Lipozomální irinotekan – nová možnost systémové léčby karcinomu pankreatu

Úvod

Karcinom pankreatu je závažným medicínským i společenským problémem dnešní doby. Incidence karcinomu pankreatu byla v ČR v roce 2018 21,5/ 100 000 obyvatel, úmrtnost byla 19,2/ 100 000 obyvatel [1]. Téměř stejné hodnoty incidence a mortality ukazují na extrémně nepříznivou prognózu tohoto nádorového onemocnění. Výskyt karcinomu pankreatu má navíc výrazně stoupající tendenci –⁠ od roku 1980 došlo ke zdvojnásobení výskytu i úmrtnosti [2]. Tento nárůst nebyl vysvětlen. Mezi rizikové faktory patří chronická pankreatitida, diabetes mellitus (tady může jít o rizikový faktor ale i o následek časného nádoru), rodinná anamnéza a kouření [3]. Nádory pankreatu se vyskytují ve zvýšené míře u nosičů ně­kte­rých onkogenních mutací (BRCA1/ 2, Lynchův syndrom, familiární adenomatózní polypóza). Histologicky se většinou se jedná o duktální adenokarcinom. Přibližně 60–70 % nádorů vychází z hlavy slinivky břišní, 20–25 % z těla a asi 10–20 % z oblasti kaudy pankreatu [4].

Časný karcinom pankreatu je většinou asymptomatický. V pokročilejších stadiích lze pozorovat bolesti břicha nebo zad, hubnutí a ikterus (hlavně u nádorů v oblasti hlavy pankreatu). Dále se vyskytují únava, deprese, nevolnost, zvracení a průjmy. Přítomné mohou být i paraneoplastické příznaky jako tromboflebitida [5].

Léčba počátečních stadií karcinomu pankreatu je chirurgická, přičemž je ale nemoc nechvalně známá nízkým procentem resekovatelných nádorů kvůli invazivnímu růstu do okolních orgánů a cévních struktur a časné generalizaci. Standardními režimy systémové léčby jsou FOLFIRINOX, tj. oxaliplatina, irinotekan, 5-fluorouracil (5-FU) a leukovorin (LV) a kombinace gemcitabinu s nab-paklitaxelem. U pacientů v horším celkovém stavu nebo s orgánovou dysfunkcí je možno použít monoterapii gemcitabinem nebo ně­kte­rým fluoropyrimidinem, avšak bez nadějí na zásadnější prodloužení přežití (tab. 1).

Doporučená sekvence léčby u pacientů v dobrém klinickém stavu je znázorněna na schématu 1 [6,7]. Kombinace lipozomálního irinotekanu, 5-FU a LV je první možností systémové léčby 2. linie pro toto onemocnění, pro kterou jsou k dispozici důkazy o účinnosti z randomizované studie.

Dalšími možnostmi léčby pro vybrané skupiny pacientů je olaparib u pacientů s germinální mutací BRCA1/ 2, entrectinib nebo larotrectinib u pacientů s fúzními aberacemi NTRK a inhibitory kontrolních bodů u pacientů s deficiencí oprav chybně spárovaných bazí (tzv. mis­match repair deficiency) [6,7].

Lipozomální irinotekan

Irinotekan je inhibitor topoizomerázy I používaný především k léčbě nádorů trávicího traktu. Pegylovaný lipozomální irinotekan (nal-IRI, Onivyde^®) je lipozomální léková forma irinotekanu s prodlouženým účinkem k intravenóznímu podávání (schéma 1). V preklinických studiích se zjistilo, že při použití nal-IRI je při stejných dávkách dosaženo vyšší expozice nádoru než u konvenčního irinotekanu. Děje se tak díky vyšší účinné koncentraci v nádoru a delšímu působení nal-IRI; výsledkem je pak vyšší míra inhibice nádorového růstu ve srovnání s konvenčním irinotekanem [8,9].

Farmakologické vlastnosti

Irinotekan uvolňovaný z pegylované lipozomální formy (schéma 1) je proléčivem, které se nespecifickými karboxylesterázami převádí na 100–1000× aktivnější metabolit SN-38. Irinotekan i SN-38 se reverzibilně váží na komplex topoizomeráza I-DNA. Dochází k inhibici v opětovné ligaci jednořetězcových zlomů, které topoizomeráza I indukuje, aby zmírnila torzní napětí během procesů replikace, transkripce a opravy DNA. Lipozomální forma nal-IRI prodlužuje dostupnost irinotekanu, brání jeho předčasné proměně na aktivní, ale krátkodobý, SN-38 a zlepšuje distribuci léku. Je to nejspíše díky tzv. fenoménu zvýšené permeability a retence, který nespecificky vyvolává vyšší koncentraci lipozomálních částic v nádoru, a to bez ohledu na jejich obsah. S tím souvisí i snížená systémová toxicita nal-IRI oproti konvenčnímu irinotekanu.

Poločas nal-IRI je oproti konvenčnímu irinotekanu přibližně 3× delší. Irinotekan uvolňovaný z nal-IRI je metabolizován několika enzymatickými systémy, jako jsou karboxylesteráza a uridindifosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1). UGT1A1 také zodpovídá za konverzi SN-38 na neaktivní metabolit.

U starších pacientů nebo na základě pohlaví není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace (GFR) 30–89 ml/ min)) není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (GFR < 30 ml/ min) chybí data a nal-IRI se u těchto pacientů nedoporučuje podávat. U pacientů s poruchou jater a zvýšeným bilirubinem se poločas nal-IRI prodlužuje; u pacientů s bilirubinem > 34 µmol/ l nebo ALT či AST odpovídající > 2,5násobku normy nejsou k dispozici relevantní údaje a lék by se v těchto případech neměl podávat [8,9].

