Lipozomální irinotekan – nová možnost systémové léčby karcinomu pankreatu


Autoři: Tomáš Büchler
Působiště autorů: Onkologická klinika 1. LF UK a FTN Praha
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2021; 34(3): 244-246
Kategorie: Lékový profil

Úvod

Karcinom pankreatu je závažným medicínským i společenským problémem dnešní doby. Incidence karcinomu pankreatu byla v ČR v roce 2018 21,5/ 100 000 obyvatel, úmrtnost byla 19,2/ 100 000 obyvatel [1]. Téměř stejné hodnoty incidence a mortality ukazují na extrémně nepříznivou prognózu tohoto nádorového onemocnění. Výskyt karcinomu pankreatu má navíc výrazně stoupající tendenci – od roku 1980 došlo ke zdvojnásobení výskytu i úmrtnosti [2]. Tento nárůst nebyl vysvětlen. Mezi rizikové faktory patří chronická pankreatitida, diabetes mellitus (tady může jít o rizikový faktor ale i o následek časného nádoru), rodinná anamnéza a kouření [3]. Nádory pankreatu se vyskytují ve zvýšené míře u nosičů ně­kte­rých onkogenních mutací (BRCA1/ 2, Lynchův syndrom, familiární adenomatózní polypóza). Histologicky se většinou se jedná o duktální adenokarcinom. Přibližně 60–70 % nádorů vychází z hlavy slinivky břišní, 20–25 % z těla a asi 10–20 % z oblasti kaudy pankreatu [4].

Časný karcinom pankreatu je většinou asymptomatický. V pokročilejších stadiích lze pozorovat bolesti břicha nebo zad, hubnutí a ikterus (hlavně u nádorů v oblasti hlavy pankreatu). Dále se vyskytují únava, deprese, nevolnost, zvracení a průjmy. Přítomné mohou být i paraneoplastické příznaky jako tromboflebitida [5].

Léčba počátečních stadií karcinomu pankreatu je chirurgická, přičemž je ale nemoc nechvalně známá nízkým procentem resekovatelných nádorů kvůli invazivnímu růstu do okolních orgánů a cévních struktur a časné generalizaci. Standardními režimy systémové léčby jsou FOLFIRINOX, tj. oxaliplatina, irinotekan, 5-fluorouracil (5-FU) a leukovorin (LV) a kombinace gemcitabinu s nab-paklitaxelem. U pacientů v horším celkovém stavu nebo s orgánovou dysfunkcí je možno použít monoterapii gemcitabinem nebo ně­kte­rým fluoropyrimidinem, avšak bez nadějí na zásadnější prodloužení přežití (tab. 1).

Tab. 1. Současné schéma doporučené léčby metastatického karcinomu pankreatu [6,7] (upraveno podle registrací a úhrad léků v ČR).
Současné schéma doporučené léčby metastatického karcinomu
pankreatu [6,7] (upraveno podle registrací a úhrad léků v ČR).
5-FU – 5-fluorouracil, FOLFIRINOX – kombinovaná chemoterapie (oxaliplatina, irinotekan, leukovorin, 5-FU), FOLFOX – kombinovaná chemoterapie (oxaliplatina, leukovorin, 5-FU), LV – leukovorin, nal-IRI – lipozomální irinotekan, PS – performance score

Doporučená sekvence léčby u pacientů v dobrém klinickém stavu je znázorněna na schématu 1 [6,7]. Kombinace lipozomálního irinotekanu, 5-FU a LV je první možností systémové léčby 2. linie pro toto onemocnění, pro kterou jsou k dispozici důkazy o účinnosti z randomizované studie.

Dalšími možnostmi léčby pro vybrané skupiny pacientů je olaparib u pacientů s germinální mutací BRCA1/ 2, entrectinib nebo larotrectinib u pacientů s fúzními aberacemi NTRK a inhibitory kontrolních bodů u pacientů s deficiencí oprav chybně spárovaných bazí (tzv. mis­match repair deficiency) [6,7].

Lipozomální irinotekan

Irinotekan je inhibitor topoizomerázy I používaný především k léčbě nádorů trávicího traktu. Pegylovaný lipozomální irinotekan (nal-IRI, Onivyde®) je lipozomální léková forma irinotekanu s prodlouženým účinkem k intravenóznímu podávání (schéma 1). V preklinických studiích se zjistilo, že při použití nal-IRI je při stejných dávkách dosaženo vyšší expozice nádoru než u konvenčního irinotekanu. Děje se tak díky vyšší účinné koncentraci v nádoru a delšímu působení nal-IRI; výsledkem je pak vyšší míra inhibice nádorového růstu ve srovnání s konvenčním irinotekanem [8,9].

