrné přežívání u nemocných s pravostrannou lokalizací významně kratší ve srovnání s levostrannou či karcinomem rekta (54,4, resp. 59,8, resp. 63,6 měsíce, p = 0,007). Důvodem je pravděpodobně větší pokročilost pravostranných nádorů.

Při primární chirurgické léčbě CRC stadia III je z hlediska radikality výkonu nutno posuzovat též možnost kompletní resekce metastaticky postižených uzlin. V těchto případech již lokalizace primárního nádoru může být důležitá pro rozhodování o optimálním chirurgickém řešení. Retrospektivní hodnocení u 419 pacientů s resekcí pravostranných CRC z období 1996−2007 ukázalo, že pacienti s nádory céka a vzestupného tračníku měli nejčastěji metastázy do ileokolických uzlin. U pacientů s nádory v oblasti hepatální flexury byly nejčastěji postiženy epikolické uzliny podél pravé a střední kolické tepny. U nádorů příčného tračníku byly nejčastěji postiženy střední kolické uzliny. Přibližně 10 % ze všech pacientů s pravostrannými CRC mělo metastázy v pravostranných kolických uzlinách [3].

Přežití pacientů s kolorektálním karcinomem stadia I–III po radikální chirurgické resekci se v závislosti na lokalizaci primárního nádoru významně neliší. Bez známek recidivy či relapsu přežívalo 5 let 73−89 % pacientů s pravostrannými nádory a 74−89 % s levostrannými nádory. Celkově přežívalo 5 let 56−67 % pro a 60−71 % respektive [4].

V chirurgické léčbě kolorektálního karcinomu stadia IV nejde jen o řešení primárního nádoru, ale též o optimální využití radikálních resekčních technik v léčbě nádorových metastáz. Dlouhodobé přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem je násobně vyšší, jestliže byla po konverzní systémové léčbě provedena radikální resekce metastáz. Přitom se snaha o kompletní resekci metastáz nemusí týkat jen jaterních anebo plicních metastáz. V retrospektivní analýze již v roce 2008 prokázal Verwaal VJ se spoluautory [5], že u pacientů po cytoredukčním výkonu s následnou hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC) lze dosáhnout mediánu přežití 42,9 měsíce, přičemž bez terapie přežívají pouze v průměru 7 měsíců [6]. V souhrnném recentním sdělení Glockzin G se spoluautory uvádějí dvouleté přežívání po cytoredukčním výkonu s HIPEC 89 %, tříleté 51 % [7].

Prognostický význam lokalizace primárního CRC

Pravostranné nádory se vyskytují častěji u žen než u mužů, častěji mají velikost >5 cm a vykazují v průměru větší hloubku nádorové invaze ve stěně střeva. Pravostranné nádory častěji vykazují chabou diferenciaci, větší zastoupení buněk produkujících nadměrné množství mucinu a buněk ve tvaru pečetního prstenu – Tab. 1 [10].

Tab. 1. Klinické a biologické charakteristiky primárních karcinomů v jednotlivých lokalizacích tlustého střeva a konečníku [10] Tab. 1: Clinical and biological features of primary tumors in the different locations of the colon and rectum [10]
Klinické a biologické charakteristiky primárních karcinomů v jednotlivých lokalizacích tlustého střeva
a konečníku [10]
Tab. 1: Clinical and biological features of primary tumors in the different locations of the colon and rectum [10]
Vysvětlivky: CIMP-H = vysoká četnost buněk s fenotypem metylátoru CpG ostrůvků; MSI-H = vysoká četnost nádorových buněk s mikrosatelitní nestabilitou; SRC= buňky ve tvaru pečetního prstenu

Pravostranné nádory jsou spojeny s častějším metastatickým postižením lymfatických uzlin a peritonea. Z genetických a epigenetických změn jsou pravostranné nádory charakterizovány zvýšenou četností mutací, především pak mutace BRAF. Významně častější je přítomnost vysoké mikrosatelitní nestability (MSI-H) a fenotypu CIMP-H (vysoká míra metylace onkosupresorických genů) − Tab. 2 [8,9,10].

