#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Skupina léků anti-HER2 pro pacientky s karcinomu prsu se rozrostla o preparát Phesgo


Autoři: P. Tesařová
Působiště autorů: Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2021; 34(5): 412-414
Kategorie: Lékový profil

Úvod

Karcinom prsu je nejčastější ženský zhoubný nádor a přes širokou škálu léčebných možností je stále také nejčastější příčinou úmrtí žen na malignitu [1]. Jedním z prognosticky nepříznivých typů je HER2-pozitivní karcinom prsu. V ČR představuje zhruba 15 % všech karcinomů prsu. Nadměrná exprese receptoru pro lidský epidermální růstový faktor typu 2 (human epidermal growth factor receptor 2 –⁠ HER2) či amplifikace genu HER2 způsobují agresivní chování nádoru a horší prognózu nemocných, zároveň je ale využíváme jako léčebný cíl, což zásadně mění osud těchto nemocných [2,3]. Monoklonální protilátka trastuzumab, jejíž standardní zavedení do paliativní terapie zásadně prodloužilo nemocným jejich přežití a v adjuvantní léčbě zachránilo život mnoha ženám s tímto typem karcinomu prsu, byla první cílenou anti-HER2 terapií [5]. Prognózu nemocných postupně mohly ovlivnit i další anti-HER2 molekuly jako lapatinib, pertuzumab či trastuzumab emtansin, které jsou dnes již standardem v paliativní i neo/adjuvantní léčbě pacientek s karcinomem prsu. Efektivní se také ukázala kombinace pertuzumabu a trastuzumabu s chemoterapií [6].

Mechanismus účinku, farmakodynamika a farmakokinetika

Přípravek Phesgo tvoří pertuzumab a trastuzumab. Obsahuje hyaluronidázu, která zvyšuje disperzi a absorpci látek obsažených v léčivu při subkutánním podání (degradace hyaluronanu v místě vpichu) [7]. Pertuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1k specificky cílená na extracelulární dimerizační doménu HER2 (doména II). Brání vazbě HER2 s ostatními členy rodiny HER, vč. HER1, HER3 a HER4, a inhibuje tvorbu HER heterodimeru [8]. Trastuzumab je také rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti HER2, která se váže na juxtamembránovou oblast extracelulární domény HER2 (obr. 1). Kromě antiproliferačního účinku na nádorové buňky s overexpresí nebo amplifikací HER2 pertuzumab i trastuzumab také aktivují buňkami zprostředkovanou cytotoxicitu závislou na protilátkách [7]. Účinky pertuzumabu a trastuzumabu se navzájem posilují a je tedy racionální využít jejich kombinaci v léčbě HER2-pozitivních malignit.

Obr. 1. Mechanizmus účinku pertuzumabu a trastuzumabu [7].
Mechanizmus účinku pertuzumabu
a trastuzumabu [7].
HER2 – receptor pro lidský epidermální růstový faktor typu 2

S ohledem na primární cílový farmakokinetický parametr Ctrough po 7 cyklech léčby (tj. před dávkou v cyklu 8) byla prokázána non-inferiorita pertuzumabu v přípravku Phesgo ve srovnání s intravenózním (i.v.) pertuzumabem a také non-inferiorita trastuzumabu v přípravku Phesgo ve srovnání s i.v. trastuzumabem [11,13].

Klinické studie s pertuzumabem a trastuzumabem u HER2-pozitivního karcinomu prsu

První klinické údaje s i.v. pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem poskytla klinická studie fáze III CLEOPATRA u metastazujícího HER2-pozitivního karcinomu prsu. Tato studie s 808 pacienty zařazovala nemocné v poměru 1 : 1 k léčbě placebem + trastuzumabem + docetaxelem nebo pertuzumabem + trastuzumabem + docetaxelem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla doba do progrese (progression-free survival –⁠ PFS), která byla prodloužena o > 6 měsíců. Celkově přežívalo po 8 letech sledování 37 % (95% CI 31–42 %) nemocných ve skupině s pertuzumabem a 23 % (19–28 %) ve skupině s placebem. Kvalita života a profil dlouhodobé bezpečnosti a srdeční bezpečnosti pertuzumabu, trastuzumabu a docetaxelu byly zachovány v celkové populaci i u pacientů v crossoveru [9].

