Opakované chirurgické výkony jako zásadní součást léčby recidivujícího kolorektálního karcinomu – kazuistika


Repeated Surgical Procedures in Relapsing Colorectal Carcinoma – A Case Review

Introduction:
Relapsing colorectal carcinoma limits overall survival of much of afflicted patients.

Methods:
Authors present at example of 32 years old patient with relapsing colorectal carcinoma possibilities of repeated radical surgical and adjuvant oncological treatment.

Discussion:
Therapy of relapsing colorectal carcinoma has not only to stay matter of surgical treatment but has to be completed by sufficient adjuvant oncological treatment. Complex approach proved that active surgical treatment of operable metastases of colorectal carcinoma enlarged overall survival of afflicted patients in comparison with palliative therapy.

Conclusion:
Consequential follow-up of patients after radical surgical treatment of colorectal carcinoma supports early diagnosis of relapse and so improves possibilities of surgical treatment and overall survival of patients.

Key words:
colorectal carcinoma – recurrence –complex treatment – colorectal surgery – repeat surgical procedures


Autoři: P. Novák ;  V. Liška ;  V. Třeška ;  M. Maňasová *
Působiště autorů: Chirurgická klinika FN Plzeň-Lochotín, přednosta: prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc. ;  Klinika zobrazovacích metod FN Plzeň-Lochotín, přednosta: doc. MUDr. Boris Kreuzberg *
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2010, roč. 89, č. 2, s. 130-134.
Kategorie: Monotematický speciál - Původní práce

Souhrn

Úvod:
Recidivující kolorektální karcinom je vzhledem k postižení velké většiny nemocných závažným limitujícím faktorem celkového přežití nemocných.

Metodika:
Autoři prezentují na příkladu 32letého nemocného s recidivujícím kolorektálním karcinomem možnosti opakované radikální chirurgické a onkologické léčby tohoto onemocnění.

Diskuse:
Terapie recidivujícího kolorektálního karcinomu nesmí vzhledem k vysokému riziku rerecidivy zůstat jen záležitostí chirurgickou, ale je nutné ji včasně doplnit i adekvátní adjuvantní léčbou onkologickou. Mezioborový přístup prokázal, že aktivní přístup k léčbě operabilních metastáz kolorektálního karcinomu je provázen prodloužením celkového přežití nemocných v porovnání s paliativní léčbou.

Závěr:
Důsledná dispenzarizace přispívá k časnému odhalení recidivy, tím zlepšuje možnost její operability, která pak zvyšuje celkové přežití nemocných.

Klíčová slova:
kolorektální karcinom – recidiva – interdisciplinární léčba – kolorektální chirurgie – opakované chirurgické výkony

ÚVOD

Problematika recidivy kolorektálního karcinomu je vzhledem k vysoké incidenci tohoto onemocnění vážná a prognóza je ve většině případů pokročilého onemocnění nepříznivá [1, 2, 3]. Autoři prezentují kazuistiku nemocného, u něhož i přes opakované radikální výkony s dodržením všech zásad onkochirurgické léčby, docházelo opakovaně k recidivám onemocnění. Touto kazuistikou bychom chtěli demonstrovat možnosti chirurgické a adjuvantní onkologické léčby v případě intraabdominální lokální recidivy a současně upozornit na nutnost důsledného a včasného doplnění onkochirurgické léčby moderní onkologickou léčbou.

KAZUISTIKA

Muž, 32 let, dříve mimo úrazu vážněji nestonající pacient s pozitivní rodinnou anamnézou střevní malignity, s časným úmrtím otce v 53 letech, byl akutně operován na spádovém chirurgickém pracovišti pro gangrenózní apendicitidu. Byla provedena apendektomie. Histologie potvrdila peroperační nález gangrenózního zánětu. Po půl roce od této operace byl nemocný opět na stejném pracovišti akutně operován pro ileózní stav. Při operaci byl nalezen fibrózní pruh směřující k rezistenci v oblasti céka. Provedeno přerušení pruhu a ileocékální resekce. Překvapením byl výsledek histologie, kde byl popsán tubulární hlenotvorný karcinom, prorůstající do subserózy. Podle UICC (Union Internationale Contre le Cancer ) klasifikace se jednalo o druhé stadium (T3N0M0). Následovala adjuvantní chemoterapie 6 sériemi FU/FA (Leucovorin Ca 45mg i.v., Fluorouracil 780mg i.v.) po dobu 5 měsíců. Pacient byl poté bez potíží, pracoval, sportoval, neměl žádné poruchy pasáže.

