Cílená léčba plicního karcinomu

Souhrn

Prostředky cílené léčby jsou léky či substance, které blokují růst a šíření nádoru prostřednictvím interference se specifickými molekulami (molekulárními cíli), které se podílejí na růstu, progresi a šíření nádoru. Cílená léčba je také někdy nazývaná jako cílená molekulární léčba. Cílené léky působí jinak než chemoterapie, tyto léky jsou cíleny na nádorové buňky s mutacemi genů EGFR nebo ALK (inhibitory EGFR, ALK) nebo blokují růst nových nádorových cév (inhibitory angiogeneze). V současnosti jsou rutinně používány v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu, a to zejména u pokročilých stadií.

Klíčová slova:

cílená léčba – mutace – EGFR – ALK – Angiogeneze

ÚVOD

Karcinom plic patří mezi nejčastější zhoubné nádory celosvětově. Vzhledem k tomu, že většina onemocnění (více než 65 %) je diagnostikována v lokálně pokročilém či metastatickém stadiu, kdy nelze nádor operovat, má karcinom plic špatnou prognózu. Základním předpokladem pro zlepšení přežívání pacientů je nejen časná diagnostika onemocnění, ale také léčebná strategie tzv. léčby šité na míru pacienta (z angl. tailored therapy) na základě znalosti přesného histologického subtypu nádoru a určení jeho molekulárně-biologických a genetických znaků. Přibližně 85 % plicních karcinomů tvoří nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung cancer – NSCLC), který může mít různé histologické subtypy (adenokarcinom, skvamózní karcinom, velkobuněčný karcinom). Druhým hlavní histologickým typem je malobuněčný karcinom (small cell lung cancer), který tvoří cca 15 % plicních karcinomů. Biologické vlastnosti SCLC a NSCLC jsou značně odlišné a z nich vyplývá i nutnost volby rozdílné léčebné strategie. Ta je však významně ovlivněna zejména rozsahem nálezu. Optimální terapeutickou metodou u všech typů nádorů je chirurgická resekce, ta je však běžně možná pouze pro časná stadia onemocnění NSCLC, v případě limitovaného SCLC je doporučována spíše výjimečně. U neoperabilních nádorů se volí jiné terapeutické možnosti. V posledních letech zaznamenala léčba karcinomu plic významného pokroku. Vedle chemoterapie, radioterapie a nově imunoterapie je cílená léčba nedílnou součástí onkologické léčby karcinomu plic (4).

Cílená terapie (dříve nazývaná biologická léčba) se zatím standardně používá u NSCLC u pokročilých stadií onemocnění. Na rozdíl od konvenční chemoterapie je cílená přímo na nádorové buňky, resp. funguje na úrovni intracelulárních pochodů v nádorové buňce, je tudíž více specifická a má nižší toxicitu než vídáme u konvenčních cytostatik.

Přesto se i u cílené léčby určité a často specifické nežádoucí účinky objevují, a to ze dvou důvodů. Prvním je skutečnost, že žádná látka není absolutně specifická pouze pro cílovou molekulu či transkripční dráhu, druhým důvodem možné toxicity je změna nádorových buněčných procesů, kdy aberantní molekuly jsou zastoupeny i ve fyziologických dějích. U cílené terapie se častěji setkáváme s kožní (rash) a slizniční toxicitou (stomatitidy), průjmy a zažívacími obtížemi. Největším problémem specifické cílené léčby je heterogenita nádorových populací a vznik sekundární rezistence na cílenou léčbu (7) (obr. 1).

Cílem terapeutik cílené molekulární terapie jsou konkrétní proteiny nebo i více proteinů, které jsou u nádorových buněk mutovány, a jejich aktivace je klíčová pro maligní transformaci. Cílenou léčbu lze kategorizovat podle různých kritérií. Na jedné straně je dělení podle typu léků, které se od sebe odlišují svou molekulární charakteristikou, jíž je následně určen i mechanismus působení (např. molekulární protilátky, inhibitory kináz), druhou možností je klasifikace podle typu terapeutického cíle (inhibice nitrobuněčné transdukční kaskády, extracelulární domény receptoru či přímo samotného ligandu) nebo je lze dělit na terapii, která inhibuje růst nádoru přímým působením na jeho buňky (inhibitory EGFR a ALK) nebo ovlivňuje mikroprostředí tumoru pomocí blokády angiogeneze (inhibitory dráhy VEGF-VEGFR).