Tab. 2. Frekvence výskytu mutací u primárních karcinomů v jednotlivých lokalizacích tlustého střeva a konečníku [10] Tab. 2: Frequency of mutations in primary tumors in the different locations of the colon and rectum [10]
Frekvence výskytu mutací u primárních karcinomů v jednotlivých lokalizacích tlustého střeva a konečníku [10]
Tab. 2: Frequency of mutations in primary tumors in the different locations of the colon and rectum [10]

Retrospektivní analýzy v kohortách pacientů s kolorektálním karcinomem ukazují, že pravostranné nádory měly horší prognózu než levostranné kolorektální karcinomy. Četnost kurativních resekcí se nicméně nelišila (pravostranné nádory 27 % a levostranné nádory 29 %). U pacientů s paliativní resekcí primárního nádoru byla lokalizace nezávislým prognostickým faktorem a specifické tříleté přežití bylo u pravostranných nádorů horší (28 %) než u levostranných (35 %) [9,10.]   

Na nepříznivou prognózu pravostranných kolorektálních karcinomů jak stadia III, tak stadia IV poukazuje též retrospektivní analýza databáze SEER pacientů s primárními kolorektálními karcinomy. Tříleté přežití bylo vždy nižší u pravostranných než levostranných nádorů – Tab. 3 [11].

Tab. 3. Četnost tříletého přežití pacientů s kolorektálními karcinomy stadia III a IV ve vztahu k lokalizaci primárního nádoru [11] Tab. 3: Three-year survival rates in patients with stage III and IV colorectal cancer in relation to primary tumor location [11]
Četnost tříletého přežití pacientů s kolorektálními karcinomy stadia III a IV ve vztahu k lokalizaci primárního nádoru [11]
Tab. 3: Three-year survival rates in patients with stage III and IV colorectal cancer in relation to primary tumor location [11]

Metaanalýza celkové doby přežití v 66 studiích publikovaných v období 1995−2016 sice potvrdila vysokou heterogenitu mezi jednotlivými studiemi, nicméně při použití modelu náhodných efektů se ukázalo, že levostranná lokalizace primárního nádoru sníží riziko úmrtí o 18 % (HR 0,82, 95%CI 0,79−0,84; p<0,001) [12].      

Kolorektální karcinom, obdobně jako jiné solidní nádory, představuje více či méně heterogenní populaci nádorových buněk. Tato heterogenita se v průběhu vývoje nádoru mění. Mění se přirozeně se stoupajícím počtem genetických i epigenetických změn, ale též pod vlivem selekčního tlaku terapie. Heterogenita nádorové populace je jedním z důležitých faktorů, které odpovídají za individuální rozdíly v klinickém chování nádorového onemocnění, jeho prognóze a také za rozdíly v celkových výsledcích léčebné péče.

V souvislosti s vyhodnocováním genetických a biologických ukazatelů se ukázalo, že jejich výskyt v jednotlivých oblastech tlustého střeva a konečníku není homogenní, ale je větší u pravostranných než levostranných nádorů.

Rozvoj genové diagnostiky s možností sekvenace prakticky celého lidského genomu s sebou přináší trvale rostoucí množství informací o možných biologických ukazatelích prognózy onemocnění, z nichž některé mohou být i prediktivní pro určitý typ léčby. Protože mitogeny aktivovaná signální cesta (MAPK) je hlavním faktorem stojícím za růstem, šířením a metastazováním kolorektálního karcinomu, bylo nasnadě vyhodnotit prognostický a prediktivní význam mutací genů, které kódují proteiny podílející se na aktivitě této signální cesty. K nim patří zejména geny kódující RAS, BRAF, PI3K a AKT kináz.