V rámci standardní dispenzarizace byl při roční plánované kolonoskopii objeven tumor rekta asi v 7 cm od anu a nemocný byl posléze odeslán na naše pracoviště. Na základě výsledků kolonoskopie a CT vyšetření, které popisovalo tumor v oblasti horního rekta, suspektní recidivu ve spojce s infiltrací stěny břišní, hydronefrózu a hydroureter vpravo (Obr. 1 a 2), byl pacient indikován k laparotomii. Operace byla provedena do 3 týdnů od indikace a 13 měsíců od prvního zjištění malignity. Při operaci byl nalezen infiltrát v oblasti pravého tračníku a terminálního ilea. Infiltrát prorůstal laterálně vpravo do stěny břišní a dále infiltroval pravou zevní pánevní tepnu a pravý ureter. Na pouzdře pravé ledviny bylo nalezeno několik suspektních drobných implantačních metastáz. Další útvar podezřelý z metastázy byl objeven v malém omentu. Tumor rekta byl hmatný v úrovni peritoneální řasy. Byla provedena radikální excize infiltrátu z břišní stěny, resekce metastázou infiltrované pravé zevní pánevní tepny, a její náhrada žilním štěpem. Dále byla provedena pravostranná nefrektomie s excizí metastázou infiltrovaného ureteru a výkon pokračoval koloproktektomií s primární anastomózou J-pouchem a protektivní axiální ileostomií. Histologicky byl tumor rekta popsán jako hůře diferencovaný tubulární adenokarcinom, který infiltrativně prorůstal celou stěnou až na serózní povrch. Infiltrát v oblasti colon ascendens byl tvořen metastázou totožného karcinomu, bylo vysloveno i podezření na nádorovou duplicitu, jelikož tumor vyrůstal až na sliznici tlustého střeva. Ledvina byla výrazně hydronefroticky změněná s obrazem chronické tubulointersticiální nefritidy, maligní infiltrace nebyla prokázána. Vyšetřeno bylo celkově 30 uzlin, v žádné z nich nebyla nalezena maligní infiltrace. Podle UICC klasifikace se jednalo o čtvrté stadium (T4N0M1). Pooperační průběh byl klidný, 22. den po operaci byla zrušena ileostomie a nemocný byl za dalších 6 dní propuštěn do domácího ošetření. Pasáž gastrointestinálním traktem byla brzy plně obnovena. Během několika týdnů se postupně upravil i počet stolic.

Recidiva v oblasti spojky s infiltrací stěny břišní
Obr. 1. Recidiva v oblasti spojky s infiltrací stěny břišní

Tumor horního rekta
Obr. 2. Tumor horního rekta

Následovalo opět 6 sérií chemoterapie FU/FA, která proběhla na spádovém onkologickém pracovišti bezprostředně po propuštění, a trvala 4 měsíce. Vzhledem k agresivnímu chování této malignity bylo rozhodnuto o zintenzivnění dispenzarizace a již pět měsíců od radikální koloproktektomie bylo provedeno kontrolní PET CT, bez nálezu recidivy malignity. Nemocný se cítil dobře, začal opět pracovat jako zedník, přibýval na váze. Při plánované kontrole po 10 měsících od resekce byla zjištěna elevace onkomarkerů (thymidinkináza – 13,8 IU/L, specifický tkáňový polypeptidový antigen – 108 IU/L, antigen CA19-9 – 232 kIU/L, karcinoembryonální antigen – 196,7 mg/L), proto bylo indikováno další PET/CT vyšetření (Obr. 3 a 4). Interval mezi PET/CT vyšetřeními byl pouhých 5 měsíců a přesto byl výsledek diametrálně odlišný od předešlého. Nově byla popsána vysoce akumulující ložiska při vnitřní ploše dna acetabula směrem do pánve vpravo, ve stěně břišní mezi přímými břišními svaly v místě laparotomie, v retroperitoneu před massa lateralis křížové kosti vlevo a v bývalé ileocékální a parakolické oblasti vpravo. Celkově bylo popsáno 5 fokusů metastatického postižení v dutině břišní a retroperitoneu.

