Současné standardy v péči o pacienty s břišní sepsí


Current standards of care in the management of patients with abdominal sepsis

Introduction:
Abdominal sepsis patient management is an issue of high current importance, and the amount of knowledge keeps increasing and changing the approach to critically ill patients with abdominal sepsis.

Methods:
Literature search (in MEDLINE, PubMed and Google Scholar databases) was done, focused on identification of relevant studies. The aim of this paper is to provide a review of current trends in diagnosing and predicting the prognosis of, and recommended treatment standards for patients with abdominal sepsis.

Results:
Abdominal sepsis is defined as the Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) with an abdominal infection requiring a surgical intervention to control the source; or SIRS with an infection within 14 days after any major surgery. Although many different monitoring and scoring systems exist, daily careful clinical examination is the most reliable diagnostic tool in identification of septic patients. Whenever abdominal sepsis is suspected, the gold standard comprises immediate administration of broad-spectrum antibiotics, transferring the patient to the intensive care unit, with surgical intervention and supportive intensive care based on current guidelines of the Surviving Sepsis Campaign. Source control surgery is the principal therapeutic modality for patients with abdominal sepsis. The most relevant negative prognostic factors include clinical signs of septic shock and the necessity of high doses of catecholamines.

Conclusion:
Early identification of septic patients and prompt implementation of a complex, evidence-based interdisciplinary approach are the principal conditions for improving healthcare outcomes of care provided to patients with abdominal sepsis.

Key words:
abdominal sepsis – surgical source control – prognosis prediction – intensive care


Autoři: P. Ihnát1,2;  M. Peteja1,2;  P. Vávra1,2;  L. Tulinský1,2;  P. Zonča1,2
Působiště autorů: Katedra chirurgických oborů, LF Ostravské Univerzity, Ostrava, vedoucí katedry: MUDr. P. Vávra, Ph. D.1;  Chirurgická klinika FN Ostrava, přednosta: doc. MUDr. P. Zonča, Ph. D., FRCS2
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2015, roč. 94, č. 6, s. 234-237.
Kategorie: Souhrnné sdělení

Souhrn

Úvod:
Management pacientů s břišní sepsí představuje velmi aktuální problematiku, ve které neustále přibývají nové poznatky měnící náhled na přístup ke kriticky nemocnému septickému pacientovi.

Metody:
Byl proveden průzkum literatury (v databázích MEDLINE, PubMed a Google Scholar) zaměřený na studie zabývající se problematikou břišní sepse. Cílem práce je nabídnout review aktuálních trendů v diagnostice, predikci prognózy a především doporučovaných standardů péče o pacienty s břišní sepsí.

Výsledky:
Břišní sepse je definována jako syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) s břišní infekcí vyžadující chirurgickou intervenci na kontrolu zdroje infekce, nebo SIRS s infekcí v průběhu 14 dní po větším chirurgickém zákroku. I přes dostupnost různých monitorovacích a skórovacích systémů je nejspolehlivějším diagnostickým nástrojem při identifikaci septického pacienta denní pečlivé vyšetřování pacientů na jednotkách intenzivní péče a pooperačních odděleních. Zlatým standardem při podezření na břišní sepsi je okamžité podání širokospektrých antibiotik, monitorace na lůžku jednotky intenzivní péče, chirurgická intervence a podpůrná intenzivní péče v souladu s platnými guideliny Surviving Sepsis Campaign. Chirurgická revize tzv. „source control surgery“ je základní a jedinou kauzální terapeutickou modalitou v léčbě septického pacienta s nitrobřišním zánětlivým fokusem. V rámci predikce prognózy jsou nejdůležitějšími negativními prediktory klinické známky septického šoku a nutnost vysokých dávek katecholaminů.

Závěr:
Časná identifikace septického pacienta a promptní implementace komplexního interdisciplinárního přístupu založeného na poznatcích evidence-based medicíny jsou základními předpoklady zlepšování výsledků péče poskytované pacientům s břišní sepsí.