PRINCIPY CÍLENÉ LÉČBY NEMALOBUNĚČNÉHO KARCINOMU PLIC

Cílená léčba zasahuje selektivně do nitrobuněčných procesů v nádorové buňce, jako jsou proliferace, diferenciace, růst nádorové buňky, angiogeneze a metastazování. U NSCLC byly prokázány mutace genů důležitých struktur různých signálních drah, které jsou zapojeny do výše uvedených patologických nitrobuněčných procesů. Zastoupení jednotlivých mutací je odlišné podle pohlaví, etnika, anamnézy abúzu nikotinu, histologického typu nádoru. Identifikace těchto genetických mutací nádoru nám umožnuje vybrat ty pacienty, kteří budou mít větší profit z cílené léčby (prediktivní diagnostika). V klinické praxi se běžně užívají dva prediktory: aktivační mutace genu EGFR (epidermal growth factor receptor) a translokace genu ALK (anaplastic lymphoma kinase). Pro testování jednotlivých molekulárních charakteristik jsou platná doporučení (5). Na přítomnost mutace EGFR by měli být testováni všichni pacienti s nemalobuněčným karcinomem v době, kdy je stanovena morfologická diagnóza adenokarcinomu, adenoskvamózního karcinomu, NSCLC spíše adenokarcinomu, NSCLC NOS (not otherwise specified). Přítomnost většiny somatických mutací je spojena s lepší odpovědí na cílenou léčbu tyrozinkinázovými inhibitory: gefitinibem, erlotinibem, afatinibem, osimertinibem. Při molekulárním vyšetření je analyzována nukleová kyselina, většinou DNA, proto mohou být mutace EGFR vyšetřeny jak z cytologických, tak histologických vzorků. Začíná se uplatňovat i testování cirkulující DNA, tzv. tekutá biopsie (vyšetření z krve). Tekuté biopsie ale nenahradí klasickou rebiopsii, která bude mít stále svůj význam.

Na přestavbu genu ALK by měli být testováni pacienti, u kterých je zvažována léčba inhibitory ALK a je u nich stanovena morfologická diagnóza adenokarcinomu, adenoskvamózního karcinomu, NSCLC spíše adenokarcinomu či NSCLC NOS a nebyla u nich prokázána přítomnost mutace genu EGFR. Pacienti by k testování neměli být vybíráni na základě klinických faktorů (pohlaví, kuřáctví, věk, etnikum). Pokud se objeví relaps nádoru, je doporučeno otestování nově odebraného vzorku, neboť metastázy mohou mít jiný molekulární profil nádorových buněk.

TERČOVÉ STRUKTURY CÍLENÉ LÉČBY NEMALOBUNĚČNÉHO PLICNÍHO KARCINOMU

Receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth receptor – EGFR, ErbB-1, HER1)