Metastázy na vnitřní ploše dna acetabula
Obr. 3. Metastázy na vnitřní ploše dna acetabula

Metastázy ve stěně břišní a před massa lateralis křížové
kosti vlevo
Obr. 4. Metastázy ve stěně břišní a před massa lateralis křížové kosti vlevo

Nemocný byl indikován k dalšímu operačnímu výkonu, který byl proveden s odstupem 11 měsíců od koloproktektomie a necelé dva roky od zjištění malignity. Při operaci byly nalezeny metastázy v dolním pólu jizvy po laparotomii, na tenké kličce, která byla přitažena do parakolického prostoru vpravo, na obou stěnách pánevního vchodu, intimně sousedící s pravou zevní pánevní žilou, v presakrální krajině a v oblasti malé pánve. Při operaci byla provedena excize těchto ložisek, klínovitá resekce tenké kličky a defekt po resekci metastázy z břišní stěny byl překryt prolenovou síťkou. Histologicky bylo celkově popsáno 6 částek tkání (tuková, vazivová a příčně pruhovaná svalovina), které byly infiltrovány adenokarcinomem s výraznou hlenotvorbou. U kličky tenkého střeva byla patrna infiltrace nejen serózy, ale i svaloviny a submukózy, adenokarcinomem s výraznou hlenotvorbou. Pooperační průběh byl klidný, nemocný byl propuštěn osmý pooperační den. Opět následovalo 8 sérií chemoterapie v režimu FOLFOX v kombinaci s biologickou léčbou Avastinem (Bevacizumab), která byla ukončena 4 měsíce po propuštění z naší kliniky. Na novém PET/CT vyšetření provedeném 17 měsíců od proktokolektomie a 6 měsíců od poslední resekce metastáz (Obr. 5 a 6), byly opět popsány metastázy při spodině acetabula a nově v uzlinách u cévního pánevního svazku vlevo. Vzhledem k věku byl nemocný indikován k novému pokusu o odstranění metastáz.

Metastázy v oblasti acetabula a pánevních cév vlevo
Obr. 5. Metastázy v oblasti acetabula a pánevních cév vlevo

Metastázy v oblasti pánevních cév vlevo
Obr. 6. Metastázy v oblasti pánevních cév vlevo

Z důvodu předpokladu horší orientace v břišní dutině a retroperitoneu byl před operací zaveden ureterální stent do levého ureteru. Při operaci bylo celkově odstraněno 5 metastáz z oblasti malé pánve a obturatorního kanálu a byla provedena resekce postižené vnitřní pánevní tepny a 4x klínovitá resekce tenkých kliček, které byly infiltrovány implantačními metastázami. Při histologickém vyšetření byly popsány metastázy adenokarcinomu. Z hlediska makroskopického peroperačního nálezu a histologického nálezu se opět jednalo o radikální operaci. Podle doplněných předoperačních zobrazovacích vyšetření nebyla prokázána makroskopická generalizace v jiné lokalitě, než ze které byly odstraněny. Pooperační průběh byl opět klidný a bez komplikací a nemocný byl propuštěn za 11 dní od operace.