Indikace neoadjuvantní léčby karcinomu prsu je podložena důkazy o zlepšení procenta kompletní patologické odpovědi (pCr) a trendem k delšímu přežití bez známek onemocnění (disease-free survival –⁠ DFS) ve studii fáze III NEOSPHERE [10], a studiích fáze II TRYPHAENA [11] a BERENICE [12].

V rámci adjuvantní terapie proběhla studie APHINITY s pacienty s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence, která prokázala snížení rizika rekurence nebo smrti u pacientů randomizovaných do ramene s pertuzumabem o 19 % (HR = 0,81; 95% CI 0,66–1,00; p = 0,0446) [13].

Klinické studie s Phesgo u HER2-pozitivního karcinomu prsu

Přípravek Phesgo byl prověřen v klinické studii fáze III FEDERICA, do které bylo zařazeno 500 pacientů s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu, po operaci nebo s lokálně pokročilým karcinomem (vč. inflamatorního) o velikosti > 2 cm nebo s pozitivitou uzlin, kteří byli indikování k neoadjuvantní nebo adjuvantní systémové léčbě. Nemocní byli randomizováni k podání 8 cyklů neoadjuvantní chemoterapie se souběžným podáním 4 cyklů přípravku Phesgo nebo i.v. pertuzumabu a trastuzumabu během cyklů 5 až 8. Podávat bylo možné 4 cykly doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) každé 2 týdny následované paklitaxelem (80 mg/m2) týdně po dobu 12 týdnů nebo 4 cykly doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) každé 3 týdny následované 4 cykly docetaxelu (75 mg/m2 v prvním cyklu a 100 mg/m2 v dalších cyklech) každé 3 týdny. Po operaci pacienti pokračovali v léčbě přípravkem Phesgo nebo i.v. pertuzumabem a trastuzumabem dalšími 14 cykly. Pokud bylo třeba, nemocní zároveň absolvovali adjuvantní radioterapii a hormonoterapii. Anti-HER2 terapie byla podávána každé 3 týdny v nasycovací dávce Phesgo v subkutánní injekci 1 200/600 mg a dále udržovací 600/600 mg, pertuzumab v i.v. infuzi 840 mg jako nasycovací a v dalších cyklech 420 mg, trastuzumab v i.v. infuzi 8 mg/kg v nasycovací dávce a 6 mg/kg v udržovací terapii a trastuzumab subkutánní injekce 600 mg každé 3 týdny [14].

Hlavním cílem studie FEDERICA bylo prokázat noninferioritu pertuzumabu měřenou jako sérovou Ctrough (minimální koncentraci) pertuzumabu u přípravku Phesgo ve srovnání s i.v. pertuzumabem v cyklu 7 (tj. před dávkou v cyklu 8). Dodatečné sekundární cílové parametry zahrnovaly noninferioritu trastuzumabu měřenou jako sérovou Ctrough trastuzumabu u přípravku Phesgo ve srovnání s i.v. trastuzumabem v cyklu 7, účinnost posuzovanou jako dosažení celkové patologické kompletní odpovědi (tpCR) a bezpečnostní cílové parametry. Obě ramena byla demograficky dobře vyvážena a medián věku pacientů léčených ve studii byl 51 let. Většina pacientů měla hormonálně závislý karcinom (61,2 %), s pozitivními uzlinami (57,6 %) a byla bílé rasy (65,8 %).