EGFR je nejprozkoumanějším cílem cílené terapie u NSCLC. Jedná se o transmembránový receptor s vlastní tyrozinkinázovou aktivitou v intracelulární části. Patří k rodině tzv. ErbB receptorů (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3, ErbB4), které mají tři části: extracelulární, která váže ligand (tuto doménu nemá ErbB2), transmembránovou část a vnitřní tyrozinkinázovou část (mimo ErbB3) (obr. 2). EGFR má nezastupitelnou roli v regulaci proliferace, diferenciace a apoptózy buněk. Zvýšená nebo nekontrolovaná aktivace signální dráhy EGFR, nejčastěji v důsledku mutací genu pro EGFR, vede k proliferaci nádorových buněk, zvýšené invazivitě nádoru, inhibici apoptózy, aktivaci angiogeneze, metastazování a vzniku rezistence k chemoterapii a radioterapii. Proto se EGFR stal jedním z cílů působení protinádorové léčby. V léčbě plicního karcinomu se využívá několik typů inhibitorů EGFR. Jedná se buď o monoklonální protilátky proti extracelulární doméně EGFR (lék cetuximab- dosud není součástí standardní léčby NSCLC), nebo o malé tyrozinkinázové inhibitory, které blokují fosforylaci v intracelulární části EGFR, a to buď reverzibilně (inhibitory tyrozinkinázy I. generace – gefitinib, erlotinib), nebo ireverzibilně (inhibitory tyrozinkinázy II. generace – afatinib a III. generace – osimertinib). Více než 95 % prokázaných mutací genu pro EGFR je spojena s pozitivní odpovědí na léčbu inhibitorem tyrozinkinázy. Mutace se nejčastěji vyskytují v oblasti tyrozinkinázové domény receptoru EGFR mezi exonem 18 a 21. Mutace s negativním vlivem na léčbu inhibitory tyrozinkináz se nacházejí nejčastěji v exonu 20 (nejčastěji se jedná o bodovou mutaci T790M), právě pro tyto pacienty je k dispozici inhibitor tyrozinkinázy III. generace – osimertinib, kde léky I. a II. generace nejsou účinné (2, 8). Četnost negativních mutací v době primární diagnózy je do 5 %, ale v 60 % jsou přítomny v době progrese onemocnění při léčbě tyrozinkinázovými inhibitory I. či II. generace. Mutace genu EGFR se celkově u evropské populace vyskytují u 10–15 % pacientů s NSCLC (zejména u adenokarcinomu), častěji u žen a nekuřáků. V asijské populaci to je až 30–40 % pacientů. Mutační stav EGFR se může odlišovat ve vzorku primárního nádoru a jeho metastázy, proto se doporučuje vyšetřovat stav genu EGFR jak v primárním nádoru, tak v metastáze (5).

EML4/ALK (echinoderm microtubule associated protein like 4/anaplastic lymphoma kinase)

V roce 2007 byla zjištěna přestavba genu ALK. Nejčastějším typem změny je vznik fúzního genu EML4/ALK, který vzniká specifickou translokací na chromozomu 2 mezi geny EML4 a ALK. Je známo několik variant fúze genů EML4/ALK podle zlomového místa na chromozomu. Vyskytuje se v 3–7 % NSCLC, častější je u mužů, nekuřáků nebo slabých kuřáků, u pacientů s adenokarcinomem a negativním stavem mutace genu pro EGFR. Pacienti s EML4/ALK fúzí jsou rezistentní k EGFR inhibitorům tyrozinkinázy (obr. 3).

PŘEHLED CÍLENÉ LÉČBY U NEMALOBUNĚČNÉHO BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU

1. Terapie cílená na nádorové buňky – inhibice růstu nádoru

• Inhibice receptorových tyrozinkináz v intracelulární části EGFR

 I. generace: gefitinib, erlotinib

 II. generace: afatinib

 III. generace: osimertinib

•  Inhibice extracelulární části EGFR protilátkou

 necitumumab (nemá úhradu)

 cetuximab (v ČR není schválen)

• Inhibice nereceptorových kináz – cíl léku – fúze genů EML4/ALK

I. generace: crizotinib

II. generace: ceritinib (nemá úhradu), alectinib

III. generace: lorlatinib, brigatinib (nemají úhradu)

2. Terapie cílená na nádorové mikroprostředí – inhibice šíření nádoru

• Inhibice angiogeneze

 bevacizumab

 nintedanib (nemá úhradu)

 ramucirumab (nemá úhradu)

1. Terapie cílená na nádorové buňky – inhibice růstu nádoru

Inhibice receptorových tyrozinkináz

Léky: gefitinib (Iressa), erlotinib (Tarceva), afatinib (Giotrif), osimertinib (Tagrisso)