Klíčová slova:
břišní sepse – chirurgická source control – predikce prognózy – intenzivní péče

ÚVOD

 Sepse představuje aktuální problematiku na rozhraní chirurgie a intenzivní medicíny, se kterou každý chirurg přichází ve své praxi do kontaktu. Na chirurgických jednotkách intenzivní péče je sepse v současnosti nejčastější příčinou smrti. Navíc vzhledem ke stárnutí populace neustále stoupá počet pacientů, u kterých dojde ke vzniku sepse. Břišní sepse se na jednotkách intenzivní péče vyvíjí nejčastěji u pacientů přijatých do nemocnice kvůli střevní perforaci, anebo u pacientů, u kterých se sepse vyvinula jako zánětlivá pooperační komplikace [1,2].

Závažnost problematiky podtrhuje velmi vysoká mortalita pacientů s břišní sepsí. Střevní perforace komplikována vznikem sepse na podkladě sekundární peritonitidy je asociovaná s přibližně 30% mortalitou. Pokud dojde k orgánovému selhávání, pak je mortalita až 60%. Hlavní rizikovými faktory úmrtí v důsledku sepse jsou věk >60 let, komorbidita a nutnost akutní operační revize [1,3,4].

Jaké jsou tedy současné standardy v identifikaci pacientů s nitrobřišní sepsí, v léčebném managementu těchto pacientů a v odhadu jejich prognózy?

Definice a klasifikace

Jednoznačná a přesná definice sepse je nevyhnutelná na to, aby bylo možné správně identifikovat septické pacienty, lépe pochopit patofyziologii onemocnění a aby byl umožněn kvalitní klinický výzkum s cílem zlepšovat strategii a výsledky léčby. Society of Critical Care Medicine definuje sepsi jako komplex imunních reakcí vůči mikroorganismům. Jsou popisována čtyři stadia sepse [1,5].

  1. Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) je určen prostřednictvím čtyř základních kritérií: teplota ≥38oC nebo ≤36oC; srdeční frekvence ≥90/min; dechová frekvence ≥ 20/min nebo paCO2 ≤4.3kPa; leukocyty ≥12 000/mm3 nebo ≤4000/mm3 nebo ≥10 % nezralých forem.
  2. Sepse je definována jako SIRS plus infekce.
  3. Těžká sepse je sepse asociovaná s akutním selháváním orgánů.
  4. Septický šok je definován jako těžká sepse s akutní kardiovaskulární dysfunkcí (systolický arteriální tlak ≤90 mm Hg nebo střední arteriální tlak ≤70 mm Hg, nebo pokles systolického tlaku o více než 40 mm Hg).

Chirurgická, resp. břišní sepse byla s využitím výše uvedených kritérií přehledně definována Moorem [1] jako „SIRS plus infekce vyžadující chirurgickou intervenci na kontrolu zdroje infekce, nebo SIRS plus infekce v průběhu 14 dní po větším chirurgickém zákroku (celková anestezie trvající >1 hodinu)“.

Diagnóza a včasná identifikace břišní sepse

Včasná diagnóza a rychlé zahájení léčby hrají bezesporu klíčovou roli při určování prognózy septického pacienta. Zkrácení času stanovení diagnózy je proto jedním z hlavních cílů mnoha současných studií zaměřených na identifikaci včasných biomarkerů sepse (např. interleukin-1, TNF-α, interleukin-6, interleukin-1β, VEGF atd.). Většina těchto biomarkerů vykazuje vrchol v průběhu 12 hodin od začátku těžké sepse, resp. septického šoku [4,5]. Studie německých autorů upozornila na fakt, že přetrvávající elevace C-reaktivního proteinu (CRP) nad 140 mg/dl ve čtvrtý pooperační den může být považována za spolehlivý prediktor zánětlivých komplikací po resekcích pankreatu [6].

Rychlé zahájení cílené léčebné intervence je extrémně důležité – optimálně v průběhu tzv. „golden hours of sepsis“. Rivers poukazuje na to, že antagonismus a prevence dosažení vrcholných hodnot biomarkerů v rámci těchto kritických 12 hodin může vést k záchraně života [7].