Nal-IRI je samozřejmě zkoušen především u malignit, u nichž indikován klasický irinotekan. Registrační studií u karcinomu pankreatu byla NAPOLI-1, viz dále [10]. U karcinomu pankreatu probíhá studie NAPOLI-3, a to i v několika českých centrech, kde nal-IRI nahrazuje klasický irinotekan v režimu FOLFIRINOX. Kromě karcinomu pankreatu probíhají studie u kolorektálního karcinomu, např. randomizovaná studie fáze II PEPCOL pro pacienty ve 2. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu [11]. Studie NAPOLI-2 je zase mířená na pacienty s cholangiokarcinomem a progresí na jiné léčbě. Další studie, většinou časných fází, se zabývají využitím nal-IRI v léčbě gliomů, skvamózních karcinomů hlavy a krku, adenokarcinomu jícnu a gastroezofageální junkce, karcinomu plic a samozřejmě zejména karcinomu pankreatu v různých kombinacích a indikacích [12].

Studie NAPOLI-1

NAPOLI-1 byla globální, otevřená randomizovaná studie fáze III [10,13]. Pacienti byli zpočátku randomizovaní do dvou větví –⁠ nal-IRI v monoterapii 120 mg/ m² (ekvivalent 100 mg/ m² klasického irinotekanu) každé 3 týdny nebo k léčbě 5-FU 2 000 mg/ m² s LV 200 mg/ m² každý týden po dobu prvních 4 týdnů 6týdenního cyklu. Později byl protokol studie změněn a bylo přidáno třetí studijní rameno nal-IRI 80 mg/ m² (ekvivalent 70 mg/ m² klasického irinotekanu) každé 2 týdny v kombinaci s 5-FU 2 400 mg/ m² a LV 400 mg/ m² každé 2 týdny (schéma 2). Právě výsledky dosažené v tomto třetím, kombinačním rameni změnily algoritmus léčby karcinomu pankreatu.

Primárním cílovým parametrem studie NAPOLI-1 bylo celkové přežití (overall survival –⁠ OS) hodnocené v celé populaci nemocných zařazených do studie (tzv. intent-to-treat populace). Sekundární cílové parametry zahrnovaly přežití bez progrese (progression-free survival –⁠ PFS), celkové procento léčebných odpovědí (overall response rate –⁠ ORR) a odpověď CA19-9 (tj. ≥ 50% pokles sérové hladiny CA19-9 oproti výchozí hodnotě alespoň 1× během léčby).

Do studie bylo zařazeno 417 nemocných. Medián OS v rameni nal-IRI+5-FU/ LV dosáhl 6,1 měsíce (95% interval spolehlivosti (confidence interval –⁠ CI) 4,8–8,9) vs. 4,2 měsíce (3,3–5,3) v rameni FU/ LV (poměr rizik (hazard ratio –⁠ HR) 0,67; 95% CI 0,49–0,92; p = 0,012). Mediány celkového přežití v ramenech s monoterapií nal-IRI a s 5-FU/ LV se významně nelišily (4,9 vs. 4,2 měsíce; HR 0,99; 95% CI 0,77–1,28; p = 0,94). Souhrn aktualizovaných výsledků studie NAPOLI-1 je uveden v tab. 2 [13]. Lepšího přežití dosahovali (nikoli překvapivě) pacienti s lepším výkonnostním stavem, mladšího věku, bez předchozí expozice irinotekanu, s nepřítomností jaterních metastáz, nižší vstupní hladinou CA19-9 a nižším poměrem neutrofilů a lymfocytů [14].

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 v rameni nal-IRI+5-FU/ LV byla neutropenie (27 %), průjem (13 %), zvracení (11 %) a únava (14 %) [10].

Studie z reálné praxe

Byla publikována řada observačních studií z reálné praxe, kde nemocní s metastatickým karcinomem pankreatu a progresí po 1–2 liniích jiné terapie byli léčeni nal-IRI kombinací s 5-FU/ LV [15–19]. Výsledky těchto studií podporují závěry studie NAPOLI-1. Celkové přežití ve většině z nich dosahovalo 4–6 měsíců, nejdelší bylo u pacientů v korejské studii –⁠ až 9,4 měsíce [17]. Důležitými poznatky z těchto studií je, že dávková redukce kvůli toxicitě se neprojevuje negativně na léčebných výsledcích a že předchozí léčba irinotekanem byla podobně jako v randomizované studii NAPOLI-1 i zde negativní prediktivním faktorem [15].

Doporučení pro praxi

Nal-IRI je součástí standardní chemoterapie 2. linie u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu, u kterých došlo k progresi po léčbě založené na gemcitabinu.

Doporučená dávka nal-IRI podávaná v kombinaci s 5-FU/ LV je 80 mg/ m² (což odpovídá 70 mg/ m² klasického irinotekanu). Nal-IRI se podává intravenózně v min. 90minutové infuzi každé 2 týdny. Po podání nal-IRI následuje LV (400 mg/ m²) intravenózně po dobu 30 minut a 5-FU (2 400 mg/ m²) intravenózně na 46 hodin.

Premedikace by měla zahrnovat kortikosteroidy (např. dexametazon) a setronové antiemetikum 30 minut před infuzí nal-IRI. Lipozomální irinotekan není indikován jako monoterapie ani není zaměnitelný s konvenčním irinotekanem [9,10].

Závěr

U pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu je režim nal-IRI+5-FU/ LV novým standardem léčby další linie po progresi na režimu s gemcitabinem. Uvedená kombinace prokazatelně prodlužuje OS a PFS a indukuje léčebné odpovědi u vyššího procenta nemocných než infuzní režim s 5-FU a má přijatelný bezpečnostní profil. V ČR je nal-IRI v této indikaci nově plně hrazen z veřejného zdravotního pojištění.