V praxi se využívá několik typů inhibitorů EGFR Jedná se buď o monoklonální protilátky proti extracelulární doméně EGFR (cetuximab, registrován v USA v kombinaci s chemoterapií) nebo o malé tyrozinkinázové inhibitory (tyrosine kinase inhibitors – TKI), které blokují fosforylaci v intracelulární části EGFR, a to buď reverzibilně (inhibitory tyrozinkinázy I. generace – gefitinib, erlotinib), nebo ireverzibilně (inhibitory tyrozinkinázy II. generace – afatinib a III. generace – osimertinib) (1). Gefitinib, erlotinib, afatinib a osimertinib jsou léky určené k perorálnímu podávání jedenkrát denně. Léčba těmito přípravky u pacientů s aktivační mutací genu EGFR ve srovnání s chemoterapií přináší větší počet léčebných odpovědí (ORR), delší dobu do progrese (PFS), lepší kvalitu života (QoL) a u některých přípravků bylo prokázáno i zlepšení celkového přežití (OS) (3, 6). Nejvýznamnějším problémem inhibitorů I. i II. generace je vznik rezistence k léčbě, zejména v důsledku vzniku sekundární inhibiční mutace genu EGFR na exonu 20 v pozici T790M (až u 70 % pacientů, s mediánem 10 měsíců od zahájení léčby TKI). Pro tyto pacienty je určen inhibitor tyrozinkinázy III. generace osimertinib, který je citlivý vůči EGFR senzitivním mutacím i rezistentní mutací T790M, naopak citlivost vůči negativním EGFR nádorům (wild-type EGFR ) je malá, tudíž má osimertinib nižší toxicitu (2). Mezi tyrozinkinázové inhibitory II. generace ještě patří dacomitinib, schválený FDA a EMA pro první linii, ale v České republice není k dispozici.

Inhibice ALK nereceptorové kinázy

Crizotinib (Xalkori) je selektivní nízkomolekulární inhibitor kinázové aktivity ALK, MET, ROS1. Inhibuje receptorovou tyrozinkinázu ALK (anaplastická lymfomová kináza) a její onkogenní varianty (ALK fúze a vybrané ALK mutace). Bylo prokázáno, že aktivace ALK kinázy v důsledku navázání ligandu nebo patologické fúze, vede k inhibici apoptózy. Nejčastějším fúzním genem u NSCLC je EML4/ALK. Crizotinib se váže do ATP vazebného místa kinázy ALK, tím nedochází k vazbě ATP a následně nemůže dojít ani k autofosforylaci a aktivaci ALK. U NSCLC je crizotinib indikován pro léčbu od první linie pokročilého ALK-pozitivního NSCLC. Průkaz mutace EML4/ALK je nezbytný pro indikaci ALK inhibitorů. Vyšetření mutace ALK se provádí imunohistochemicky nebo metodou FISH (fluorescenční in situ hybridizace). Crizotinib, stejně jako ostatní ALK inhibitory, se podává perorálně. Bohužel špatně proniká do CNS a právě CNS je nejčastějším místem relapsu při léčbě crizotinibem. Sekundární rezistence na crizotinib vzniká zhruba po 12–24 měsících léčby a její nejčastější příčinou je vznik nových rezistentních mutací. Ve druhé linii léčby u těchto pacientů může být účinný ALK inhibitor II. generace ceritinib (Zykadia). Inhibuje receptor pro růstový faktor podobný inzulinu 1 (insulin like growth factor – IGF1) a ROS1 (receptor tyrozinkinázy). Ve studiích prokázal vyšší protinádorovou účinnost než crizotinib bez ohledu na přítomnost rezistenčních mutací a byl také částečně účinný u nemocných s metastázami v mozku. Vyšší účinnost je spojování s větší schopností inhibovat sekundární mutace ALK a bránit vzniku rezistence. V České republice nemá v současné době stanovenu úhradu.

Novým ALK inhibitorem II. generace je také vysoce selektivní ALK inhibitor alectinib (Alecensa). Alectinib je selektivnější a účinnější než crizotinib a ceritinib a aktivně působí nejen proti ALK, ale i proti dalším kinázám. Je účinný u pacientů jak s mutovanou, tak nemutovanou kinázou ALK, včetně pacientů rezistentních na crizotinib. Jeho předností je velmi dobrá schopnost pronikat hematoencefalickou bariérou, je tedy účinný i u pacientů s metastázami v CNS. Oproti předchozím inhibitorům ALK je lépe snášen. Alectinib prokázal svoji účinnost nejen při selhání léčby inhibitorem ALK I. generace, ale také v první linii léčby. V současné době je indikován pro monoterapii pokročilého nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) s prokázanou mutací genu ALK od první linie (2).