Studie splnila svůj primární cílový parametr: kombinace pertuzumabu a trastuzumabu v subkutánní injekci s pevnou dávkou neposkytuje v 7. cyklu léčby C-koncentrace pertuzumabu v séru nižší, než při i.v. aplikaci pertuzumabu plus trastuzumabu v neoadjuvantním podání se srovnatelnou celkovým procentem kompletní patologické odpovědi. Bezpečnost byla mezi léčebnými skupinami podobná jako v dalších studiích s pertuzumabem, trastuzumabem a chemoterapií. Průběžně probíhá sledování dlouhodobých výsledků, vč. účinnosti a dlouhodobé bezpečnosti [14].

Studie fáze II PHRANCESCA zkoumala bezpečnost převedení nemocných z i.v. pertuzumabu a trastuzumabu na subkutánní přípravek Phesgo a naopak, s primárním cílem posoudit preference pacientů: 85 % nemocných preferovalo subkutánní podání, zatímco 13,8 % upřednostňovalo i.v. podání a 1,2 % nemělo žádné preference. Do této studie bylo zařazeno celkem 160 pacientů: 80 z nich bylo randomizováno do ramene s 3 cykly i.v. pertuzumabu a trastuzumabu s pokračováním 3 cykly přípravku Phesgo a 80 pacientů bylo randomizováno do ramene s 3 cykly přípravku Phesgo následované 3 cykly i.v. pertuzumabu a trastuzumabu. V rámci primární analýzy byl medián expozice adjuvantnímu pertuzumabu a trastuzumabu 11 cyklů (rozmezí 6–15) [15].

Bezpečnost a snášenlivost

Ve studii Federica byla nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 vyskytujícími se během neoadjuvantní léčby pomocí cílené terapie HER2 plus chemoterapie u 5 % nebo více pacientů hematotoxicita v podobě neutropenie u 34 (13 %) z 252 pacientů ve skupině s i.v. infuzí vs. u 35 (14 %) z 248 pacientů ve skupině s fixní kombinací dávek, snížený počet neutrofilů u 31 (12%) vs. 27 (11 %) pacientů, febrilní neutropenie u 14 (6 %) vs. 16 (6 %), leukopenie u 18 (7 %) vs. 9 (4 %) a průjem u 12 (5 %) vs. 17 (7 %) pacientů. Nejméně jedna závažná nežádoucí příhoda související s léčbou byla hlášena u 25 (10 %) pacientů ve skupině s i.v. infuzí a u 26 (10 %) pacientů ve skupině s fixní kombinací dávek. Jeden pacient v každé léčebné skupině měl nežádoucí příhodu, která vedla k úmrtí (urosepse ve skupině s i.v. infuzí a akutní infarkt myokardu ve skupině s fixní dávkou), ale smrt nesouvisela s terapií cílenou na HER2 [14].

Nejčastějšími nežádoucími účinky po terapii Phesgo byly u časného karcinomu prsu alopecie, nauzea, průjem, anemie a astenie, u metastatického karcinomu při léčbě pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem průjem, alopecie, neutropenie, nauzea, únava, vyrážka a periferní neuropatie [16].

Indikace a dávkování

Přípravek Phesgo je registrován k použití u nemocných s časným i s metastatickým karcinomem prsu, nezbytnou podmínkou je ovšem pozitivita HER2 definovaná jako skóre 3+ při imunohistochemickém vyšetření nebo pozitivní vyšetření pomocí in situ hybridizace. V indikaci časného karcinomu prsu je přípravek Phesgo v kombinaci s chemoterapií schválen k neoadjuvantní léčbě dospělých pacientek s HER2-pozitivním lokálně pokročilým, inflamatorním nebo časným karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence a k adjuvantní léčbě dospělých pacientek s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence. V paliativní indikaci je pak indikován v kombinaci s docetaxelem u dospělých pacientek s HER2-pozitivním metastatickým nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastatické onemocnění [8]. Doporučené dávkování přípravku Phesgo při léčbě časného a metastatického karcinomu prsu uvádí tab. 1.

Tab. 1. Doporučené dávkování přípravku Phesgo při léčbě časného a metastatického karcinomu prsu [8].
Doporučené dávkování přípravku Phesgo při léčbě časného a metastatického karcinomu prsu [8].