I přes zcela jednoznačnou průkaznost důkazů ve prospěch včasné léčebné intervence se v praxi často nedaří časná identifikace sepse, resp. septického pacienta. Příznaky sepse jsou totiž poměrně nespecifické (zejména ve včasných stadiích sepse) a jsou často přehlédnuté ošetřujícím personálem. Některé z časných symptomů sepse jsou u chirurgického pacienta hodnoceny jako běžné problémy pooperačního období – např. oligurie je připisována na vrub nedostatečné hydrataci, alterace stavu vědomí je hodnocena jako důsledek podávání opiátů apod. Navíc průzkum zaměřený na mapování vědomostí lékařů o sepsi prokázal nedostatečné znalosti o brzkých symptomech sepse (zejména u neintenzivistů) a neznalost důležitosti časné evidence-based cílené terapie sepse. Jen 13,2 % lékařů dokázalo podat správnou definici sepse [1,8,9].

Nedávná studie Taenzera poukázala na možnost snížení počtů resuscitací a zlepšené přežívání septických pacientů prostřednictvím kontinuální pulzní oxymetrie na pooperačních odděleních. Zavedení monitorace pomocí pulzní oxymetrie umožňuje časnou identifikaci septických pacientů s následnou rychlou efektivní léčbou (urychlený transfer na jednotku intenzivní péče, antimikrobiální léčba a rychlá chirurgická intervence) [10].

V odborné literatuře panuje konsenzus, že i přes dostupnost různých moderních monitorovacích a skórovacích systémů je nejdůležitějším a nejspolehlivějším diagnostickým nástrojem při identifikaci septického pacienta denní pečlivé vyšetřování pacientů na jednotkách intenzivní péče i na pooperačních odděleních [1,4,11−13].

Management pacienta

Základem managementu pacienta s nitrobřišní sepsí je komplexní přístup zahrnující podpůrnou intenzivní péči, efektivní antimikrobiální terapii a především chirurgickou intervenci. Je potřebné zdůraznit, že chirurgická revize tzv. „source control surgery“ je základní a jedinou kauzální terapeutickou modalitou v léčbě septického pacienta s nitrobřišním zánětlivým fokusem. Není proto překvapivé, že všechny dostupné guideliny pro sepsi důrazně doporučují provést chirurgickou intervenci co nejdříve po identifikování pacienta s nitrobřišní sepsí [4,5,11,13].

Dle dostupných publikovaných studií je nitrobřišní zánětlivý zdroj nalezen přibližně u 66 % chirurgických pacientů se sepsí. Ve skupině pacientů se sepsí, která vznikla jako komplikace plánovaného chirurgického zákroku, je úspěšnost nalezení zánětlivého břišního fokusu až 85 % [11,14]. Tyto údaje podtrhují důležitost časné chirurgické intervence u pacienta s břišní sepsí.

Chirurgická „source control“

Chirurgická kontrola zdroje sepse je založena na odstranění zdroje infekce, kontrole pokračující kontaminace břišní dutiny a na obnovení původních anatomických a funkčních poměrů [15]. Koncept chirurgické kontroly zdroje sepse byl odvozen z konceptu damage control popsaného u kriticky nemocných traumatologických pacientů. Kriticky nemocní pacienti s břišní sepsí vykazují totiž obdobné patofyziologické poruchy jako traumatičtí pacienti v kritickém stavu. Chirurgická source control je cílená na rychlou a účinnou korekci letální triády sepse – koagulopatie, zánětu a kardiovaskulární nestability [11,14,15].

Chirurgická kontrola zdroje sepse se skládá ze čtyř základních komponent: debridement, drenáž zánětlivých dutin, dekomprese břišní dutiny a obnovení anatomických a funkčních poměrů [11].