Po konzultaci onkologa byla u nemocného zahájena radioterapie. V průběhu radioterapie se u pacienta objevily poruchy pasáže gastrointestinálního traktu, docházelo ke střídání vodnatých stolic se zástavou plynů a stolice. Z důvodu zhoršení zdravotního stavu bylo celkově podáno pouze 22,5 Gy a bylo ustoupeno od dokončení adjuvantní radioterapie v řádném trvání i rozsahu radioterapeutické dávky. Došlo k postižení a stenóze levého ureteru s hydronefrózou, která byla řešena nefrostomií a posléze zavedením uretrálního stentu, který se opakovaně dislokoval. Pro poruchy pasáže a podezření na neprůchodnost střevní byl s odstupem 4 měsíců od poslední hospitalizace nemocný přijat na naši kliniku, kde při radiodiagnostickém vyšetření pasáže kontrastní látky gastrointestinálním traktem nebyla překážka nalezena. Nemocný poté dále pokračoval v onkologické léčbě. Pro otok končetiny a zhoršování stavu bylo provedeno CT vyšetření s nálezem paketu z větší části nekrotických uzlin v malé pánvi vpravo, dilatace femorální žíly vpravo s podezřením na trombózu, zvětšená uzlina paraaortálně vlevo. Poslední CT vyšetření (Obr. 7) prokázalo rozsáhlé meta v břišní dutině a vyslovilo podezření na metastázy na plicích. U nemocného během několika málo týdnů dochází k výraznému zhoršení stavu, k malnutrici, kachexii, septickým komplikacím, multiorgánovému selhání a úmrtí. K úmrtí došlo po 3,5 roce od prvního zjištění malignity.

Nekrotické uzliny v oblasti acetabula vpravo a pánevních
cév vlevo.
Obr. 7. Nekrotické uzliny v oblasti acetabula vpravo a pánevních cév vlevo.

DISKUSE

Přítomnost vzdálených metastáz, a to jak orgánových tak implantačních, patří k základním vlastnostem malignity, a je kritériem pro hodnocení její agresivity a rozsahu. Lokální nitrobřišní a retroperitoneální recidiva kolorektálního karcinomu je uváděna v rozmezí 2,6–32 % v prvních 3 letech a 22–48 % v pětiletém intervalu [1, 4, 5, 6, 14, 17]. Výskyt jaterních metastáz po kurativních výkonech je v pětiletém intervalu 4,8–35 % [7, 8, 9] a plicních metastáz 4,8–11,4 % [10, 11]. U lokálních recidiv bez další léčby je tří- a pětileté celkové přežití tristní, blížící se nule, medián přežití je přibližně 13 měsíců [14, 15, 24]. V případě jejich léčby (chirurgická, onkologická) se přežívání zlepšuje. Pětileté přežívání je pak uváděno mezi 4–39 % [5, 14, 15, 18, 26]. Procento výskytu lokální recidivy se výrazně zmenšuje v případě adjuvantní onkologické léčby, ať už se jedná o chemoterapii nebo kombinovanou radiochemoterapii [6, 16].

Důsledná dispenzarizace přispívá k časnému odhalení recidivy, tím zlepšuje možnost její operability, která pak zvyšuje celkové přežití nemocných [19].V případě podezření na agresivní tumor (např. pokročilost tumoru/staging/, agresivita tumoru /grading/, výskyt mucinózní složky v tumoru, přítomnost synchronních metastáz v době primární operace) roste pravděpodobnost časné recidivy onemocnění [5, 6]. Z hlediska dalšího vývoje, prognózy a strategie léčby onemocnění se sleduje vývoj klasických onkomarkerů a v současné době se již dnes standardně stanovují další molekulárně biologické a imunohistochemické parametry především K-ras a exprese receptoru epidermálního růstového faktoru (Epidermal Growth Factor Receptor) [20, 21, 22]. Tato stanovení se bohužel v období léčby našeho pacienta neprováděla a bylo nutné se spolehnout maximálně na změnu sérové hladiny onkomarkerů.

Současně je nutno přihlížet i k významu adjuvantní onkologické léčby, která ne vždy proběhne dle představ onkochirurga, např. pokud je podávána mimo komplexní onkologická centra v místě bydliště nemocného, nebo spádovými ambulantními onkology. Jako nevhodné lze považovat neprovedení adjuvantní radioterapie po operaci rekta jako v případě našeho nemocného.

V posledních letech se při sledování nemocných s tendencí k časné recidivě uplatňuje PET CT, u kterého je uváděna 86–88% senzitivita průkazu nitrobřišních metastáz [12, 13]. Všechny ostatní dostupné vyšetřovací metody vykazují horší výsledky. Výhodou PET CT vyšetření je možnost průkazu i vzdálených metastáz mimo břišní dutinu, což pak do jisté míry může limitovat radikalitu operačního výkonu. Většina současných zahraničních i domácích autorů se přiklání k radikálnímu přístupu při výskytu operabilních lokálních recidiv [1, 14, 18, 23, 25, 26]. Hlavním kritériem pro rozhodování o volbě léčby by měla být kvalita života v návaznosti na prodloužení celkového přežití. Není určitě cílem nemocnému prodloužit život za cenu utrpení a strádání.