S růstem a šířením kolorektálního karcinomu je spojen nárůst genové nestability v důsledku bodových mutací nebo aberací typu delece či amplifikace. Jedním z ukazatelů shrnujících tyto změny je hodnocení stavu tzv. mikrosatelitů, což jsou násobně se opakující krátké sekvence 2−5 nukleotidových bází, které jsou rozptýleny v různých oblastech genomu buňky. Nálezy se v současné době rozdělují do 3 podskupin: mikrosatelitní stabilita (MSS), nízká mikrosatelitní nestabilita (MSI-L) a vysoká mikrosatelitní nestabilita (MSI-H). Dalším biologickým ukazatelem může být tzv. CIMP (fenotyp metylátoru CpG ostrůvků), který je ukazatelem epigenetického útlumu aktivity různých onkosupresorických genů. Vysoká četnost CIMP v populaci nádorových buněk (CIMP-H) je ukazatelem nepříznivé prognózy onemocnění [13,14,15].

Retrospektivní analýza 734 pacientů s kolorektálním karcinomem, kterou zveřejnili Bae a spol. v roce 2013, navíc naznačila, že fenotyp CIMP-H, coby negativní prognostický ukazatel, se častěji vyskytuje u nádorů nesoucích mutaci BRAF. Oproti tomu u nádorů s mutací KRAS byl výskyt CIMP-H nižší než u nádorů s nemutovanou formou KRAS [14].

Negativní prognostický význam pravostranné lokalizace primárního nádoru u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem potvrzuje i čerstvě publikovaná metaanalýza 13 studií s léčbou 1. linie [16]. V souhrnném hodnocení pravostranná lokalizace zvyšuje riziko úmrtí u metastazujících karcinomů tlustého střeva a konečníku o 56 % (HR 1,56 (95%CI 1,43−1,70, p<0,0001). Metaanalýza studií PRIME a CRYSTAL naznačuje, že u pacientů s RAS-wt nádory je přínos přidání antiEGFR léčby k dubletové chemoterapii významný u levostranných nádorů (HR=0,69, 95%CI 0,58−0,83, p<0,00001), zatímco u pravostranných je minimální (HR=0,96, 95%CI 0,68−1,35; p=0,802). Metaanalýza studií FIRE-3, CALGB/SWOG 80405 a PEAK naznačuje, že antiEGFR léčba je významně účinnější než bevacizumab u levostranných nádorů (HR=0,71, 95%CI 0,58−0,85, p=0,0003). U pravostranných nádorů nebyl přínos statisticky rozdílný, i když číselně vycházelo celkové přežití lépe při použití bevacizumabu (HR 1,3, 95%CI 0,97−1,74; p=0,08 [17−19]. Vedle co nejefektivnější cílené léčby, a zejména zavedení vhodných markerů pro jejich volbu v průběhu dlouhodobé léčby, se nabízí otázka aktualizace současné standardní pravostranné hemikolektomie a její přizpůsobení na základě současných poznatků týkajících se výsledků léčby pravostranných karcinomů.   

Závěr

Retrospektivní hodnocení významu lokalizace primárního kolorektálního karcinomu konzistentně ukazují, že nádory s pravostrannou lokalizací, zahrnující cékum, vzestupný tračník, jaterní ohbí, příčný tračník a slezinné ohbí, jsou klinicky, biologicky i geneticky odlišné od nádorů v levostranné lokalizaci, která zahrnuje sestupný tračník, esovitou kličku a konečník. Pravostranná lokalizace je negativní prognostický ukazatel, především pro karcinomy stadia III a IV. Bez ohledu na léčbu pravostranná lokalizace, ve srovnání s levostrannou, významně zvyšuje riziko úmrtí. 

Terapeutické výsledky současné léčby jsou u nádorů s pravostrannou lokalizací významně horší než u nádorů s levostrannou lokalizací. Je otázkou, zda standard pravostranné hemikolektomie odpovídá současným poznatkům. To platí i pro podávanou adjuvantní či paliativní chemoterapii i biologickou léčbu. Pravostranná lokalizace primárního nádoru má i negativní dopad na výsledky léčby metastatického procesu (játra). Negativní dopad pravostranné lokalizace na přínos biologické léčby je větší u antiEGFR léčby (cetuximab, panitumumab) než u antiVEGF terapie (bevacizumab). Nicméně vyřazení pacientů s nádory RAS-wt/BRAF-wt z biologické léčby pouze na základě jejich pravostranné lokalizace není v současné době opodstatněné.