Zdroje

1. Coughlin SS. Epidemiology of Breast Cancer in Women. Adv Exp Med Biol 2019; 1152 : 9–29. doi: 10.1007/978-3-030-20301-6_2.

2. De Coucy A, Ollivier J, Malifarge L et al. Safety of pertuzumab and trastuzumab administered in a single infusion bag in breast cancer. A retrospective, single-institution experience. Eur J Oncol Pharm 2020; 3 (3): 26. doi: 10.1097/OP9.0000000000000026.

3. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2--overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17 (9): 2639–2648. doi: 10.1200/JCO. 1999.17.9.2639.

4. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo) adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH Study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13 (9): 869–878. doi: 10.1016/S1470-2045 (12) 70329-7.

5. Pivot X, Gligorov J, Müller V et al. Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study. Lancet Oncol 2013; 14 (10): 962–970. doi: 10.1016/S1470-2045 (13) 70383-8.

6. Kirschbrown WP, Wynne C, Kågedal M et al. Development of a subcutaneous fixed-dose combination of pertuzumab and trastuzumab: results from the phase Ib dose-finding study. J Clin Pharmacol 2019; 59 (5): 702–716. doi: 10.1002/jcph.1362.

7. Glover ZW, Gennaro L, Yadav S et al. Compatibility and stability of pertuzumab and trastuzumab admixtures in i.v. infusion bags for coadministration. J Pharm Sci 2013; 102 (3): 794–812.

8. Phesgo. Souhrn údajů o přípravku. [online]. Dostupné z: https: //www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0250270&tab=texts.

9. Swain SM, Miles D, Kim SB et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2020; 21 (4): 519–530. doi: 10.1016/S1470-2045 (19) 30863-0.

10. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 2016; 17 (6): 791–800. doi: 10.1016/S1470-2045 (16) 00163-7.

11. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T et al. Long-term efficacy analysis of the randomised, phase II TRYPHAENA cardiac safety study: evaluating pertuzumab and trastuzumab plus standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer. Eur J Cancer 2018; 89 : 27–35. doi: 10.1016/j.ejca.2017.10.021.

12. Swain SM, Ewer MS, Viale G et al. Pertuzumab, trastuzumab, and standard anthracycline -⁠ and taxane-based chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive localized breast cancer (BERENICE): a phase II, open-label, multicenter, multinational cardiac safety study. Ann Oncol 2018; 29 (3): 646–653. doi: 10.1093/annonc/mdx773.

13. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja et al. APHINITY steering committee and investigators. adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2017; 377 (2): 122–131. doi: 10.1056/NEJMoa1703643. Erratum in: N Engl J Med 2017; 377 (7): 702. Erratum in: N Engl J Med 2018; 379 (16): 1585

14. Tan AR, Im SA, Mattar A et al. Fixed-dose combination of pertuzumab and trastuzumab for subcutaneous injection plus chemotherapy in HER2-positive early breast cancer (FeDeriCa): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority, phase 3 study. Lancet Oncol 2021; 22 (1): 85–97. doi: 10.1016/S1470-2045 (20) 30536-2.

15. O‘Shaughnessy J, Sousa S, Cruz J et al. PHranceSCa study group. Preference for the fixed-dose combination of pertuzumab and trastuzumab for subcutaneous injection in patients with HER2-positive early breast cancer (PHranceSCa): a randomised, open-label phase II study. Eur J Cancer 2021; 152 : 223–232. doi: 10.1016/j.ejca.2021.03.047.

16. DuMond B, Patel V, Gross A et al. Fixed-dose combination of pertuzumab and trastuzumab for subcutaneous injection in patients with HER2-positive breast cancer: a multidisciplinary approach. J Oncol Pharm Pract 2021; 27 (5): 1214–1221. doi: 10.1177/1078155221999712.

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 5

2021 Číslo 5
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

BONE ACADEMY 2025
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Vliv funkčního chrupu na paměť a učení
Autoři: doc. MUDr. Hana Hubálková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#