  • a) Debridement představuje odstranění mrtvých tkání a cizorodého materiálu. Rozsah, v jakém má být debridement proveden, však zůstává kontroverzním     tématem. Zatímco někteří chirurgové upřednostňují tzv. minimalistický přístup (odstranění mrtvých tkání a odstranění hnisavého výpotku pouhým vysušením), jiní preferují agresivní přístup (velkoobjemové laváže břišní dutiny, pečlivé odstranění fibrinových náletů ze střev a břišních orgánů) [14].
  • b) Drenáž zánětlivého fokusu umožňuje vyprázdnění fokusu prostřednictvím vytvoření arteficiální fistuly. Je důležité zvažovat a adekvátně zvolit počet drénů, průsvit (průměr) drénů i jejich rozmístění v rámci břišní dutiny. Chirurgická drenáž je indikována, pokud není možné provést efektivní perkutánní drenáž (pod sono/CT kontrolou), resp. pokud je tato kontraindikována (potřeba provedení debridementu, potřeba ošetření perforace apod.). Indikace chirurgické drenáže při selhávající perkutánní drenáži může být svízelná – měl by nás upozornit klinický obraz – klinické známky sepse přetrvávající několik dní po perkutánní drenáži [11,15].
  • c) Dekomprese břišní dutiny při probíhající břišní sepsi má za cíl předejít břišnímu kompartment syndromu. Zahrnuje dekompresi distendovaných střev, evakuaci tekutinových kolekcí a eventuální využití open abdomen techniky.
  • d) Obnovení anatomických a funkčních poměrů dosahujeme resekcí poškozené části GITu, resp. suturou perforace. Ne vždy je však možné obnovit anatomické a funkční poměry již v průběhu první operace. V některých situacích je vhodnější provedení reparace s odstupem několika dní – např. při kritickém stavu pacienta v důsledku plně rozběhlého šokového stavu a orgánového selhávání [11,14,15].

Antimikrobiální terapie

Všechny dostupné guideliny zcela jednoznačně doporučují nasazení širokospektrých antibiotik u každého septického pacienta, a to do 1 hodiny od přijetí do nemocnice, resp. od identifikace septického pacienta na oddělení. Odebrání hemokultur by mělo předcházet samotnému započetí antibiotické terapie. Širokospektrá antibiotika musejí pokrývat bakterie, které očekáváme v případech nitrobřišní infekce. Několik studií zřetelně prokázalo, že podání nevhodně zvolených antibiotik, která nepokrývají bakteriální spektrum, vede k prudkému nárůstu mortality [1,16,17].

Kumar ve své studii na skupině 2154 pacientů prokázal korelaci mezi časem podání antibiotické léčby a přežitím pacienta. Pokud byla antibiotika podána do jedné hodiny od zaznamenané hypotenze, bylo přežití pacientů 79,9 %; každá hodina opoždění znamenala pokles přežívání o 7,6 % [18].

V posledních letech však rovněž proběhla multicentrická studie, která byla zaměřena na měření reálného času podání antibiotické terapie v praxi. Výsledky byly zklamáním – jen u cca 60 % pacientů byla širokospektrá antibiotika podána do 1 hodiny. Po následné edukační kampani ošetřujícího personálu došlo ke zvýšení frakce adekvátně léčených pacientů jen na 67 % [19].

Kultivace hemokultur, resp. kultivace z materiálu odebraného při chirurgické intervenci trvá standardně 48–72 hodin. Zajímavým trendem do budoucna jsou v současnosti testované moderní laboratorní techniky, jako jsou širokospektrá Polymerase Chain Reaction (PCR) nebo vysokovýkonná tekutá chromatografie (HPLC), které umožňují rychlou analýzu bakteriálního spektra z materiálu získaného při chirurgické intervenci. Mnohonásobná PCR (LightCycler®SeptiFast System) navíc umožňuje rychlou detekci bakterií z krve, a to až s 80% senzitivitou a 95% specificitou [20–22].

Podpůrná intenzivní péče

Přesun na jednotku intenzivní péče je prvním krokem komplexního přístupu k pacientovi s břišní sepsí, kde je možné adekvátně monitorovat vitální funkce pacienta a funkce jednotlivých orgánů s cílem časné identifikace možných vznikajících komplikací. Principem podpůrné intenzivní péče je poskytnout pacientovi kardiovaskulární resuscitaci prostřednictvím podávání intravenózních roztoků, vazopresorů, oxygenoterapie a mechanické ventilace, pokud je potřebná [1,4,13].