ZÁVĚR

Na příkladu naší kazuistiky jsme chtěli upozornit na problematiku recidivy kolorektálního karcinomu. Vzhledem ke zvyšující se incidenci této malignity lze předpokládat i nárůst recidiv. Terapie recidivujícího karcinomu nesmí vzhledem k vysokému riziku rerecidivy zůstat jen záležitostí chirurgickou, ale je nutné ji včasně doplnit i adekvátní adjuvantní léčbou onkologickou. Mezioborový přístup prokázal, že aktivní přístup k léčbě operabilních metastáz je provázen prodloužením celkového přežití nemocných . I přes náš konečný nezdar byl na příkladu této kazuistiky prokázán profit nemocného z opakované radikální chirurgické léčby.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MSM 0021620819 a grantem IGA MZ ČR NS10230-3/2009.

MUDr. Petr Novák

Hromnice 204

330 11  p. Třemošná

e-mail: novakp@fnplzen.cz


Zdroje

1. Lipská, L., Visokai, V., et al. Recidiva kolorektálního karcinomu. Grada Publishing, 2009, str. 11–32, 353, 370.

2. Dušek, L.,Hoch, J., Mužík, J., Pavlík, T. Epidemiologie a léčba kolorektálního karcinomu v českých populačních datech. Rozhl. Chir., 2009, roč. 88, č. 6, s. 295–302.

3. Coleman, M. P., Quaresma, M., Berrino, F., Lutz, J. M., De Angelis, R., Capocaccia, R., et al. Cancer survival in five continents: a worldwide population-based study (CONCORD). Lancet Oncol., 2008, roč. 9, č. 8, s. 730–756.

4. Heriot, A. G., Tekkis, P. P., Darzi, A., Mackay, J. Surgery for local recurrence of rectal cancer. Colorectal Dis., 2006, roč. 8, č. 9, s. 733–747.

5. Kobayashi, H., Mochizuki, H., Sugihara, K., Morita, T., Kotake, K., Teramoto, T., Kameoka, S., Saito, Y., Takahashi, K., Hase, K., Oya, M., Maeda, K., Hirai, T., Kameyama, M., Shirouzu, K., Muto. T. Characteristics of recurrence and surveillance tools after curative resection for colorectal cancer: a multicenter study. Surgery, 2007, roč. 141, č. 1, s. 67–75.

6. Polglase, A. L., McMurrick, P. J., Tremayne, A. B., Bhathal, P. S. Local recurrence after curative anterior resection with principally blunt dissection for carcinoma of the rectum and rectosigmoid. Dis. Colon Rectum, 2001, roč. 44, č. 7, s. 947–954.

7. Šubrt, Z., Jon, B., Neoral, Č., Ferko, A., Čečka, F., Dušek, T., Melichar, B. Současný stav léčby metastatického kolorektálního karcinomu v Královédvorském regionu. Rozhl. Chir., 2008, roč. 87, č. 12, s. 654–658.

8. Zhang, Z. G., Song, C., Wang, H. Treatment efficacy of surgical management for liver metastasis from colorectal cancer-a report of 198 cases. Ai Zheng, 2006, roč. 25, č. 5, s. 596–598.

9. van den Eynde, M., Hendlisz, A. Treatment of colorectal liver metastases: a review. Rev. Recent Clin. Trials, 2009, roč. 4, č. 1, s. 56–62.

10. Lee, W. S., Yun, S. H., Chun, H. K., Lee, W. Y., Yun, H. R., Kim, J., Kim, K., Shim, Y. M. Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer: prognostic factors and survival. Int. J. Colorectal Dis., 2007, roč. 22, č. 6, s. 699–704.

11. Dahabre, J., Vasilaki, M., Stathopoulos, G. P., Kondaxis, A., Iliadis, K., Papadopoulos, G., Stathopoulos, J., Rigatos, S., Vasilikos, K., Koutantos, J. Surgical management in lung metastases from colorectal cancer. Anticancer Res., 2007, roč. 27, č. 6, s. 4387–4390.