Práce podpořena grantem MO1012.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise

Prof. MUDr. Miroslav Ryska, CSc.

Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN – VFN, Praha

U vojenské nemocnice 1200

160 00 Praha 6

e-mail: miroslav.ryska@uvn.cz


Zdroje

1. Nová data Národního onkologického registru (NOR) za rok 2014. NZIS Report č. R/1 (09/2016); www.uzis.cz

2. Suttie SA, Shaikh I, Mullen R, et al. Outcome of right- and left-sided colonic and rectal cancer following surgical resection. Colorectal Dis 2011;13:884−9.

3. Park IJ, Choi GS, Kang BM, et al. Lymph node metastasis patterns in right-sided colon cancers: is segmental resection of these tumors oncologically safe? Ann Surg Oncol 2009;16:1501−6.

4. Shen H, Yang J, Huang Q, et al. Different treatment strategies and molecular features between right-sided and left-sided colon cancers. World J Gastroenterol 2015;21:6470−8.

5. Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, et al. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:2426−32.

6. Jayne DG, Fook S, Loi C, et al. Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer. Br J Surg 2002;89:1545−50.

7. Glockzin G, Schlitt HJ, Piso P. Therapeutic options for peritoneal metastasis arising from colorectal cancer. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2016;7:343−52.

8. Huang CW, Tsai HL, Huang MY, et al. Different clinicopathologic features and favorable outcomes of patients with stage III left-sided colon cancer. World Journal of Surgical Oncology 2015;13:257.

9. Ishihara S, Nishikawa T, Tanaka T, et al. Prognostic impact of tumor location in stage IV colon cancer: A propensity score analysis in a multicenter study. International Journal of Surgery 2014;12:925e930.

10. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. Assessment of colorectal cancer molecular features along bowel subsites challenges the conception of distinct dichotomy of proximal vs. distal colorectum. Gut 2012;61:847–54.

11. Schrag D, Weng S, Brooks G, et al. The relationship between primary tumor sidedness and prognosis in colorectal cancer. J Clin Oncol 2016;34 (suppl; abstr 3505).

12. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncology 2016; (Epub ahead of print).

13. Ogino S, Cantor M, Kawasaki T, et al. CpG island methylator phenotype (CIMP) of colorectal cancer is best characterised by quantitative DNA methylation analysis and prospective cohort studies. Gut 2006;55:1000−6.

14. Bae JM, Kim JH, Cho NY, et al. Prognostic implication of the CpG island methylator phenotype in colorectal cancers depends on tumour location. British Journal of Cancer 2013;109:1004–12.

15. Bupathi M, Wu C. Biomarkers for immune therapy in colorectal cancer: mismatchrepair deficiency and others. J Gastrointest Oncol 2016;7:713−20.

16. Holch JW, Ricard I, Stinzing S, et al. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials. Eur J Cancer 2016;70:87−98.

17. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Primary tumor location as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2015; dostupný na:www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25713148.

18. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials. JAMA Oncol 2016 Oct 10 (Epub ahead of print).

19. Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impact of primary (1º) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of CALGB/SWOG 80405. J Clin Oncol 2016;34 (suppl. abstract 3504).

20. Yang J, Du X, Li S, et al. Characteristics of differently located colorectal cancers support proximal and distal classification: A population-based study of 57,847 patients. PLoS ONE 2016; 11:e0167540.

Štítky
Chirurgie všeobecná Ortopedie Urgentní medicína

Článek vyšel v časopise

Rozhledy v chirurgii

Číslo 1

2017 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Ulcerative colitis_muž_břicho_střeva
Ulcerózní kolitida
nový kurz
Autoři:

Blokátory angiotenzinových receptorů (sartany)
Autoři: MUDr. Jiří Krupička, Ph.D.

Antiseptika a prevence ve stomatologii
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Citikolin v neuroprotekci a neuroregeneraci: od výzkumu do klinické praxe nejen očních lékařů
Autoři: MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se