Schéma 1. Pegylovaná lipozomální částice
obsahující irinotekan.
Schéma 1. Pegylovaná lipozomální částice obsahující irinotekan.

Schéma 2. Studie NAPOLI-1.
Schéma 2. Studie NAPOLI-1.
5-FU – 5-fluorouracil, LV – leukovorin, nal-IRI – lipozomální irinotekan

Farmakologické vlastnosti

Irinotekan uvolňovaný z pegylované lipozomální formy (schéma 1) je proléčivem, které se nespecifickými karboxylesterázami převádí na 100–1000× aktivnější metabolit SN-38. Irinotekan i SN-38 se reverzibilně váží na komplex topoizomeráza I-DNA. Dochází k inhibici v opětovné ligaci jednořetězcových zlomů, které topoizomeráza I indukuje, aby zmírnila torzní napětí během procesů replikace, transkripce a opravy DNA. Lipozomální forma nal-IRI prodlužuje dostupnost irinotekanu, brání jeho předčasné proměně na aktivní, ale krátkodobý, SN-38 a zlepšuje distribuci léku. Je to nejspíše díky tzv. fenoménu zvýšené permeability a retence, který nespecificky vyvolává vyšší koncentraci lipozomálních částic v nádoru, a to bez ohledu na jejich obsah. S tím souvisí i snížená systémová toxicita nal-IRI oproti konvenčnímu irinotekanu.

Poločas nal-IRI je oproti konvenčnímu irinotekanu přibližně 3× delší. Irinotekan uvolňovaný z nal-IRI je metabolizován několika enzymatickými systémy, jako jsou karboxylesteráza a uridindifosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1). UGT1A1 také zodpovídá za konverzi SN-38 na neaktivní metabolit.

U starších pacientů nebo na základě pohlaví není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace (GFR) 30–89 ml/ min)) není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (GFR < 30 ml/ min) chybí data a nal-IRI se u těchto pacientů nedoporučuje podávat. U pacientů s poruchou jater a zvýšeným bilirubinem se poločas nal-IRI prodlužuje; u pacientů s bilirubinem > 34 µmol/ l nebo ALT či AST odpovídající > 2,5násobku normy nejsou k dispozici relevantní údaje a lék by se v těchto případech neměl podávat [8,9].

Nal-IRI je samozřejmě zkoušen především u malignit, u nichž indikován klasický irinotekan. Registrační studií u karcinomu pankreatu byla NAPOLI-1, viz dále [10]. U karcinomu pankreatu probíhá studie NAPOLI-3, a to i v několika českých centrech, kde nal-IRI nahrazuje klasický irinotekan v režimu FOLFIRINOX. Kromě karcinomu pankreatu probíhají studie u kolorektálního karcinomu, např. randomizovaná studie fáze II PEPCOL pro pacienty ve 2. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu [11]. Studie NAPOLI-2 je zase mířená na pacienty s cholangiokarcinomem a progresí na jiné léčbě. Další studie, většinou časných fází, se zabývají využitím nal-IRI v léčbě gliomů, skvamózních karcinomů hlavy a krku, adenokarcinomu jícnu a gastroezofageální junkce, karcinomu plic a samozřejmě zejména karcinomu pankreatu v různých kombinacích a indikacích [12].

Studie NAPOLI-1

NAPOLI-1 byla globální, otevřená randomizovaná studie fáze III [10,13]. Pacienti byli zpočátku randomizovaní do dvou větví – nal-IRI v monoterapii 120 mg/ m2 (ekvivalent 100 mg/ m2 klasického irinotekanu) každé 3 týdny nebo k léčbě 5-FU 2 000 mg/ m2 s LV 200 mg/ m2 každý týden po dobu prvních 4 týdnů 6týdenního cyklu. Později byl protokol studie změněn a bylo přidáno třetí studijní rameno nal-IRI 80 mg/ m2 (ekvivalent 70 mg/ m2 klasického irinotekanu) každé 2 týdny v kombinaci s 5-FU 2 400 mg/ m2 a LV 400 mg/ m2 každé 2 týdny (schéma 2). Právě výsledky dosažené v tomto třetím, kombinačním rameni změnily algoritmus léčby karcinomu pankreatu.