Mezi další inhibitory ALK patří také lorlatinib (Lorbrena) a brigatinib (Alunbrig), léky III. generace, pro které ale není v České republice zatím stanovena úhrada.

2. Terapie cílená na nádorové mikroprostředí – inhibice šíření nádoru

Inhibice angiogeneze

Zvýšená angiogeneze (proces novotvorby cév) je u nádorových onemocnění považována za negativní prognostický faktor, který znamená zvýšenou agresivitu nádoru a riziko metastazování, a proto její inhibice (tzv. antiangiogenní léčba) patří mezi základní léčebné strategie mnoha nádorů, včetně nemalobuněčného karcinomu plic. Klíčovým mediátorem angiogeneze je vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor – VEGF), který se stal významným terapeutickým cílem. VEGF se váže na specifické receptory (VEGR) lokalizované na membráně endotelových buněk a touto vazbou aktivuje receptorové tyroZinkinázy (7, 12). Antiangiogenní účinek VEGF lze blokovat na několika úrovních (ligand, vazebná doména receptoru, tyrozinkinázová doména receptoru, downstream od receptoru). Slibnou strategií se stávají tzv. multikinázové inhibitory, které inhibují více různých domén současně.

Typy antiangiogenní léčby pro léčbu NSCLC

1. Monoklonální protilátky: bevacizumab, ramucirumab
2. Tyrozinkinázové inhibitory: nintedanib

Bevacizumab (Avastin) je prvním registrovaným lékem blokujícím VEGF. Používá se v léčbě mnoha nádorů včetně plicního karcinomu. Již několik let se uplatňuje se v kombinaci s chemoterapií. Nově jsou schváleny indikace pro kombinaci s cílenou léčbou nebo imunoterapií, zde však zatím bez úhrady ze zdravotního pojištění. Standardně je bevacizumab indikován v první linii léčby pokročilého, rekurentního či metastazujícího neskvamózního NSCLC v kombinaci s platinovým derivátem a cytostatikem III. generace, a to až do výše 6 cyklů chemoterapie, poté se podává v monoterapii do progrese (10). Další indikací je kombinace s tyrozinkinázovým inhibitorem erlotinibem u pacientů v první linii léčby pokročilého, rekurentního či metastazujícího NSCLC s prokázanou aktivující mutací genu EGFR, zde není zatím stanovena úhrada (9). Novou indikací je také kombinace chemoterapie s bevacizumabem a imunoterapií atezolizumabem u malobuněčného karcinomu, v této indikací také nemá úhradu (3). Bevacizumab se podává parenterálně. Kontraindikací léčby bevacizumabem je významnější hemoptýza a neléčené mozkové metastázy. Vzhledem k riziku krvácení není bevacizumab indikován u nemocných s dlaždicobuněčným karcinomem a opatrnosti je třeba u centrálně uložených nádorů, kde je nutné zhodnotit vztah k velkým cévám. Dosud nebyl nalezen žádný prediktivní faktor pro výběr nemocných k léčbě bevacizumabem. Vysoká exprese VEGF je sice negativním prognostickým faktorem, ale míra exprese nemá vztah k účinnost antiangiogenní léčby (obr. 4).

Pro druhou linii antiangiogenní léčby NSCLC jsou určeny dva nové antiangiogenní léky – nintedanib a ramucirumab. Ani jeden z léků nemá v současnosti úhradu ze zdravotního pojištění.

Závěrem lze říci, že cílená molekulární terapie je nedílnou součástí pokročilých stadií nemalobuněčného plicního karcinomu, která dává šanci mnohým pacientům na lepší přežití při přijatelném bezpečnostním profilu. Dá se předpokládat, že s vývojem molekulární biologie a genetiky a rozpoznáním nových cílových struktur, bude nových cílených léků přibývat.

Konflikt zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Markéta Černovská

Pneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice

Vídeňská 800, 140 59 Praha 4 – Krč

e-mail: marketa.cernovska@ftn.cz