Intenzivní péče o pacienta s břišní sepsí by měla být organizována podle guidelinů Surviving Sepsis Campaign, které byly nedávno updatované. Guideliny určují časový rámec (od stanovení diagnózy sepse), ve kterém by měly být jednotlivé terapeutické kroky vykonány. Guideliny rozlišují tzv. 3hodinový balík opatření (měření laktátu v krvi, odběr hemokultur, podání širokospektrých antibiotik, podávání krystaloidů) a 6hodinový balík opatření (vazopresory, tekutinová resuscitace v závislosti na centrálním venózním tlaku a centrální venózní saturaci krve, opětovné měření laktátu).

V léčbě pacienta s břišní sepsí je podávání dalších farmaceutických látek (jako imunoglobuliny, statiny, selén) kontroverzním tématem vzhledem k doposud nepotvrzenému pozitivnímu efektu na prognózu pacienta. Hydrokortizon v dávce 200 mg/den je jediným podpůrným léčivem, které je guideliny doporučováno jako pomocné léčivo v případě refrakterního septického šoku [4,13,14]. Pokud tekutinová resuscitace a vazopresorická podpora nevedou k obnovení hemodynamické stability, je indikováno podání hydrokortizonu [4,13].

Predikce prognózy

Bylo vyvinuto množství různých skórovacích systémů na predikci prognózy pacienta se sepsí – MPI (Mannheimer peritonitis index), SOFA (Sequential Organ Failure Assessement), MEDS (Mortality in Emergency Department Sepsis), APACHE II (Acute Physiology Age Chronic Health Evaluation II), SAPS (Simplified Acute Physiology Score) atd. Každý z těchto skórovacích systémů má však svoje limitace a validita odhadu prognózy pacienta je nedostatečná.

Projekt MEDAN na základě multicentrické analýzy dat pacientů se septickým šokem vyhodnocoval validitu odhadu prognózy septického pacienta pomocí čtyř nejčastěji využívaných skórovacích systémů v intenzivní medicíně (SAPS II, APACHE II, SOFA, MODS). Závěrem projektu MEDAN bylo, že není možné správně predikovat prognózu pacienta v den příjmu na jednotku intenzivní péče pomocí žádného z výše uvedených systémů. Překvapivým zjištěním byl fakt, že zadání tří jednoduchých klinických parametrů (systolický tlak, diastolický tlak a počet trombocytů) mělo stejnou prognostickou hodnotu jako nejlepší z výše uvedených systémů – SOFA II [23].

Sepse je systémovou zánětlivou odpovědí organismu na infekci, proto je intenzivně zkoumána rovněž predikční validita různých zánětlivých biomarkerů – proteinů akutní fáze (CRP, prokalcitonin, penetraxin), vazoaktivních hormonů (natridiuretické peptidy, proadrenomedullin), cytokinů (interleukin 6 a 10) atd. [24]. I když byla potvrzena určitá predikční hodnota jednotlivých biomarkerů, žádný z nich není validní natolik, aby bylo možné jeho využití v určování strategie další léčby [24].

I přes vytrvalou snahu o vytvoření kvalitního a exaktního skórovacího systému zůstává faktem skutečnost, že klinické známky septického šoku a nutnost vysokých dávek katecholaminů jsou nejdůležitějšími negativními prediktory pro pacienty s břišní sepsí.

ZÁVĚR

Znalost problematiky péče o pacienty s břišní sepsí by měla tvořit součást vědomostí každého praktikujícího chirurga. Je proto nevyhnutelné věnovat pozornost kontinuálnímu vzdělávání v této oblasti s cílem nabídnout aktuální poznatky o symptomatologii sepse, o nutnosti rychlé a správné identifikace pacienta s břišní sepsí a o standardech korektního managementu léčby.