Primárním cílovým parametrem studie NAPOLI-1 bylo celkové přežití (overall survival – OS) hodnocené v celé populaci nemocných zařazených do studie (tzv. intent-to-treat populace). Sekundární cílové parametry zahrnovaly přežití bez progrese (progression-free survival – PFS), celkové procento léčebných odpovědí (overall response rate – ORR) a odpověď CA19-9 (tj. ≥ 50% pokles sérové hladiny CA19-9 oproti výchozí hodnotě alespoň 1× během léčby).

Do studie bylo zařazeno 417 nemocných. Medián OS v rameni nal-IRI+5-FU/ LV dosáhl 6,1 měsíce (95% interval spolehlivosti (confidence interval – CI) 4,8–8,9) vs. 4,2 měsíce (3,3–5,3) v rameni FU/ LV (poměr rizik (hazard ratio – HR) 0,67; 95% CI 0,49–0,92; p = 0,012). Mediány celkového přežití v ramenech s monoterapií nal-IRI a s 5-FU/ LV se významně nelišily (4,9 vs. 4,2 měsíce; HR 0,99; 95% CI 0,77–1,28; p = 0,94). Souhrn aktualizovaných výsledků studie NAPOLI-1 je uveden v tab. 2 [13]. Lepšího přežití dosahovali (nikoli překvapivě) pacienti s lepším výkonnostním stavem, mladšího věku, bez předchozí expozice irinotekanu, s nepřítomností jaterních metastáz, nižší vstupní hladinou CA19-9 a nižším poměrem neutrofilů a lymfocytů [14].

Tab. 2. Aktualizované výsledky studie NAPOLI-1. Uvedeny jsou jen výsledky pro experimentální rameno nal-IRI+FU/LV a kontrolní rameno 5-FU/LV.
Aktualizované výsledky studie NAPOLI-1. Uvedeny jsou jen výsledky pro
experimentální rameno nal-IRI+FU/LV a kontrolní rameno 5-FU/LV.
CI – interval spolehlivosti, CR – kompletní odpověď, 5-FU – 5-fl uorouracil, LV – leukovorin, n – počet pacientů se snížením CA19-9 o min. 50%, N – celkový počet hodnocených pacientů, nal-IRI – lipozomální irinotekan, ORR – procento léčebných odpovědí, OS – celkové přežití, PFS – přežití bez progrese, PR – částečná odpověď, SD – stabilizace nemoci

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 v rameni nal-IRI+5-FU/ LV byla neutropenie (27 %), průjem (13 %), zvracení (11 %) a únava (14 %) [10].

Studie z reálné praxe

Byla publikována řada observačních studií z reálné praxe, kde nemocní s metastatickým karcinomem pankreatu a progresí po 1–2 liniích jiné terapie byli léčeni nal-IRI kombinací s 5-FU/ LV [15–19]. Výsledky těchto studií podporují závěry studie NAPOLI-1. Celkové přežití ve většině z nich dosahovalo 4–6 měsíců, nejdelší bylo u pacientů v korejské studii – až 9,4 měsíce [17]. Důležitými poznatky z těchto studií je, že dávková redukce kvůli toxicitě se neprojevuje negativně na léčebných výsledcích a že předchozí léčba irinotekanem byla podobně jako v randomizované studii NAPOLI-1 i zde negativní prediktivním faktorem [15].

Doporučení pro praxi

Nal-IRI je součástí standardní chemoterapie 2. linie u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu, u kterých došlo k progresi po léčbě založené na gemcitabinu.

Doporučená dávka nal-IRI podávaná v kombinaci s 5-FU/ LV je 80 mg/ m2 (což odpovídá 70 mg/ m2 klasického irinotekanu). Nal-IRI se podává intravenózně v min. 90minutové infuzi každé 2 týdny. Po podání nal-IRI následuje LV (400 mg/ m2) intravenózně po dobu 30 minut a 5-FU (2 400 mg/ m2) intravenózně na 46 hodin.

Premedikace by měla zahrnovat kortikosteroidy (např. dexametazon) a setronové antiemetikum 30 minut před infuzí nal-IRI. Lipozomální irinotekan není indikován jako monoterapie ani není zaměnitelný s konvenčním irinotekanem [9,10].

Závěr

U pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu je režim nal-IRI+5-FU/ LV novým standardem léčby další linie po progresi na režimu s gemcitabinem. Uvedená kombinace prokazatelně prodlužuje OS a PFS a indukuje léčebné odpovědi u vyššího procenta nemocných než infuzní režim s 5-FU a má přijatelný bezpečnostní profil. V ČR je nal-IRI v této indikaci nově plně hrazen z veřejného zdravotního pojištění.