12. Votrubová, J., Bělohlávek, O., Jarušková M, Oliverius, M., Lohyňská, R, Trsková, K., Sedláčková, E., Lipská, L., Stahalová, V. The role of FDG-PET/CT in the detection of recurrent colorectal cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2006, roč. 33, č. 7, s. 779–784.

13. Schmidt, G. P., Baur-Melnyk, A., Haug, A., Utzschneider, S., Becker, C. R., Tiling, R., Reiser, M. F., Hermann, K. A. Whole-body MRI at 1.5 T and 3 T compared with FDG-PET-CT for the detection of tumour recurrence in patients with colorectal cancer. Eur. Radiol., 2009, roč. 19, č. 6, s. 1366–1378.

14. Yamamoto, Y., Imai, H., Iwamoto, S., Kasai, Y., Tsunoda, T. Surgical treatment for the recurrence of colorectal cancer. Surg. Today, 1996, roč. 26, č. 3, s. 164–168.

15. Houry, S., Vons, C., Huguier, M. Treatment of local recurrence of colonic and rectal cancer initially treated by resection-anastomosis. Gastroenterol. Clin. Biol., 1990, roč. 14, č. 1, s. 28–32.

16. Wong, C. S., Cummings, B. J., Brierley, J. D., Catton, C. N., McLean, M., Catton, P., Hao, Y. Treatment of locally recurrent rectal carcinoma – results and prognostic factors. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998, roč. 40, č. 2, s. 427–435.

17. Ghouti, L., Portier, G., Kirzin, S., Guimbaud, R., Lazorthes, F. Surgical treatment of recurrent locoregional rectal cancer. Gastroenterol. Clin. Biol., 2007, roč. 31, č. 1, s. 55–67.

18. Saito, N., Koda, K., Takiguchi, N., Oda, K., Ono, M., Sugito, M., Kawashima, K., Ito, M. Curative surgery for local pelvic recurrence of rectal cancer. Dig. Surg., 2003, roč. 20, č. 3, s. 192–199.

19. Tjandra, J. J., Chan, M. K. Follow-up after curative resection of colorectal cancer: a meta-analysis. Dis. Colon Rectum, 2007, roč. 50, č. 11, s. 1783–1799.

20. Šácha, M., Havlíček, K., Sákra, L., Rajman, M., Beránek, M. K-ras mutace u kolorektálního karcinomu jako prognostický faktor vývoje onemocnění. Rozhl. Chir., 2008, roč. 87, č. 1, s. 32–37.

21. Saif, M. W., Shah, M. K-ras mutations in colorectal cancer: a practice changing discovery. Clin. Adv. Hematom. Oncol., 2009, roč. 7, č. 1, str. 45–53, 64.

22. Jean, G. W., Shah, S. R. Epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies for the treatment of metastatic colorectal cancer. Pharmacotherapy, 2008 Jun; 28(6): 742–754.

23. Pacelli, F., Tortorelli, A. P., Rosa, F., Bossola, M., Sanchez, A. M., Papa, V., Valentini, V., Doglietto, G. B. Locally Recurrent Rectal Cancer: Prognostic Factors and Long-Term Outcomes of Multimodal Therapy. Ann. Surg. Oncol., 2009 Oct 16.

24. Hempen, H. G., Raab, H. R. Therapy of locally recurrent rectal carcinoma. Chirurg, 2009, roč. 80, č. 4, s. 311–315.

25. Palmer, G., Martling, A., Cedermark, B., Holm, T. A population-based study on the management and outcome in patients with locally recurrent rectal cancer. Ann. Surg. Oncol., 2007, roč. 14, č. 2, s. 447–454.

26. Moriya, Y. Treatment strategy for locally recurrent rectal cancer. Jpn. J. Clin. Oncol., 2006, roč. 36, č. 3, s. 127–131.

Štítky
Chirurgie všeobecná Ortopedie Urgentní medicína

Článek vyšel v časopise

Rozhledy v chirurgii

Číslo 2

2010 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se