Jenom pravidelné vyšetření břišního nálezu a zhodnocení klinického stavu chirurgického pacienta může pomoci v rychlé identifikaci počínající sepse. Zlatým standardem při podezření na břišní sepsi je okamžité podání širokospektrých antibiotik, monitorace na lůžku jednotky intenzivní péče, chirurgická intervence ve smyslu source control a podpůrná intenzivní péče ve shodě s platnými guideliny Surviving Sepsis Campaign.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Peter Ihnát, Ph.D., MBA

Předvrší 644

725 26 Krásné Pole

e-mail: peterihnat@yahoo.com


Zdroje

1. Moore LJ, Moore FA. Early diagnosis and evidence-based care of surgical sepsis. J Intensive Care Med 2013;28:107−17.

2. Moore LJ, Moore FA, Todd SR, et al. Sepsis in general surgery: the 2005-2007 national surgical quality improvement program perspective. Arch Surg 2010;145:695−700.

3. Hagel S, Pletz MW, Brunkhorst FM, et al. Bacteremia and sepsis. Internist 2013;54:399−407.

4. Angus D, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2013;369:840−51.

5. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 2012;39:165−228.

6. Welsch T, Frommhold K, Hinz U, et al. Persisting elevation of C-reactive protein after pancreatic resections can indicate developing inflammatory complications. Surgery 2008;143:20−8.

7. Rivers EP, Jaehne AK, Nguyen HB, et al. Early biomarker activity in severe sepsis and septic shock and a contemporary review of immunotherapy trials: not a time to give up, but to give it earlier. Shock 2013;39:127−37.

8. Robson W, Beavis S, Spittle N. An audit of ward nurses knowledge of sepsis. Nurs Crit Care 2007;12:86−92.

9. Poeze M, Ramsay G, Gerlach H, et al. An international sepsis survey: a study of doctors’ knowledge and perception about sepsis. Crit Care 2004;8:R409−R413.

10. Taenzer AH, Pyke JB, McGrath SP, et al. Impact of pulse oximetry surveillance on rescue events and intensive care unit transfers: a before-and-after concurrence study. Anesthesiology 2010;112:282−7.

11. De Waele JJ. Early source control in sepsis. Langenbecks Arch Surg 2010;395:489−94.

12. Fleig V, Brenck F, Wolff M, et al. Scoring systems in intensive care medicine: principles, models, application and limits. Anaesthesist 2011;60:963−74.

13. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the surgical infection society and the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2010;50:133−64.

14. Hecker A, Uhle F, Schwander T, et al. Diagnostics, therapy and outcome prediction in abdominal sepsis: current standards and future perspectives. Langenbecks Arch Surg 2014;399:11−22.

15. Schein M, Marshall J. Source control for surgical infections. World J Surg 2004;28:638−45.

16. Fitousis K, Moore LJ, Hall J, et al. Evaluation of empiric antibiotic use in surgical sepsis. Am J Surg 2010;200:776−82.

17. Leibovici L, Shrega I, Drucker M, et al. The benefits of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med 1998;244:379−86.

18. Kumar A, Roberts D, Wood KE, el al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589−96.

19. Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, el al. The surviving sepsis campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Intensive Care Med 2010;36:222−31.

20. Imirzalioglu C, Hain T, Chkraborty T, et al. Hidden pathogens uncovered: metagenomic analysis of urinary tract infections. Andrologia 2008;40:66−71.

21. Arabestani MR, Fazzeli H, Nasr Esfahani B. Identification of the most common pathogenic bacteria in patietns with suspected sepsis by multiplex PCR. J Infect Dev Ctries 2014;8:461−8.

22. Chang SS, Hsieh WH, Liu TS, el al. Multiplex PCR system for rapid detection of pathogens in patients with presumed sepsis – a systemic review and meta-analysis. PLoS One 2013;8:e62323

23. Hanisch E, Brause R, Paetz J, et al. Review of a large clinical series: predicting death for patients with abdominal septic shock. J Intensive Care Med 2011;26:27−33.

24. Lichtenstern C, Brenner T, Bardenheuer HJ, et al. Predictors of survival in sepsis: what is the best inflammatory marker to measure? Curr Opin Infect Dis 2012;25:328−336.

Štítky
Chirurgie všeobecná Ortopedie Urgentní medicína

Článek vyšel v časopise

Rozhledy v chirurgii

Číslo 6

2015 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Neutropenie
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Kouba

Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se