Zdroje
  1. Dušek L, Mužík J, Kubásek M et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. [online]. Dostupné z: http/ / www.svod.cz. 2005.
  2. Dusek L, Muzik J, Maluskova D et al. Cancer incidence and mortality in the Czech Republic. Klin Onkol 2014; 27(6): 406–423. doi: 10.14735/ amko2014406.
  3. Mizrahi JD, Surana R, Valle JW et al. Pancreatic cancer. Lancet 2020; 395(10242): 2008–2020. doi: 10.1016/ S0140-6736(20)30974-0.
  4. Novotný I. Prekancerózní stavy a rizikové faktory karcinomu pankreatu a žlučových cest. Klin Onkol 2013; 26 Suppl: S29–S33. doi: 10.14735/ amko2013s29.
  5. Richter I. Karcinom pankreatu. In: Buchler T (ed.). Speciální onkologie. 2 vyd. Praha: Maxdorf 2000:  62–66.
  6. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M et al. Pancreatic adenocarcinoma, version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2021; 19(4): 439–457. doi: 10.6004/ jnccn.2021. 0017.
  7. De Dosso S, Siebenhüner AR, Winder T et al. Treatment landscape of metastatic pancreatic cancer. Cancer Treat Rev 2021; 96: 102180. doi: 10.1016/ j.ctrv.2021.102180.
  8. Lamb YN, Scott LJ. Lipozomal irinotecan: a review in metastatic pancreatic adenocarcinoma. Drugs 2017; 77(7): 785–792. doi: 10.1007/ s40265-017-0741-1.
  9. Frampton JE. Lipozomal irinotecan: a review in metastatic pancreatic adenocarcinoma. Drugs 2020; 80(10): 1007–1018. doi: 10.1007/ s40265-020-013 36-6.
  10. Wang-Gillam A, Li C-P, Bodoky G et al. Nanolipozomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016; 387(10018): 545–557. doi: 10.1016/ S0140-6736(15)00986-1.
  11. Chibaudel B, Maindrault-Gœbel F, Bachet J-B et al. PEPCOL: a GERCOR randomized phase II study of nanolipozomal irinotecan PEP02 (MM-398) or irinotecan with leucovorin/ 5-fluorouracil as second-line therapy in metastatic colorectal cancer. Cancer Med 2016; 5(4): 676–683. doi: 10.1002/ cam4.635.
  12. http:/ / www.clinicaltrials.gov.
  13. Wang-Gillam A, Hubner RA, Siveke JT et al. NAPOLI-1 phase 3 study of lipozomal irinotecan in metastatic pancreatic cancer: final overall survival analysis and characteristics of long-term survivors. Eur J Cancer 2019; 108: 78–87. doi: 10.1016/ j.ejca.2018.12.007.
  14. Macarulla Mercadé T, Chen L-T, Li C-P et al. Lipozomal irinotecan + 5-FU/ LV in metastatic pancreatic cancer: subgroup analyses of patient, tumor, and previous treatment characteristics in the pivotal NAPOLI-1 trial. Pancreas 2020; 49(1): 62–75. doi: 10.1097/ MPA.0000000000001455.
  15. Barzi A, Miksad R, Surinach A et al. Real-world dosing patterns and outcomes of patients with metastatic pancreatic cancer treated with a lipozomal irinotecan regimen in the united states. Pancreas 2020; 49(2): 193–200. doi: 10.1097/ MPA.0000000000001479.
  16. Glassman DC, Palmaira RL, Covington CM et al. Nanolipozomal irinotecan with fluorouracil for the treatment of advanced pancreatic cancer, a single institution experience. BMC Cancer 2018; 18(1): 693. doi: 10.1186/ s12885-018-4605-1.
  17. Yoo C, Im H-S, Kim K-P et al. Real-world efficacy and safety of lipozomal irinotecan plus fluorouracil/ leucovorin in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a study by the Korean Cancer Study Group. Ther Adv Med Oncol 2019; 11: 1758835919871126. doi: 10.1177/ 1758835919871126.
  18. Kieler M, Unseld M, Bianconi D et al. A real-world analysis of second-line treatment options in pancreatic cancer: lipozomal-irinotecan plus 5-fluorouracil and folinic acid. Ther Adv Med Oncol 2019; 11: 1758835919853196. doi: 10.1177/ 1758835919853196.
  19. Su Y-Y, Chiang N-J, Tsai H-J et al. The impact of lipozomal irinotecan on the treatment of advanced pancreatic adenocarcinoma: real-world experience in a taiwanese cohort. Sci Rep 2020; 10(1): 7420. doi: 10.1038/ s41598-020-64421-6.
Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 3

2021 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se